✴️ Lithi carbonat
Tên chung quốc tế: Lithium carbonate.
Mã ATC: Chưa có.
Loại thuốc: Thuốc chống loạn tâm thần.
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén hoặc viên nang cứng 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg; 37 mg lithi carbonat tương ứng với 7 mg lithi hoặc 1 mmol lithi.
Viên giải phóng chậm 300 mg, 450 mg, 600 mg. Viên bào chế ở dạng bao phim tan chậm để tạo nồng độ đỉnh của lithi trong huyết thanh thấp hơn dạng lithi bình thường.
Các muối khác của lithi gồm gluconat (Neurolithium), acetat (Quilonorm), citrat (Litarex), sulfat (Lithionit).
Dược lý và cơ chế tác dụng
Lithi có tác dụng phòng ngừa cả hai pha hưng cảm và trầm cảm của bệnh hưng cảm - trầm cảm đơn cực hoặc lưỡng cực. Muốn vậy, phải dùng lithi rất đều đặn.
Ngoài tác dụng phòng bệnh, lithi còn có tác dụng điều trị trong các trường hợp hưng cảm. Tác dụng đầy đủ đạt được trong vòng 1 tuần.
Cơ chế tác dụng chính xác của lithi trong việc ổn định rối loạn tính khí còn chưa chắc chắn, vì sinh học của các rối loạn này chưa rõ ràng và vì tác dụng của lithi, một cation đơn giản, lại khá phức tạp. Lithi không thay thế được natri trong bơm natri và không thể duy trì được hiệu thế màng. Ở nồng độ điều trị, lithi ức chế sự giải phóng phụ thuộc calci của noradrenalin và dopamin, nhưng lại làm tăng giải phóng serotonin.
Lithi cũng ức chế sự thủy phân inositol phosphat ở não, do đó làm giảm hàm lượng nhóm chất thông tin thứ hai này trong tế bào. Các phosphatidylinositid này giảm đi có thể làm giảm nhạy cảm của các neuron với các chất dẫn truyền thần kinh nội sinh.
Dược động học
Lithi hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn sau khi uống. Sau khi hấp thu, lithi phân bố khắp các dịch của cơ thể. Thuốc qua hàng rào máu não rất chậm. Trạng thái ổn định thường đạt được sau 5 - 6 ngày điều trị. Nồng độ trong não và dịch não tủy chỉ bằng một nửa so với trong huyết tương. Là một ion kim loại, lithi không bị chuyển hóa và không gắn với protein huyết tương.
Thải trừ lithi chủ yếu qua thận với nửa đời trong huyết tương là 22 giờ. Ðộ thanh thải giảm khi tuổi tăng lên, nhưng thông thường vào khoảng 10 - 30 ml/phút. Tuy nhiên cần biết rằng, độ thanh thải thay đổi nhiều giữa các cá thể.
Ở thận, lithi tái hấp thu cạnh tranh với Na+. Mức độ tái hấp thu khoảng 80% ở cầu thận, số còn lại tái hấp thu ở ống thận.
Khi ăn ít muối, tái hấp thu lithi tăng lên đáng kể tạo nên nồng độ độc trong máu.
Có nhiều chế phẩm của lithi. Một số chế phẩm giải phóng chậm tới trên 4 - 5 giờ, làm cho nồng độ thuốc trong máu không tăng vọt lên so với các viên thuốc thông thường.
Chỉ định
Ðiều trị và phòng bệnh hưng cảm, hưng cảm nhẹ, bệnh hưng cảm - trầm cảm và trầm cảm tái phát.
Chống chỉ định
Người bị bệnh thận, bệnh tim mạch, bệnh Addison.
Thận trọng
Cần hết sức thận trọng trong trường hợp có biến đổi trên điện tâm đồ, cao huyết áp, bệnh nhược cơ, động kinh, và điều trị cho người cao tuổi. Nếu có biến đổi nghiêm trọng trên điện não đồ cũng cần phải hết sức chú ý.
Người bệnh đang ăn chế độ hạn chế muối, dễ có nồng độ lithi trong máu cao do tăng sự tái hấp thu qua thận và cần được thông báo là nếu thay đổi chế độ ăn uống như ăn ít muối chẳng hạn có thể gây nguy cơ nhiễm độc, hoặc dùng nhiều chè, cà phê sẽ làm tăng thải trừ lithi.
Người bệnh đang lên cơn động kinh cũng dễ phát triển các phản ứng có hại.
Người bệnh cần được hướng dẫn và thông báo kỹ về các triệu chứng nhiễm độc, và khi ngộ độc xảy ra phải báo ngay cho thầy thuốc để điều chỉnh lại liều lượng.
Khi bị một bệnh thực thể nặng, nhất là khi mất cân bằng nước điện giải, có thể xét đến ngừng thuốc ngắn ngày.
Không nên ngừng thuốc với lý do là điều trị không có hiệu quả trừ khi đã dùng lithi được ít nhất 1 năm.
Thời kỳ mang thai
Bằng chứng dịch tễ học cho thấy khi dùng thuốc cho phụ nữ mang thai, lithi có thể gây nhiễm độc tuyến giáp cho thai và có tiềm năng gây độc trên tim thai. Vì vậy chỉ được dùng khi buộc phải dùng để cứu mẹ.
Thời kỳ cho con bú
Nồng độ thuốc đạt được trong sữa khá cao, vì vậy dễ gây nguy cơ cho trẻ bú như tăng trương lực cơ, giảm thân nhiệt, xanh tím và biến đổi điện tâm đồ. Vì vậy không cho con bú khi mẹ đang điều trị lithi.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Ranh giới giữa liều điều trị và liều độc của các muối lithi rất hẹp. Các tác dụng không mong muốn thường liên quan trực tiếp đến nồng độ lithi trong huyết thanh và độ nhạy cảm của bản thân người bệnh và hiếm xảy ra ở mức dưới 1,0 mmol/lít.
Các phản ứng nhẹ và vừa thường xảy ra nồng độ trên 1,5 mmol/lít, còn các phản ứng vừa và nặng ở nồng độ từ 14 mg/lít trở lên.
Các phản ứng có hại xảy ra có liên quan tới nồng độ lithi trong huyết thanh, kể cả ở nồng độ điều trị.
Thường gặp, ADR > 1/100
Toàn thân: Mệt mỏi, ngủ lịm, mất nước, giảm thể trọng, khát, hoặc tăng thể trọng quá mức, phù nề cổ chân hoặc cổ tay, phồng môi.
Thần kinh trung ương: Hoa mắt, chóng mặt, buồn ngủ, chậm tâm thần - vận động, không đứng yên, lú lẫn, sững sờ, ù tai, ảo giác, trí nhớ kém, hoạt động trí lực chậm, hay giật mình, hội chứng não thực thể xấu đi.
Tuần hoàn: Biến đổi trên điện tâm đồ như sóng T dẹt, đồng điện hoặc đảo ngược.
Nội tiết: Tuyến giáp bất thường: bướu cổ đơn thuần, giảm năng tuyến giáp (kể cả phù niêm) kèm theo T3 và T4 thấp. Sự thu nhận iod có thể tăng.
Tiêu hóa: Chán ăn, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, viêm dạ dày, sưng tuyến nước bọt, đau bụng, tiết nhiều nước bọt, đầy hơi, khó tiêu, khô miệng.
Da: Trứng cá, khô tóc và rụng tóc, hói, da tê bì, viêm nang lông mạn, khô da.
Thần kinh: Run tay.
Mắt: Nhìn mờ, có điểm tối tạm thời ở thị trường.
Tiết niệu sinh dục: Glucose niệu, giảm độ thanh thải creatinin, albumin niệu, và các triệu chứng của đái tháo nhạt do thận gồm có đái nhiều, khát và chứng khát nhiều, bất lực (rối loạn tình dục).
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Toàn thân: Nhức đầu, sốt, có vị kim loại, loạn vị giác, có vị mặn, tức ngực.
Thần kinh trung ương: Run rẩy, mất điều hòa, múa vờn, múa giật, tăng phản xạ gân xương, các triệu chứng ngoài tháp bao gồm loạn trương lực cơ cấp, cứng (cứng từng cơn) bánh răng, cơn tối xầm, cơn kiểu động kinh, nói lắp bắp, rung giật nhãn cầu, tiểu tiện không tự chủ, hôn mê.
Biến đổi điện não đồ: Tần số chậm, giãn rộng, tăng rối loạn nhịp cơ sở của điện não.
Máu: Tăng bạch cầu, tăng glucose huyết thoáng qua, tăng calci huyết, hạ huyết áp, truỵ tuần hoàn ngoại vi.
Da: Bệnh vảy nến hoặc bệnh cũ nặng lên, ngứa toàn thân kèm hoặc không phát ban, loét da, phù mạch (phù Quincke).
Cơ - xương: Tăng kích thích cơ (rung cơ cục bộ, co giật cơ, hoạt động giật rung các chi), tăng trương lực, máy cơ, khớp sưng và đau, đau nhiều khớp, sâu răng.
Thần kinh: U giả não (tăng áp lực nội sọ và phù gai thị). Nếu không sớm phát hiện, các điểm mù có thể lớn lên, thị trường co hẹp và có thể mù do teo thị thần kinh, lồi mắt. Nếu xuất hiện, cần ngừng thuốc ngay.
Nội tiết: Tăng năng cận giáp, tăng năng giáp (hiếm hơn so với thiểu năng tuyến giáp).
Phản ứng khác: Các ngón tay, ngón chân bị đau và biến màu, các chi lạnh trong vòng 1 ngày khi bắt đầu điều trị.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Ðộc tính do lithi có liên quan chặt chẽ với nồng độ lithi trong huyết thanh và có thể xảy ra ở liều gần với liều điều trị. Do đó, chỉ điều trị bằng lithi khi có đủ phương tiện theo dõi nồng độ lithi trong huyết thanh.
Phải hướng dẫn cho người bệnh về các triệu chứng độc sẽ xảy ra khi điều trị lithi dài ngày. Ðiều trị dài ngày với lithi có thể gây ra những thay đổi vĩnh viễn ở thận và làm suy thận. Nồng độ lithi cao trong huyết thanh, kể cả các đợt nhiễm độc cấp tính do lithi có thể làm tăng tác hại trên thận. Cần luôn luôn dùng liều thấp nhất có hiệu quả trên lâm sàng. Người bệnh chỉ nên dùng lithi quá 3 - 5 năm nếu thầy thuốc thấy vẫn còn có lợi.
Người bệnh phải báo cho thầy thuốc biết nếu có đái nhiều hoặc khát nhiều. Khi có những đợt bị nôn, buồn nôn hoặc các trường hợp khác có ảnh hưởng đến mất muối, mất nước (kể cả chế độ ăn kiêng muối hoặc ăn quá nhiều muối) đều phải báo cho thầy thuốc. Người bệnh nên duy trì chế độ ăn muối và uống nước bình thường. Nên theo dõi chức năng thận thường xuyên ở người bệnh đái nhiều và khát nhiều. Những người cao tuổi rất dễ nhiễm độc do lithi.
Người bệnh ngoại trú và gia đình người bệnh cần biết phải ngừng dùng lithi và báo cáo cho thầy thuốc biết nếu có các biểu hiện lâm sàng về nhiễm độc lithi như ỉa chảy, nôn, run rẩy, mất điều hòa dù nhẹ, buồn ngủ, yếu cơ. Có thể khống chế run rẩy bằng dùng liều nhỏ propranolol.
Khả năng dung nạp lithi lớn hơn trong lúc có cơn hưng cảm cấp và giảm khi các triệu chứng hưng cảm giảm đi.
Dung nạp lithi cũng giảm khi ra mồ hôi hoặc ỉa chảy kéo dài; khi đó phải tiếp dịch và tiếp muối với sự theo dõi cẩn thận của thầy thuốc; đồng thời phải giảm liều hoặc tạm ngừng dùng lithi cho đến khi các biểu hiện đó đã giải quyết được.
Ngoài ra mồ hôi và ỉa chảy, nếu có nhiễm khuẩn kèm nhiệt độ tăng cũng phải giảm liều hoặc ngừng thuốc.
Lithi có thể gây tổn hại đến khả năng lao động trí óc và chân tay. Người bệnh nên thận trọng với các hoạt động đòi hỏi phải có sự tỉnh táo (như lái xe và vận hành máy).
Liều lượng và cách dùng
Cách dùng: Thuốc để uống. Có thể uống 1 lần vào buổi sáng hay lúc đi ngủ, hoặc có thể chia liều uống vào sáng và tối hoặc 3 lần. Viên giải phóng chậm, hoặc có nồng độ ổn định không được nhai hoặc nghiền. Khi thay đổi dạng bào chế, phải coi như bắt đầu điều trị lần đầu tiên, vì khả dung sinh học của thuốc có thể thay đổi. Ðiều trị đầu tiên phải được thực hiện tại bệnh viện là nơi có thể giám sát đều đặn nồng độ lithi trong huyết thanh. Mục tiêu là điều chỉnh liều để có nồng độ lithi huyết thanh từ 0,6 đến 1,2 mmol/lít 12 giờ sau liều cho cuối cùng. Liều đầu tiên chính xác phải dựa vào tuổi và trọng lượng người bệnh; người bệnh trẻ thường cần liều cao hơn, người cao tuổi thường cần liều thấp hơn liều trung bình.
Cơn hưng cảm cấp tính:
Ðáp ứng tối ưu của người bệnh thường đạt được ở liều 1500 - 1800 mg/ngày, chia 3 lần.
Cho trong 5 ngày hoặc 7 ngày đầu. Lấy máu định lượng nồng độ lithi huyết 12 giờ sau liều cho cuối cùng (vào ngày thứ 5 hoặc thứ 7 điều trị) và điều chỉnh liều sao cho nồng độ lithi trong huyết thanh đạt được từ 0,6 - 1,2 mmol/lít. Tuy nhiên liều sử dụng cần được điều chỉnh trên từng cá nhân tùy theo nồng độ trong huyết thanh và đáp ứng lâm sàng. Cần theo dõi đều trạng thái lâm sàng của người bệnh và nồng độ lithi trong huyết thanh. Nồng độ trong huyết thanh cần xác định mỗi tuần 2 lần trong giai đoạn cấp tính cho đến khi nồng độ trong huyết thanh và đáp ứng lâm sàng đã ổn định. Lúc này, cần chuyển sang giai đoạn điều trị lâu dài.
Ðiều trị lâu dài:
Nồng độ lithi mong muốn trong huyết thanh là 0,5 - 1 mmol/lít, thường đạt được với liều 900 - 1200 mg/ngày, chia 3 lần. Liều dùng có thể thay đổi theo từng người.
Ðịnh lượng nồng độ lithi trong huyết thanh.
Nồng độ lithi trong huyết thanh cần định lượng hàng tuần lúc bắt đầu điều trị dài ngày, sau đó 2 tuần một lần và tiếp theo là mỗi tháng một lần. Những trường hợp không thấy có tai biến trong điều trị duy trì, có thể định lượng 2 tháng một lần.
Phải định lượng thêm nếu xảy ra các biểu hiện độc do lithi (xem ở dưới), nếu thay đổi liều, nếu phát sinh ra một bệnh đáng chú ý nào đó trong khi điều trị, nếu tái phát các biểu hiện hưng cảm hoặc trầm cảm, hoặc nếu thay đổi nhiều về lượng dung dịch và muối ăn.
Do khả dụng sinh học của thuốc có thể thay đổi tùy theo dạng bào chế; vì vậy, nếu thay đổi chế phẩm thuốc dùng cũng phải định lượng nồng độ lithi hàng tuần cho đến khi đạt đến trạng thái ổn định trở lại.
Ðể có kết quả xét nghiệm ổn định, việc định lượng lithi huyết thanh phải tiến hành 12 giờ sau lần uống thuốc gần nhất.
Những người bệnh nhạy cảm bất thuờng với lithi, có thể xuất hiện các biểu hiện độc ở nồng độ lithi trong huyết thanh từ 1 - 1,5 mmol/lít.
Người cao tuổi thường đáp ứng với liều thấp hơn và có thể xảy ra các biểu hiện độc ở nồng độ mà các người bệnh bình thường khác chịu được. Liều dùng thường là 500 - 1000 mg/ngày. Các triệu chứng độc có thể xảy ra với nồng độ lithi trong huyết thanh trên 1 mmol/lít.
Trẻ em dưới 12 tuổi: Không khuyến cáo dùng.
Tương tác thuốc
Dùng lithi đồng thời với chế phẩm có iod, đặc biệt kali iodid có thể gây suy giáp.
Một hội chứng não (gồm có yếu mệt, ngủ lịm, sốt, run rẩy, lú lẫn, có triệu chứng ngoại tháp, tăng bạch cầu) xảy ra ở một vài người bệnh điều trị phối hợp lithi với thuốc liệt thần kinh, nhất là haloperidol. Trong một số trường hợp có thể dẫn đến tổn thương não không phục hồi được. Do đó cần theo dõi chặt chẽ các người bệnh điều trị phối hợp như vậy hoặc người bệnh có hội chứng não thực thể hoặc có tổn thương hệ thần kinh trung ương để phát hiện sớm độc tính thần kinh và nếu xảy ra các biểu hiện như trên, cần ngừng thuốc ngay.
Các triệu chứng đái tháo nhạt do thận hay xảy ra ở người bệnh dùng phối hợp với các thuốc chống trầm cảm có cấu trúc 3 hoặc 4 vòng. Dùng phối hợp carbamazepin và lithi có thể tăng nguy cơ độc trên thần kinh.
Dùng phối hợp thuốc chẹn kênh calci với lithi có thể làm tăng nguy cơ độc thần kinh dưới dạng mất điều hoà, run rẩy, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, ù tai.
Nói chung cần tránh dùng phối hợp các thuốc lợi tiểu hoặc thuốc ức chế men chuyển với lithi. Nếu cần phối hợp, phải rất thận trọng, vì các thuốc này làm tăng thải trừ natri nên làm giảm độ thanh thải của lithi, dẫn đến tăng nồng độ lithi trong huyết thanh và gây nhiễm độc. Khi phối hợp, cần giảm liều lithi và thường xuyên định lượng nồng độ lithi trong huyết thanh.
Nhiều thuốc khi phối hợp với lithi sẽ làm giảm độ thanh thải của lithi, nên làm tăng nồng độ lithi trong huyết thanh, dẫn đến độc do lithi. Ðó là các thuốc chống viêm không steroid (đặc biệt indomethacin và piroxicam), metronidazol, tetracyclin. Nếu cần phối hợp phải theo dõi người bệnh chặt chẽ. Tuyệt đối tránh dùng phối hợp lithi với quinidin và codein.
Các thuốc sau đây làm tăng thải trừ lithi qua nước tiểu, nên làm giảm nồng độ lithi trong huyết thanh: Acetazolamid, urê, các dẫn chất của xanthin và các chất kiềm hóa như natri bicarbonat.
Lithi có thể kéo dài tác dụng của các thuốc phong bế thần kinh - cơ. Do đó khi dùng phối hợp phải hết sức thận trọng.
Dùng phối hợp fluoxetin với lithi có thể làm tăng mà cũng có thể làm giảm nồng độ lithi trong huyết thanh. Những người bệnh phải dùng phối hợp, cần theo dõi rất chặt chẽ.
Ðộ ổn định và bảo quản
Ðể ở nơi mát, khô, dưới 300C.
Thời hạn bảo hành cho thuốc viên nén là 5 năm.
Quá liều và xử trí
Nồng độ lithi gây độc ( 1,5 mmol/lít) rất gần với nồng độ điều trị (0,6 - 1,2 mmol/lít). Do đó, điều quan trọng là người bệnh và người nhà người bệnh cần theo dõi phát hiện sớm các triệu chứng ngộ độc để ngừng thuốc và báo cho thầy thuốc biết để có cách xử trí.
Các triệu chứng sắp xảy ra nhiễm độc.
Các triệu chứng đường tiêu hóa xuất hiện và nặng dần lên, yếu cơ, thiếu phối hợp ăn ý, tình trạng buồn ngủ, hoặc ngủ lịm là những biểu hiện sớm của nhiễm độc, có thể xảy ra ở nồng độ lithi dưới 2 mmol/lít. Nếu độc tính tăng lên sẽ xuất hiện mất điều hoà, chóng mặt lảo đảo, ù tai, nhìn mờ, run rẩy, co rút cơ, đái nhiều và nước tiểu loãng. Khi nồng độ lithi trong máu trên 2 - 3 mmol/lít sẽ xảy ra mất phương hướng, các cơn động kinh, hôn mê và chết.
Xử trí
Không có thuốc giải độc đặc hiệu khi ngộ độc lithi. Nếu xảy ra ngộ độc, phải ngừng thuốc ngay và định lượng nồng độ lithi trong huyết thanh cứ 6 giờ một lần.
Nếu mới uống thuốc, cần rửa dạ dày và tiến hành các biện pháp hỗ trợ chung.
Cần đặc biệt chú ý duy trì cân bằng nước và điện giải cũng như chức năng thận. Không được dùng các thuốc lợi niệu thải natri trong bất cứ tình huống nào. Có thể dùng thuốc lợi niệu kiềm để tăng thải trừ lithi. Urê, manitol và aminophylin đều làm tăng đáng kể sự thải trừ lithi.
Nếu nồng độ lithi trong huyết thanh trên mức 4 mmol/lít, hoặc nếu người bệnh có hư tổn thực thể, hoặc nếu nồng độ lithi trong huyết thanh không giảm tới mức nửa đời thải trừ phải nhỏ hơn 30 giờ, cần phải thẩm tách phúc mạc hoặc thẩm tách máu ngay. Phải tiếp tục thẩm tách đến khi huyết thanh và dịch thẩm tách không còn lithi. Cần theo dõi nồng độ lithi trong huyết thanh thêm ít nhất 7 ngày, vì có thể lithi trong các mô khuếch tán dần trở lại máu.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
