Vào năm 1903, một Trạm y tế khiêm tốn với chỉ một Đông y sĩ chuyên chữa trị miễn phí cho cộng đồng người Hoa thuộc bang Quảng Đông đã đựơc hình thành tại địa điểm này. Năm 1919 trạm được xây dựng qui mô lớn hơn với tên mới là Y viện Quảng Đông, hoạt động theo mô hình bệnh viện tư nhân cho đến sau ngày đất nước hoàn toàn giải phóng. Năm 1978 Y viện Quảng Đông được công lập hóa theo chủ trương của Chính phủ và một thời gian sau được đổi tên thành Bệnh viện Nguyễn Tri Phương.
Trải qua bao thăng trầm lịch sử, đơn vị vừa làm chứng nhân của thời cuộc vừa tham gia vào đời sống xã hội một cách tích cực, đóng góp phần khiêm tốn của mình vào việc chăm sóc sức khỏe cho mọi người dân thuộc mọi thành phần trong xã hội. Đây chính là niềm tự hào của lớp kế tục để từ đó vươn lên làm tròn thiên chức của người cán bộ y tế.
Hơn một trăm năm trong chiều dài lịch sử đất nước chẳng là bao nhưng với một đơn vị y tế địa phương thì khoảng thời gian ấy là rất đáng kể. Sự trưởng thành của Bệnh viện Nguyễn Tri Phương hiện nay có phần đóng góp công sức, kinh nghiệm của nhiều thế hệ ngành y và chủ yếu là sự hỗ trợ của những đồng bào có lòng nhiệt tâm từ thiện trước đây cũng như của Nhà nước ngày nay. Tất cả đã giúp cho tập thể thầy thuốc và nhân viên của Bệnh viện có thêm niềm cổ vũ để phát huy hơn nữa tinh thần cống hiến và năng lực chuyên môn.
Vào đầu thế kỷ 17 cộng đồng người Việt đã có mặt và sinh sống tại vùng đất Sài Gòn từ những cuộc di dân vào Nam theo chân quan quân chúa Nguyễn. Sài Gòn thời kỳ mới thành lập là vùng đất hoang vu chằng chịt sông rạch, đất đai phì nhiêu nhưng dân cư lại thưa thớt, khí hậu ôn hòa quanh năm. Đây cũng là vùng ma thiên nước độc, nhiều rắn rết muỗi mòng, điều kiện vệ sinh thấp kém. Người dân chủ yếu sử dụng nước mưa và nước sông rạch, do vậy dịch bệnh hoành hành thường xuyên, phổ biến là các bệnh nhiễm trùng và ký sinh trùng như tả, kiết lỵ, sốt rét, thương hàn, đậu mùa, lao, phong, ghẻ lở… Để bảo vệ sức khỏe, người dân phải tự chữa bệnh bằng cách sử dụng kinh nghiệm cổ truyền với những dược liệu tại chỗ, chẳng hạn như dùng dầu mù u để đắp vết thương, vết bỏng; lá muồng trâu để trị hắc lào… Trong số những người Hoa chọn vùng đất Nam Bộ làm quê hương thứ hai có nhiều người sinh sống bằng nghề bốc thuốc chữa bệnh. Họ thành lập các cơ sở Đông y chuyên buôn bán các dược thảo, dược liệu, từ đó thuốc Nam của y học dân gian được kết hợp với các loại thuốc đến từ phương Bắc (mà dân gian vẫn quen gọi là thuốc Bắc) hình thành rất sớm trên vùng đất Sài Gòn tập quán chữa bệnh theo Đông y. Người Hoa định cư ở Nam Bộ do không được chính quyền phong kiến lẫn thực dân chú ý chăm sóc, đồng thời xuất phát từ tập quán đoàn kết tương trợ lẫn nhau giữa những người xa xứ nên đã hình thành các hội đoàn để tự lo cho cộng đồng.. Chính từ bối cảnh lịch sử và xã hội đó mà các cơ sở y tế của người Hoa lần lượt được xây dựng trong đó có Y viện Quảng Đông được lập ra sau này để chữa bệnh cho cộng đồng người Hoa của bang hội Quảng Đông.Thoạt tiên, đây chỉ là một Trạm xá đặt trong ngôi nhà lá nhỏ, Bang hội mướn một Đông y sĩ chuyên chẩn mạch bốc thuốc miễn phí cho người bệnh. Hai năm sau, vào năm 1905, Trạm xá được mang tên là “Nam Hải Lạc Thiện Đường”.
Trong những năm đầu mới thành lập, mỗi khi có nhu cầu xây dựng hay tu bổ Ban quản trị Y viện Quảng Đông đều phải kêu gọi sự ủng hộ của những nhà hảo tâm. Vì vậy những người lãnh đạo nghĩ đến việc tạo một nguồn kinh phí ổn định lâu dài để giảm bớt sự đóng góp của bá tánh và giảm gánh nặng cho “Tuệ Thành Hội quán” vốn là tổ chức đỡ đầu cho Y viện Quảng Đông.
Khi chiến dịch Hồ Chí Minh tiến công Sài Gòn vào mùa xuân năm 1975 sắp kết thúc, một kế hoạch tiếp quản các cơ sở y tế toàn thành phố đã được chính quyền cách mạng đặt ra. Để hướng dẫn các chính quyền mới, Ban quân y quản Y tế Thành phố Hồ Chí Minh đã cử xuống mỗi cơ sở một cán bộ nòng cốt. Theo tinh thần đó, Bác sĩ Lâm Chí Cường được cử xuống làm giám đốc Y viện Quảng Đông phụ trách về chuyên môn, việc điều hành nội bộ vẫn thuộc thẩm quyền của Ban quản trị. Do đó thời kỳ từ năm 1975 đến 1978, Y viên Quảng Đông tiếp tục hoạt động khám chữa bệnh cho bệnh nhân chủ yếu là người Hoa thuộc bang Quảng Đông với phương thức Bang hội và Ban quản trị cùng hợp tác điều hành. Hai năm 1977 và 1978 là thời kỳ chuẩn bị công lập.Sau khi được Sở Y tế xét duyệt , Bệnh viện được mở tài khoản, có con dấu và được hưởng mọi quy chế của một bệnh viện công lập.
Thời kỳ đổi mới (1986 – 2003). Thời kỳ này đánh dấu bước ngoặt của Bệnh viện Nguyễn Tri Phương kể từ sau khi công lập hóa. Ngành Y tế Thành phố Hồ Chí Minh là một trong những ngành đi tiên phong trong đổi mới. Sở Y tế chủ trương đổi mới một cách toàn diện, trọng tâm nhắm vào mặt kinh tế trong toàn ngành nói chung và cơ sở điều trị nói riêng qua hình thức thu viện phí. Điều này chẳng những giúp cho ngành y tế đứng vững mà còn đem lại hiệu quả cao trong việc chăm sóc sức khỏe cho nhân dân thành phố.
Với những thành tích đáng khen ngợi, năm 2003, Bệnh viện đã vinh hạnh được Nhà nước trao tặng Huân chương Lao động hạng Nhì