✴️ Morphin
Tên chung quốc tế: Morphine.
Mã ATC: N02A A01.
Loại thuốc: Thuốc giảm đau gây ngủ.
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén (giải phóng nhanh hoặc giải phóng chậm) 5 mg, 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg dưới dạng muối sulfat.
Nang (giải phóng chậm) 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg, thường dùng dưới dạng muối sulfat.
Ống tiêm 10 mg/1 ml; 20 mg/2 ml, dưới dạng muối hydroclorid hoặc muối sulfat.
Ống tiêm 2 mg/1 ml; 4 mg/1ml và 10 mg/1 ml, dưới dạng muối hydroclorid hoặc muối sulfat, không có chất bảo quản để tiêm ngoài màng cứng.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Morphin tác dụng chủ yếu trên hệ thần kinh trung ương và trên ruột qua thụ thể muy (m) ở sừng sau tủy sống. Mặc dù morphin có tác dụng tương đối chọn lọc trên thụ thể muy, nhưng có thể tác động trên các thụ thể khác, đặc biệt ở liều cao. Tác dụng rất đa dạng, bao gồm giảm đau, buồn ngủ, thay đổi tâm trạng, ức chế hô hấp, giảm nhu động dạ dày ruột, buồn nôn, nôn, thay đổi về nội tiết và hệ thần kinh tự động.
Tác dụng giảm đau do thay đổi nhận cảm đau và một phần do tăng ngưỡng đau. Hoạt tính giảm đau qua trung gian nhiều là do tác dụng khác nhau trên hệ thần kinh trung ương. Tiêm 10 mg morphin làm giảm đau tốt ở 2/3 trường hợp. Sau khi tiêm bắp, nồng độ đỉnh trong máu đạt được trong vòng 10 - 20 phút, và phân bố nhanh vào các cơ quan ngoại vi. Sau khi uống, tác dụng giảm đau tối đa đạt được sau 1 - 2 giờ và kéo dài 4 - 5 giờ. Ở người bệnh trên 40 tuổi, tác dụng giảm đau của morphin tăng lên.
Tác dụng của morphin trên hệ thần kinh trung ương còn biểu hiện ở ức chế mạnh hô hấp, các triệu chứng tâm thần, buồn nôn và nôn, co đồng tử cũng như giải phóng hormon chống bài niệu.
Morphin ức chế hô hấp là do ức chế tác dụng kích thích của CO2 trên trung tâm hô hấp ở hành não. Ở người bệnh hô hấp bình thường, liều điều trị 10 mg morphin ít tác dụng đến hô hấp. Tuy nhiên, cũng liều đó có thể gây suy hô hấp ở người suy giảm chức năng hô hấp như bị bệnh phổi hoặc dùng các thuốc khác có ảnh hưởng đến hô hấp. Cũng cần nhớ rằng, sau khi bị viêm não, tác dụng của morphin thường tăng.
Trong số các tác dụng của morphin trên tâm thần, tác dụng rõ nhất là gây sảng khoái, nhưng cũng có người bệnh trở thành trầm cảm hoặc ngủ gà, mất tập trung và giảm trí nhớ.
Buồn nôn và nôn là các tác dụng không mong muốn thường gặp sau khi dùng morphin, do các thụ thể dopamin ở vùng sàn não thất 4 của trung tâm nôn bị kích thích. Tác dụng có hại này có thể điều trị bằng phenothiazin.
Morphin làm tăng giải phóng hormon chống bài niệu, làm giảm lượng nước tiểu. Morphin làm giảm trương lực và nhu động sợi cơ trơn dọc và tăng trương lực sợi cơ vòng đường tiêu hóa (cơ thắt môn vị, hậu môn, Oddi, bàng quang). Triệu chứng lâm sàng là táo bón, tăng áp lực đường dẫn mật, co thắt đường tiết niệu. Do đó, morphin không thích hợp trong đau do đường mật và tiết niệu.
Morphin có thể trực tiếp gây giải phóng histamin, do đó làm giãn mạch ngoại vi đột ngột, như ở da, thậm chí gây co thắt phế quản. Tác dụng trên tim mạch thường rất yếu, nhưng đôi khi, ở một số người bệnh, có thể xảy ra hạ huyết áp rất rõ.
Morphin gây nghiện rất nghiêm trọng. Nghiện có thể phát sinh ngay sau 1 tuần tiêm lặp lại liều điều trị. Sự quen thuốc cũng phát triển, người bệnh đau nhiều, cần điều trị lâu dài, thường cần liều tăng dần mới khống chế được đau.
Morphin tiêm ngoài màng cứng là phương pháp giảm đau tác dụng kéo dài, thường tiêm ngoài màng cứng ở vùng thắt lưng hoặc vùng ngực. So với tiêm bình thường, tiêm ngoài màng cứng cho tác dụng giảm đau có hiệu quả hơn, thời gian tác dụng kéo dài hơn nếu là đau vùng ngực, vùng bụng và các chi dưới.
Morphin loại tiêm ngoài màng cứng không được có chất bảo quản. Tiêm ngoài màng cứng, morphin chủ yếu có tác dụng trực tiếp trên thụ thể opiat ở tủy sống và ức chế chọn lọc sự lan truyền xung động đau tới hệ thần kinh trung ương. Giảm đau chỉ tác động trên một đoạn tủy, không có tác dụng chẹn vận động, cảm giác hoặc giao cảm.
Thời gian tiềm tàng để đạt tới giảm đau khoảng 10 phút, và thời gian tác dụng đầy đủ khoảng 45 - 60 phút sau khi tiêm. Thời gian tác dụng trung bình sau khi tiêm ngoài màng cứng 4 mg morphin khoảng 10 - 12 giờ nếu là đau sau phẫu thuật. Tác dụng điều trị cũng như thời gian giảm đau khác nhau tùy theo phương pháp phẫu thuật. Nếu là điều trị đau do ung thư, tác dụng giảm đau của 4 mg có thể kém hơn và thời gian tác dụng cũng ngắn hơn.
Nửa đời trong huyết tương và trong dịch não tủy sau khi tiêm ngoài màng cứng là 2 - 4 giờ. Tác dụng ức chế hô hấp của morphin khi tiêm ngoài màng cứng chủ yếu do sự chuyển vận trong dịch não tủy từ chỗ tiêm đến trung tâm hô hấp ở hành não.
Ở người bệnh chức năng hô hấp bình thường, tiêm ngoài màng cứng 2 - 5 mg morphin, sẽ ức chế hô hấp rất ít. Nguy cơ ức chế hô hấp tăng ở người cao tuổi, đặc biệt sau khi điều trị đồng thời với thuốc giảm đau gây ngủ khác và sau khi tiêm ngoài màng cứng liều lặp lại. Nguy cơ ức chế hô hấp cũng tăng ở người có bệnh đường hô hấp mạn tính (hen) và người bệnh tăng áp lực nội sọ.
Morphin tiêm ngoài màng cứng có thể gây bí đái, do cơ bàng quang giãn làm tăng dung lượng bàng quang. Bí đái do morphin cũng có thể khắc phục bằng naloxon, nhưng khi đó tác dụng giảm đau cũng mất. Do đó, trước hết nên dùng carbacholin để giải quyết vấn đề bí đái trước khi dùng naloxon.
Dược động học
Morphin được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa, chủ yếu ở tá tràng; hấp thu qua niêm mạc trực tràng cũng khá, do đó có dạng thuốc đạn đặt hậu môn. Morphin được hấp thu nhanh sau khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, và có thể thâm nhập tốt vào tủy sống sau khi tiêm ngoài màng cứng hoặc trong màng cứng (trong ống sống).
Tác dụng của một liều morphin (liều bằng nhau) khi uống kém hơn khi tiêm, do chuyển hóa ban đầu ở gan thay đổi có ý nghĩa. Ví dụ sinh khả dụng trung bình khi tiêm là 40% (từ 15 - 65%), còn sinh khả dụng khi uống chỉ là 25%, và tăng lên nhiều khi ung thư gan.
Trong huyết tương, khoảng một phần ba morphin liên kết với protein. Morphin không ở lâu trong các mô, và 24 giờ sau khi dùng liều cuối cùng, nồng độ trong mô còn thấp. Mặc dù vị trí tác dụng chủ yếu của morphin là ở hệ thần kinh trung ương, nhưng chỉ có một lượng thấp qua được hàng rào máu - não.
Con đường chính chuyển hóa morphin là liên hợp với acid glucuronic để tạo thành các sản phảm còn hoặc không còn hoạt tính. Morphin - 6 - glucuronid, là chất chuyển hóa chính của morphin và có tác dụng dược lý không khác morphin.
Ở thanh niên, nửa đời của morphin khoảng 2 - 3 giờ, nửa đời của morphin - 6 - glucuronid dài hơn một chút. ở người cao tuổi, nên dùng liều morphin thấp hơn, do thể tích phân bố nhỏ hơn, chức năng thận giảm ở người cao tuổi.
Rất ít morphin thải dưới dạng không thay đổi. Thuốc thải trừ qua lọc ở cầu thận, chủ yếu dưới dạng morphin - 3 - glucuronid, một chất chuyển hóa không còn hoạt tính; 90% được thải trừ trong ngày đầu tiên. Morphin và các glucuronid qua vòng tuần hoàn gan - ruột, do đó morphin có ở trong phân.
Ở trẻ sơ sinh và trẻ đẻ non morphin thải trừ chậm hơn nhiều. Nửa đời tới 6 - 30 giờ ở trẻ đẻ non, 7 giờ ở trẻ dưới 1 tháng tuổi. Người bị bệnh gan cũng có thể thải morphin chậm hơn và cần phải thận trọng về liều dùng để tránh ức chế hô hấp do tích lũy thuốc.
Chỉ định
Ðau nhiều hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác:
Ðau sau chấn thương.
Ðau sau phẫu thuật.
Ðau ở thời kỳ cuối của bệnh, đau do ung thư.
Cơn đau gan, đau thận (nhưng morphin có thể làm tăng co thắt).
Ðau trong sản khoa.
Phối hợp khi gây mê và tiền mê.
Chống chỉ định
Suy hô hấp.
Triệu chứng đau bụng cấp không rõ nguyên nhân.
Suy gan nặng.
Chấn thương não hoặc tăng áp lực nội sọ.
Trạng thái co giật.
Nhiễm độc rượu cấp hoặc mê sảng rượu cấp.
Trẻ em dưới 30 tháng tuổi.
Ðang dùng các chất ức chế monoaminoxidase (IMAO).
Thận trọng
Morphin phải dùng với liều nhỏ nhất mà có tác dụng và càng ít thường xuyên nếu có thể, để tránh nghiện. Cho thuốc kéo dài sẽ gây nghiện.
Ngừng thuốc đột ngột sau khi dùng thuốc một đợt lâu, sẽ xuất hiện hội chứng cai thuốc.
Người cao tuổi, người suy gan, suy thận, giảm năng tuyến giáp, suy thượng thận, sốc, người rối loạn tiết niệu - tiền liệt (nguy cơ bí đái), hen, tăng áp lực nội sọ (chấn thương đầu), bệnh nhược cơ.
Thuốc làm giảm sự tỉnh táo, vì vậy không nên lái xe hoặc vận hành máy.
Thuốc gây phản ứng dương tính khi xét nghiệm doping trong thể thao.
Ðể giảm đau trong sản khoa, phải điều chỉnh liều để tránh ức chế hô hấp cho trẻ sơ sinh.
Thời kỳ mang thai
Các thuốc giảm đau kiểu morphin gây ức chế hô hấp ở trẻ sơ sinh, do thuốc qua được nhau thai và tác động vào trẻ. Thải trừ morphin ở trẻ sơ sinh rất chậm. Không được dùng morphin cho người mẹ vào 3 - 4 giờ trước khi đẻ.
Nếu mẹ bị nghiện hoặc dùng morphin kéo dài trong khi mang thai, trẻ đẻ ra sẽ xuất hiện hội chứng cai nghiện như co giật, kích thích, nôn và thậm chí tử vong.
Thời kỳ cho con bú
Nhiều thông báo trước đây cho biết chỉ có một lượng rất nhỏ morphin bài tiết vào sữa mẹ và còn chưa biết có ý nghĩa lâm sàng hay không. Những nghiên cứu mới đây cho biết trẻ em nhận được khoảng 0,8% - 12% liều thuốc dùng cho mẹ. Do đó, nên ngừng cho con bú, nếu mẹ dùng morphin.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Khoảng 20% người bệnh buồn nôn và nôn. Phần lớn tác dụng không mong muốn phụ thuộc vào liều dùng.
Nguy cơ các phản ứng kiểu phản vệ là do morphin có tác dụng giải phóng trực tiếp histamin.
Nghiện thuốc có thể xuất hiện sau khi dùng liều điều trị 1 - 2 tuần. Có những trường hợp nghiện chỉ sau khi dùng 2 - 3 ngày.
Hội chứng cai thuốc: Xảy ra trong vòng vài giờ sau khi ngừng một đợt điều trị dài và đạt tới đỉnh điểm trong vòng 36 - 72 giờ.
Thường gặp, ADR > 1/100
Toàn thân: Ức chế thần kinh.
Nội tiết: Tăng tiết hormon chống bài niệu.
Tiêu hóa: Buồn nôn và nôn (khoảng 20%), táo bón.
Tiết niệu: Bí đái.
Mắt: Co đồng tử.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Thần kinh: Ức chế hô hấp, bồn chồn, khó chịu, yếu cơ.
Gan: Co thắt túi mật.
Hô hấp: Co thắt phế quản.
Tiết niệu: Co thắt bàng quang.
Da: Ngứa.
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Tuần hoàn: Hạ huyết áp thế đứng.
Morphin tiêm ngoài màng cứng không có khuynh hướng gây buồn nôn, nôn, co thắt đường mật, hoặc đường niệu như khi tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc uống.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Buồn nôn và nôn, có thể khắc phục bằng cách tiêm dưới da 0,25 - 0,5 mg atropin. Tuy nhiên, đôi khi tác dụng này mạnh đến mức phải thay morphin bằng methadon hoặc oxycodon, người bệnh có thể dung nạp tốt hơn.
Nếu đau do sỏi mật hoặc sỏi thận, không nên dùng morphin đơn độc, vì thuốc làm tăng nguy cơ co thắt. Trong trường hợp này, phải phối hợp morphin với một thuốc chống co thắt.
Táo bón khi dùng morphin, đặc biệt nếu dùng trong một thời gian dài, chủ yếu do nhu động ruột giảm. Cần dùng thuốc nhuận tràng kích thích nhu động ruột như bisacodyl hoặc natri picosulfat.
Hiện tượng ngứa da ở nhiều người dùng morphin, do histamin giải phóng từ dưỡng bào dưới tác dụng trực tiếp của morphin trên thụ thể muy. Dùng các thuốc kháng histamin (astemizol, cetirizin) để khắc phục tác hại này.
Tăng cảm giác đau và giật rung cơ là các phản ứng nghịch thường, xảy ra khi dùng morphin liều cao và dùng lâu, đặc biệt khi truyền tĩnh mạch liên tục morphin cho người ung thư giai đoạn cuối. Nguyên nhân của tác dụng nghịch thường này do liều cao morphin tích lũy nhiều chất chuyển hóa, đặc biệt morphin - 3 - glucuronid, là chất kích thích thần kinh mạnh, so với morphin và morphin - 6 - glucuronid. Trường hợp này, ngừng dùng morphin và chuyển sang một chất chủ vận opioid tinh khiết khác không có chất chuyển hóa kích thích thần kinh, như fentanyl, alfentanil, methadon hoặc ketobemidon.
Liều lượng và cách dùng
Thuốc uống
Nang hoặc viên nén, nên nuốt không nhai.
Liều uống trung bình là 1 nang hoặc 1 viên nén 10 mg. Morphin giải phóng nhanh có thể dùng ngày 4 lần, nhưng loại giải phóng chậm dùng ngày 2 lần, cứ 12 giờ một lần. Liều thay đổi tùy theo mức độ đau. Nếu đau nhiều hoặc đã quen thuốc, liều có thể tăng 30, 60, 100 mg hoặc phối hợp morphin với thuốc khác để được kết quả mong muốn.
Ðối với người bệnh đã tiêm morphin, liều uống phải đủ cao để bù cho tác dụng giảm đau bị giảm đi khi uống. Liều có thể tăng 50 - 100%. Cần thay đổi liều theo từng người bệnh, do có khác nhau lớn giữa các cá thể.
Thuốc tiêm
Liều tiêm dưới da hoặc bắp thường dùng cho người lớn là 10 mg, cứ 4 giờ 1 lần, nhưng có thể thay đổi từ 5 - 20 mg.
Tiêm tĩnh mạch: Liều khởi đầu 10 - 15 mg, tiêm tĩnh mạch chậm. Truyền tĩnh mạch liên tục tùy theo trạng thái người bệnh, thông thường 60 - 80 mg/24 giờ.
Tiêm ngoài màng cứng (loại dung dịch không có chất bảo quản) để giảm đau vùng rễ lưng và đám rối thần kinh ngoài màng cứng. Ðặc biệt hay dùng trong phẫu thuật và trong sản khoa (đau sau phẫu thuật và đau sau chấn thương).
Ðau cấp tính và đau mạn tính: 0,05 - 0,10 mg/kg (2 - 4 mg cho đến 5 mg). Nếu cần, có thể dùng lặp lại liều 2 - 4 mg khi tác dụng giảm đau của liều đầu tiên không còn. Thường sau 6 - 24 giờ.
Morphin tiêm ngoài màng cứng 10 mg/ml chỉ dùng cho người ung thư đã điều trị kéo dài nên quen thuốc.
Tiêm trong màng cứng (loại dung dịch không có chất bảo quản) chỉ để giảm đau trực tiếp trên trung ương (tác dụng trực tiếp trên não và tủy).
Ðau cấp tính: 0,02 - 0,03 mg/kg/ngày.
Ðau mạn tính: 0,015 - 0,15 mg/kg/ngày. Liều có thể gấp 10 lần tùy theo tình trạng người bệnh.
Trẻ em trên 30 tháng tuổi:
Tiêm dưới da hoặc tiêm bắp: 0,1 - 0,2 mg/kg/1 liều. Tối đa 15 mg; có thể tiêm lặp lại cách nhau 4 giờ. Tiêm tĩnh mạch: Liều bằng 1/2 liều tiêm bắp.
Người cao tuổi:
Giảm liều khởi đầu.
Tương tác thuốc
Cấm phối hợp với thuốc ức chế monoaminoxidase, vì nếu phối hợp có thể gây trụy tim mạch, tăng huyết áp, tăng thân nhiệt, dẫn đến hôn mê và tử vong. Morphin chỉ được dùng sau khi đã ngừng thuốc ức chế monoaminoxidase ít nhất 15 ngày.
Các chất vừa chủ vận vừa đối kháng morphin (như buprenorphin, nalbuphin, pentazocin) làm giảm tác dụng giảm đau của morphin do chẹn cạnh tranh với thụ thể.
Rượu làm tăng tác dụng an thần của morphin.
Các dẫn chất khác của morphin, các thuốc chống trầm cảm cấu trúc 3 vòng (amitriptylin, clomipramin), các kháng histamin H1 có tác dụng an thần, các barbiturat, benzodiazepin, thuốc liệt thần (neuroleptic), clonidin cùng dẫn chất, làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương của morphin.
Ðộ ổn định và bảo quản
Tránh ánh sáng. Bảo quản ở nhiệt độ trong phòng và nơi khô ráo (viên nén và nang).
Tương kỵ
Morphin tương kỵ về mặt lý hóa với aminophylin, heparin, clorothiazid, các muối của methicilin và nitrofurantoin. Các dung dịch muối morphin nhạy với sự thay đổi pH và dễ bị kết tủa trong môi trường kiềm.
Quá liều và xử trí
Triệu chứng:
Ức chế hô hấp, co khít đồng tử, hạ huyết áp, tăng thân nhiệt, hôn mê; có thể rất nặng hoặc tử vong.
Xử trí:
Hồi sức tăng cường tim và hô hấp ở đơn vị cấp cứu chuyên khoa, hỗ trợ hô hấp.
Ðiều trị đặc hiệu bằng các thuốc kháng morphin:
Nalorphin: 5 - 10 mg tiêm bắp hoặc tĩnh mạch, cứ 15 phút tiêm 1 lần, cho đến tổng liều 40 mg.
Naloxon: Tiêm tĩnh mạch 0,4 mg, cứ 2 - 4 phút tiêm 1 lần nếu cần, cho đến tổng liều không quá 4 mg.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
