✴️ Phương pháp miễn dịch phọng xạ trong chẩn đoán và điều trị

XẠ HÌNH MIỄN DỊCH

Kháng nguyên (antigen) là những phân tử lớn mà hệ thống miễn dịch nhận biết được như một chất lạ của cơ thể.

Kháng thể: để chống lại một chất lạ hệ thống miễn dịch sẽ tạo ra những protein đặc biệt (immunoglobulin) gọi là các KT (antibody). Nếu tiếp xúc nhiều lần hoặc lâu dài với vi khuẩn, virút, tế bào của người hoặc của động vật  hoặc một số hoá chất, hệ miễn dịch của cơ thể có thể tạo ra các KT để chống lại các KN ngoại lai.

Sự đáp ứng miễn dịch với KN mạnh hay yếu còn phụ thuộc vào trọng lượng phân tử, thời gian tiếp xúc và cấu trúc của một vùng đặc biệt gọi là epitope. Cùng một epitope có thể tồn tại ở nhiều mô khác nhau. Nếu bề mặt khối u tiết ra KN và KN đó đi vào dòng máu thì khi có KT đánh dấu đưa vào KT sẽ gắn với KN trong máu mà không vào khối u. Vì vậy KN nào ở bề mặt khối u không vào máu thì mới là KN thích hợp cho KT đánh dấu.

Phân tử nhỏ dưới một mức nào đó thì không có tính KN. Khi liên kết với một phân tử lớn hơn có thể tạo ra đáp ứng miễn dịch. Phân tử nhỏ khi đó được gọi là hapten.

Kháng nguyên có thể gây cảm ứng (sensitize) tế bào lympho B. Về sau khi KN này gặp lại tế bào lympho B đã cảm ứng trước đó, lympho B sẽ chuyển thành tế bào plasma (tương bào).

Tương bào sẽ tạo ra kháng thể. Một tương bào đơn có thể tạo ra nhiều phân tử của một KT đơn, đó là KT đơn dòng. Chúng sẽ gắn kết với KN. Khi ghi hình, các KT đánh dấu phóng xạ tìm thấy KN trên bề mặt u, gắn kết với nhau, vì vậy có thể tìm được khối u nằm ở đâu.

Vi khuẩn, virút hoặc khối u có nhiều vị trí kháng nguyên (antigenic site). Mỗi KN lại gây cảm ứng một lympho B khác nhau. Mỗi lympho B lại chuyển thành tương bào và tạo ra nhiều bản sao của KT đơn dòng.

Nhiều KT đơn dòng tạo thành một hỗn hợp kháng thể đa dòng. KT đa dòng dùng trong xạ hình thuận lợi hơn vì có thể có những bề mặt u tiết hoặc không tiết ra một loại KN nào đó, dùng đơn dòng có thể không phát hiện được mà dùng đa dòng sẽ hiện hình được khối u.

Kháng thể là các globulin miễn dịch: có nhiều loại globulin miễn dịch với các tên IgA, IgG, IgD, IgE và IgM. Có thể tách được các globulin miễn dịch, nhưng rất khó tách được IgG một cách thuần khiết. IgG đa dòng hiện nay được dùng để ghi hình khối u.

Thử nghiệm lâm sàng đã chứng tỏ có thể dùng các kháng thể đánh dấu phóng xạ để phát hiện nhiều loại ung thư trong cơ thể. Melanoma ác tính, ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư đại tràng, ung thư trực tràng, ung thư buồng trứng đã được chẩn đoán bằng ghi hình mặt phẳng hoặc ghi hình cắt lớp với các KT đơn dòng. Phương pháp này có tên gọi là ghi hình miễn dịch phóng xạ (radioimmuno-scintigraphy-RIS). Nếu những kháng thể này gắn với phóng xạ phát tia beta như: ¹³¹I,  ⁹⁰Y, ¹⁸⁶Re thì có thể đưa chúng tới khối u và có tác dụng diệt khối u tại chỗ, đó là phương pháp xạ trị miễn dịch (radioimmunotherapy).

Nhiệm vụ quan trọng hàng đầu của RIS ngoài việc ghi hình khối u là phát hiện được loại kháng nguyên đặc hiệu và đặc trưng cho bệnh lý mà chúng ta đang cần xác định.

RIS có vai trò trong đánh giá các bệnh nhân so với kết quả chẩn đoán ban đầu. Chẳng hạn với một nang hoặc một khối u ở vùng hố chậu, người ta có thể sử dụng RIS để phát hiện và chứng minh nó có phải là ung thư buồng trứng hay không. RIS tăng khả năng phát hiện sớm hơn các dấu ấn ung thư trong huyết thanh. Chẳng hạn trong ung thư trực tràng, RIS có thể cho phép phát hiện các khối u nguyên phát hay thứ phát ngay khi CEA trong huyết thanh còn ở mức bình thường. Khi các khối u có kháng nguyên trong máu tuần hoàn cao và ít ở khối u thì dùng RIS sẽ có độ đặc hiệu thấp.

RIS có vai trò trong đánh giá sơ bộ giai đoạn ban đầu của ung thư đã biết,  đánh giá lại các bệnh nhân sau khi điều trị ung thư nguyên phát bằng phẫu thuật, xạ trị, hoá trị. RIS không có giá trị lâm sàng trong việc phát hiện các hình ảnh di căn lớn đã quá rõ ràng khi được phát hiện bằng siêu âm hay CT.

Hiện nay RIS đã được ứng dụng để phát hiện hơn 20 loại ung thư ác tính như ung thư trực tràng, melanoma, các u thần kinh đệm (glioma)...

 

LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH UNG THƯ (TUMOR IMMUNOLOGY THERAPY)

Liệu pháp miễn dịch có khi được dùng riêng lẻ, nhưng thường được dùng như một liệu pháp hỗ trợ để giúp thêm tác dụng chống ung thư cho liệu pháp chính. Vài năm gần đây, đã có những tiến bộ đáng kể trong lãnh vực này.

Kháng thể đơn dòng (Monoclonal Antibodies-mAB)

Nhiều nghiên cứu gần đây của các nhà khoa học trên thế giới đã cho thấy hiệu quả tích cực của một số mAB trên các bệnh nhân ung thư. Cơ chế tác động của mABs có thể trực tiếp phá hủy các tế bào ung thư, hoặc gián tiếp ức chế các yếu tố phát triển và gây bệnh của tổ chức ung thư. Việc sử dụng các kháng thể đơn dòng để điều trị ung thư là một trong những hướng tác động gián tiếp mới. Kết quả đạt được là do hoặc mABs khóa các Receptor ức chế miễn dịch (các điểm ức chế miễn dịch - inhibitory immune checkpoint như là Cytotoxic T-lymphocyte-asociated protein - CTLA-4 hay CD152), hoặc khởi động các Receptor kích thích miễn dịch như 4-1BB, CD40. Danh sánh các mAbs, những mAbs có hiệu quả với các loại ung thư trên chuột, ngày càng được mở rộng. Những mAb này có thể được xếp vào các nhóm mAb như:

Nhóm ức chế các các Receptor ức chế miễn dịch.

Nhóm có chức năng như các điểm gắn cạnh tranh hoặc điểm gắn siêu cạch tranh (agonist or super agonist ligand) cho các Receptor đồng kích thích miễn dịch.

Nhóm làm tăng quá trình hoạt hóa hoặc quá trình thành thục (Maturation) của các tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen Presenting Cell - APC).

Nhóm ức chế hay ngăn cản các cơ chế miễn dịch quá mẫn như là các tế bào T điều hòa (Regulatory T cell).

Bên cạch những tác động có lợi của các mAB kích thích miễn dịch, chúng cũng có nhưng tác động bệnh lý như gây ra các trạng thái tự miễn dịch (Autoimmunity) (ví dụ như: bệnh thải bỏ mảnh gép, bệnh tiểu đường type I....) và gây ra trạng thái viêm quá mẫn.

Tóm lại, các mAb kích thích miễn dịch trong bệnh ung thư đã bước đầu có tác dụng tốt trong lâm sàng, việc kết hợp mAB này vơi các phương pháp điều trị ung thư khác như dùng Vắc xin ung thư, Liệu pháp tế bào T thích ứng (Adoptive T-cell therapy), Xạ liệu và hóa học trị liệu có thể sẽ đem lại những kết quả tích cực trong điều trị bệnh ung thư.

Có 2 loại kháng thể đơn dòng: Các kháng thể đơn dòng trơn (liệu pháp này đã giúp ích cho một số bệnh nhân khi cách điều trị chuẩn hết hiệu quả) và các kháng thể đơn dòng có gắn thuốc hoặc chất phóng xạ (loại này được dùng như các phương tiện chuyên chở mang các loại thuốc chống ung thư hoặc chất phóng xạ đi thẳng đến tế bào ung thư để giết chúng).

Vắc-xin kháng ung thư

Vắc-xin kháng ung thư, đựơc gọi là liệu pháp miễn dịch chủ động.                              

Hiện nay, đã có những loại vắc-xin phòng ung thư ra đời và được sử dụng ở một số nước trên Thế giới (ung thư cổ tử cung, …). Ngoài ra, vắc-xin kháng ung thư cũng đang được các nhà khoa học tiếp tục thử nghiệm lâm sàng với các bệnh nhân bị ung thư hắc tố, ung thư tế bào thận, ung thư đại và trực tràng, ung thư tiền liệt tuyến và các ung thư hạch…

Những hướng mới trong điều trị

Các liệu pháp kháng thể đơn dòng là liệu pháp miễn dịch thụ động vì các kháng thể được sản xuất với số lựơng lớn ở bên ngoài cơ thể chứ không phải do hệ thống miễn dịch của người bệnh. Chúng có thể có hiệu quả ngay cả khi hệ thống miễn dịch của bệnh nhân quá yếu mà liệu pháp gây miễn dịch chủ động bằng vắc-xin không hiệu quả.

Liệu pháp mới cuối cùng trong điều trị ung thư là liệu pháp điều trị nhắm trúng đích. Liệu pháp này là dùng các loại thuốc để khóa sự tăng trưởng và lan tràn của ung thư. Chúng can thiệp vào các phân tử đặc hiệu trong cơ chế sinh ra và tăng trưởng của khối u.

Đa số các liệu pháp này hiện vẫn đang ở giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng nhưng vài loại đã ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng và một số đã được phê chuẩn để tung ra thị trường.

 

XẠ TRỊ MIỄN DỊCH

Cách đây hơn một thế kỷ từ khi Paul Ehrlich đưa ra giả thiết là có thể giết chết vi khuẩn bằng cách sử dụng chọn lọc một số hợp chất nhất định có ái lực riêng tìm đến vi khuẩn, nó hoạt động giống như một “viên đạn ma thuật” (magic bullet). Các hợp chất (kháng thể) đó đã làm cho các nhà khoa học hình dung ra hướng sử dụng chúng trong điều trị bệnh. Ung thư học đã và đang hy vọng nhiều vào phương pháp điều trị này.

Năm 1978, Belitsky đã xác định được vị trí khối u bằng ghi hình miễn dịch phóng xạ (Radioimmunoscintigraphy: RIS) đã cho các kết quả đáng khích lệ trong ung thư biểu mô tế bào thận và u thần kinh đệm (glioma). Việc sử dụng kháng thể bắt nguồn từ chuột để điều trị ung thư chưa thành công trong các nghiên cứu khởi đầu do hiệu quả các đáp ứng miễn dịch chống lại tế bào ung thư thấp. Để khắc phục tồn tại này, người ta đã phát triển kháng thể hoàn toàn từ người. Tuy nhiên, chúng cũng có một số hạn chế nhất định do sự thoát mạch chậm, tuần hoàn máu tại khối u kém, dẫn lưu bạch huyết kém, tính không đồng nhất của kháng nguyên...Những thất bại của kháng thể không liên kết dẫn đến khái niệm cần trang bị thêm cho các phân tử đặc hiệu cao này các hợp chất có thêm đặc điểm diệt tế bào như các thuốc, độc chất hoặc các hạt nhân phóng xạ.

Nguyên lý của phương pháp điều trị miễn dịch phóng xạ (RIT) là dùng một lượng kháng thể đặc hiệu (kháng thể đơn dòng) đánh dấu bằng các đồng vị phóng xạ phát tia bêta (như ¹³¹I, ³²P, ⁹⁰Y, ¹⁸⁶Re, ¹¹¹In) tấn công vào tổ chức ung thư. Lượng kháng thể đánh dấu phóng xạ thâm nhập vào khối u, tia beta sẽ làm hoại tử tế bào u. Hiệu quả điều trị phụ thuộc lượng kháng thể tập trung ở khối u; kết quả tốt với khối u kích thước nhỏ (< 2 cm) tưới máu tốt (như u nguyên bào thần kinh, u buồng trứng, hạch lympho). Thời gian kháng thể đánh dấu tập trung ở khối u càng lâu, càng nhiều thì càng phát huy hiệu quả điều trị. Người ta tìm nhiều cách để tăng tỷ lệ chênh lệch hoạt độ phóng xạ giữa tổ chức bệnh và lành. Một số kháng thể dùng trong điều trị bệnh lymphoma không hodgkin như IF5, Rituximab, Tositumomab, Ibritumomab, gắn với kháng nguyên đích là CD20. Hiện nay ⁹⁰Y Ibritumomab tiuxetan (ZEVALIN) và ¹³¹I tositumomab (BEXXAR) là những sản phẩm đã được sử dụng để điều trị lymphoma tế bào B cho kết quả tốt: 60-80% có đáp ứng tốt với điều trị, trong đó đáp ứng hoàn toàn 47 - 64%. Thời gian đáp ứng trung bình 12 - 18 tháng.

Hiệu quả của RIT phụ thuộc không chỉ vào các tính chất của hạt nhân phóng xạ (phát bức xạ gì, năng lượng bức xạ lớn hay bé…) và các kháng thể đơn dòng mAb mà còn phụ thuộc vào độ nhạy cảm của loại khối u, vị trí, kích thước, tính sinh lý, mô bệnh học và độ nhạy cảm phóng xạ đối với các hạt nhân phóng xạ. Phải có sự tương quan phù hợp giữa liều lượng phóng xạ trong tổ chức bình thường và mô khối u để giảm thiểu sự độc hại đối với liều tiêu diệt bệnh.

Có 2 loại hạt nhân phóng xạ được dùng nhiều nhất trong RIT là ⁹⁰Y và ¹³¹I đều phát tia bêta (b). Các hạt nhân phát tia b khác cũng bắt đầu được dùng trong RIT như ¹⁷⁷Lu, ⁶⁷Cu, ¹⁸⁶Re và ¹⁸⁸Re. Lịch sử cho thấy ¹³¹I được dùng nhiều nhất trong RIT vì nó luôn có sẵn trên thị trường, giá rẻ, có khả năng ghi hình bằng Gamma Camera vì ¹³¹I phát cả bức xạ tia gamma. Mặt khác, thời gian bán huỷ của ¹³¹I là 8 ngày và được liên kết với các protein tương đối dễ dàng, tiện lợi cho vận chuyển, sử dụng. Uỷ ban quy phạm hạt nhân Mỹ đã phê duyệt cho ¹³¹I dùng điều trị miễn dịch phóng xạ cho bệnh nhân ngoại trú. Nhưng bên cạnh các ưu điểm đó, việc sử dụng ¹³¹I vào RIT vẫn còn những hạn chế như sự suy giảm chất lượng của các liên kết miễn dịch phóng xạ dẫn đến giảm liều chiếu vào khối u và giảm thời gian lưu lại ở khối u.

So với ¹³¹I, ⁹⁰Y phát bêta thuần tuý và hạt bêta này có năng lượng cao hơn, đi xa hơn trong tổ chức (tia bêta của ¹³¹I đi được 2 mm, tia bêta của ⁹⁰Y đi được 12 mm), do đó phù hợp với điều trị các khối u có kích thước lớn hơn. Một ưu điểm nữa của ⁹⁰Y là thời gian tồn lưu ở khối u lâu hơn. Đánh dấu ⁹⁰Y với kháng thể rất hiệu quả với hiệu suất cao và độ bền vững tốt.

Sử dụng các hạt a cho RIT là tương đối mới nhưng đã cho thấy có nhiều kết quả hứa hẹn. Việc phát triển các generator ²³⁴Ra và ²²⁵Ac để sản xuất các đồng vị ²¹²Bi và ²¹³Bi phát ra các hạt a có hiệu suất cao đã mở rộng khả năng gắn với các kháng thể. Các hạt nhân khác phát a như ²¹¹At được sản xuất từ gia tốc vòng (Cyclotron) cũng đã được sử dụng trong RIT.

Bức xạ a có trị số độ truyền năng lượng tuyến tính (LET) cao (~ 1000 keVmm), quãng đường đi trong tổ chức rất ngắn (< 0,1 mm) nhưng có khả năng gây tổn thương ADN rất lớn. Các hạt nhân phóng xạ này được sử dụng điều trị tốt nhất cho các ổ di căn kích thước rất nhỏ (micro metastases) hoặc cho tuần hoàn của các tế bào u.

Những tiến bộ mới trong lĩnh vực phân tử cho thấy không riêng các kháng thể có gắn kháng nguyên tạo cơ sở kỹ thuật cho điều trị miễn dịch phóng xạ. Nhiều phân tử peptid, nucleotid. receptor, hormon cũng có khả năng gắn chọn lọc vào các mô ung thư, vì ở một số tế bào ung thư có các cơ quan thụ cảm đặc hiệu đối với phân tử hữu cơ đó. Các receptor này đã được sử dụng như­ là các đích phân tử cho các peptid đánh dấu phóng xạ tìm đến để định vị các khối u ác tính, đó là phương pháp ghi hình phóng xạ receptor peptid (peptid receptor radioscintigraphy - PRRS) và hơn nữa là dùng để điều trị phóng xạ gọi là điều trị phóng xạ receptor peptid (peptide receptor radiation therapy: PRRT).

Hiện nay, PRRT đã thực hiện với receptor somatostatin và receptor của u thần kinh nội tiết cholecystokinin-2 (CCK2). Các receptor này đã được dùng với các chất đặc hiệu là các chất tương tự octreotide hoặc các chất tương tự chọn lọc của CCK2. Trong tương lai, PRRT sẽ được mở rộng ra nhiều kiểu khối u khác nữa như­ u vú, tiền liệt tuyến, ruột, tuỵ và não. Các chất tương tự somatostatin và CCK2 cũng nh­ư các chất mới như­ bombesin, neurotensin, substal, neuropeptid Y… sẽ được ứng dụng. Để có hiệu quả điều trị, các thuốc PRRT cần phải có những tiêu chuẩn thích hợp sau đây:

Tiêu chuẩn lâm sàng: thích hợp cho PRRT là các bệnh nhân ung thư­ và đã di căn nhiều nơi không phẫu thuật được. Hầu hết những bệnh nhân này đã được điều trị hoá chất hoặc điều trị phóng xạ nhưng chư­a có hiệu quả hoặc ít hiệu quả.

Tiêu chuẩn sinh học phân tử: chỉ định điều trị với PRRT bao gồm các bệnh nhân ung thư­ thuộc nhóm đặc hiệu có các receptor peptid, đã có di căn xa và có mật độ receptor cao. Mật độ các receptor peptid có thể biểu hiện đồng đều hoặc không đồng đều. Nếu mật độ cao, đồng đều thì rất có hiệu quả trong PRRT. Vì nhiều peptid hoạt động qua các kiểu phụ receptor peptid hỗn hợp cho nên nó phải là các kiểu phụ tương ứng với peptid receptor có ái lực liên kết cao với nhau. Riêng u não (glioblastomas) PRRT là không đặc hiệu vì rất khó qua hàng rào máu não, nếu không tiêm tĩnh mạch các thuốc phóng xạ, peptid sẽ không lọt vào khối u được vì có hàng rào máu não ngăn lại.

Người ta còn đánh dấu các hạt nhân phóng xạ vào lipiodol, các phân tử albumin huyết thanh (Macroagregat Serum Albumin - MASA) hoặc các microsphere để điều trị theo cơ chế khuếch tán chậm hoặc tắc mạch tạm thời. Từ đó khái niệm xạ trị miễn dịch được mở rộng là điều trị bằng các hợp chất hữu cơ đánh dấu, điều trị hướng đích. Chẳng hạn dùng ¹³¹I-MIBG điều trị ung thư tuyến giáp thể tủy, u nguyên bào thần kinh, u thần kinh nội tiết, u tủy thượng thận... Dùng ¹³¹I-lipiodol, ¹⁸⁸Re-lipiodol, ¹⁸⁸Re-microsphere, ⁹⁰Y, ¹⁶⁶Ho- microsphere để điều trị ung thư gan nguyên phát không có khả năng phẫu thuật.

Điều trị u lympho ác tính không Hodgkin bằng kháng thể đơn dòng gắn đồng vị phóng xạ ¹³¹I-Rituximab và ⁹⁰Y-Ibritumomab

U lympho ác tính không Hodgkin (Non Hodgkin Lymphoma) là nhóm bệnh ác tính của tổ chức lympho, bệnh có thể biểu hiện tại hạch hoặc ngoài hạch. Là một trong mười loại ung thư phổ biến ở Việt Nam và nhiều nước khác trên thế giới, đứng hàng thứ 5 về tỷ lệ mắc bệnh và thứ 6 về tỷ lệ tử vong sau ung thư phổi, vú, gan, dạ dày, đại trực tràng. Bệnh gặp ở  mọi lứa tuổi, phổ biến từ 45-55 tuổi. Bệnh hiếm gặp ở trẻ em. Nam giới có xu hướng mắc bệnh nhiều hơn nữ.

Bệnh có thể điều trị bằng các phương pháp nội khoa (thuốc hóa chất, tác nhân sinh học, điều trị đích bằng kháng thể đơn dòng…) ; xạ trị (đối với trường hợp khối u ban đầu kích thước lớn, u còn lại sau hóa trị…) ; phẫu thuật (u đường tiêu hóa, u gây chảy máu, chèn ép…).

Điều trị bệnh u lympho ác tính không Hodgkin bằng kháng thể gắn đồng vị phóng xạ là phương pháp điều trị đích ‘‘kép” dựa trên tác dụng gây chết tế bào u của kháng thể đơn dòng và tác dụng tiêu diệt tế bào u của tia bức xạ do đồng vị phóng xạ phát tia bêta như ¹³¹I, ⁹⁰Y... do đó làm tăng hiệu quả điều trị đặc biệt ở những trường hợp bệnh nhân bệnh tái phát hoặc bệnh tồn tại dai dẳng sau điều trị bằng các phương pháp khác.

Nguyên tắc điều trị chung:

Điều trị bằng kháng thể đơn dòng gắn đồng vị phóng xạ là phương pháp điều trị phối hợp đồng thời 2 cơ chế tác động lên tổ chức u ác tính:

Cơ chế tác động của kháng thể đơn dòng:  gây chết tế bào theo chương trình, gây độc qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể, gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể, ức chế tăng sinh mạch, chẹn thụ thể…

Năng lượng bức xạ của tia b có tác dụng làm:

Chết, phá hủy, ức chế, kìm hãm... cho các tế bào ác tính.

Xơ hóa, ức chế sự phát triển... các mạch máu trong khối u ác tính.

Như vậy tế bào ung thư cùng lúc bị tiêu diệt, ức chế... một cách chọn lọc bởi kháng thể đơn dòng và năng lượng của tia bức xạ nhưng cơ quan lành được bảo vệ tối đa (điều trị trúng đích “kép”).

Chỉ định:

Bệnh nhân có chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học u lympho ác tính không Hodgkin và có CD20 dương tính, bệnh tái phát hoặc tồn tại dai dẳng sau điều trị.

Bệnh nhân chưa có xâm lấn tủy xương hoặc xâm lấn tủy xương dưới 25%.

Chống chỉ định:

Bệnh nhân nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Bệnh nhân dị ứng với Iode.

Bệnh nhân suy tủy xương nặng.

Không đủ tiêu chuẩn lựa chọn như trên.

Chuẩn bị bệnh nhân:

Cần giải thích cho bệnh nhân hiểu rõ để có sự đồng ý của bệnh nhân hoặc người nhà, ký cam kết điều trị, phối hợp điều trị và thực hiện an toàn bức xạ.

Cụ thể các bước:

Với ¹³¹I-Rituximab:

Thực hiện truyền kháng thể đơn dòng Rituximab liều 375mg/m² cho bệnh nhân theo phác đồ.

Tiếp theo tiến hành truyền tĩnh mạch ¹³¹I-Ritubximab 1-2mCi/kg cho mỗi đợt, liều dùng phụ thuộc vào kết quả ghi hình miễn dịch phóng xạ.

Trong vòng 1 giờ sau khi tiêm DCPX tiến hành ghi hình miễn dịch phóng xạ. Liều hấp thụ toàn thân là 0,75Gy.

Ghi hình lại vào ngày thứ 3 và ngày thứ 7.

Liều Rituximab 375mg/m² tiếp tục được truyền tĩnh mạch vào tuần 3 và tuần 4.

Theo dõi bệnh nhân và xử lý kịp thời các phản ứng không mong muốn xảy ra.

Đánh giá kết quả qua triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng.

Với ⁹⁰Y-Ibritumomab:

Ngày 1: thực hiện truyền kháng thể đơn dòng rituximab không gắn phóng xạ, liều 250 mg/m² da, sau đó tiêm tĩnh mạch ¹¹¹In-Ibritumomab tiuxetan (180 MBq) trong 10 phút, tiến hành ghi hình phóng xạ 24 giờ và ngày 7 sau tiêm. Đánh giá phân bố liều làm cơ sở tính liều ⁹⁰Y-Ibritumomab cho người bệnh.

Ngày 8 hoặc ngày 9 truyền kháng thể đơn dòng Rituximab 250 mg/m² da, sau đó truyền tĩnh mạch chậm liều ⁹⁰Y-Ibritumomab tiuxetan đã chỉ định.

Liều ⁹⁰Y-Ibritumomab tiuxetan có thể được tính trung bình 0,3-0,4 mCi/kg trọng lượng cơ thể phụ thuộc vào số lượng tiểu cầu máu ngoại vi của người bệnh. Liều tối đa 32 mCi.

Theo dõi người bệnh và xử lý kịp thời các phản ứng không mong muốn nếu có. Đánh giá kết quả điều trị qua triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng.

Điều trị u tủy thượng thận bằng ¹³¹I - MIBG

¹³¹I-metaiodobenzylguanidine (¹³¹I-MIBG) là 1 chất tương tự norepinephrine, được hấp thu và tập trung vào các tế bào Chromaffins của mô giao cảm được lưu giữ trong các hạt giao cảm. Khối u pheochromocytoma của tuyến thượng thận tăng hấp thu DCPX ¹³¹I gắn MIBG, tia beta do ¹³¹I phát ra sẽ tiêu diệt các tế bào u, phát huy hiệu quả điều trị.

Chỉ định: Điều trị u pheochromocytoma tuyến thượng thận và các pheochrocytoma ngoài tuyến.

Chống chỉ định: Bệnh nhân dị ứng với Iode; Bệnh nhân đang dùng các thuốc gây tương tác với MIBG; Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Một số thuốc không nên sử dụng trước khi điều trị:

Thuốc chống trầm cảm (ngừng thuốc 6 tuần trước khi điều trị): amitriptyline, amoxapin, loxapin, doxepin, imipramine.

Thuốc giảm huyết áp: (ngừng 2 tuần trước khi điều trị): labetalol, các thuốc chặn kênh calci, reserpine.

Thuốc cường giao cảm (ngừng 2 tuần trước khi điều trị): pseudoephedrine, phenylpropalamine, ephedrine.

Cocaine (ngừng 2 tuần trước khi điều trị).

Xạ hình với ¹²³I-MIBG hoặc ¹³¹I- MIBG trước điều trị phát hiện u và di căn.

Bảo vệ tuyến giáp: Bệnh nhân uống dung dịch KI 6mg/kg cân nặng vào đêm trước ngày điều trị, sau đó liều 1mg/kg mỗi 4h từ ngày 0-7; sau đó 1mg/kg/ngày liên tục 45 ngày. Potassium perchlorate cho uống với liều 8mg/kg vào đêm trước khi tiêm, sau đó 2mg/kg mỗi 6h trong 5 ngày đầu.

Liều: ¹³¹I-MIBG: 1-2mCi/kg cân nặng cơ thể (cho mỗi đợt); Pha với 30-50 ml NaCl 0,9%; Truyền tĩnh mạch chậm.

Để bảo vệ bàng quang cần đặt sonde tiểu ít nhất 3 ngày từ khi điều trị, thay túi đựng nước tiểu mỗi 3-12 giờ (tùy vào lượng nước tiểu); truyền dịch 75-125ml/m²/giờ để thanh thải nhanh thuốc trong ít nhất 3 ngày đầu.

Vào ngày thứ 4 hoặc thứ 5 sau điều trị tiến hành xạ hình toàn thân.

Xét nghiệm kiểm tra máu và đánh giá hiệu quả điều trị sau 8-12 tuần.

Điều trị u nguyên bào thần kinh bằng ¹³¹I - MIBG

Đồng phân của Guanethidine (mIBG) đi theo máu tuần hoàn và được hấp thu vào các tế bào Chromaffins của mô giao cảm cùng với cơ chế hấp thu Norepinephrine và được lưu giữ trong các hạt giao cảm.

Khối u nguyên bào thần kinh (Neuroblastoma) tăng hấp thu DCPX ¹³¹I gắn MIBG (meta-iodobenzylguanidine), tia beta do ¹³¹I phát ra sẽ tiêu diệt các tế bào u, phát huy hiệu quả điều trị.

Chỉ định: U nguyên bào thần kinh (Neuroblastoma) và các di căn; U thần kinh nội tiết và các di căn.

Chống chỉ định: Bệnh nhân dị ứng với Iode; Bệnh nhân đang dùng các thuốc gây tương tác với MIBG; Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Các bước tiến hành:

Liều: ¹³¹I MIBG: 1-2mCi/kg cân nặng cơ thể (cho mỗi đợt), pha với 30-50ml NaCl 0,9%; Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ.

Theo dõi sát bệnh nhân, xạ hình toàn thân sau 5-7 ngày.

Xét nghiệm kiểm tra máu và đánh giá hiệu quả điều trị sau 8-12 tuần.

Một số thuốc không nên sử dụng trước khi điều trị:

Thuốc chống trầm cảm (ngừng thuốc 6 tuần trước khi điều trị): amitriptyline, amoxapin, loxapin, doxepin, imipramine.

Thuốc giảm huyết áp: (ngừng 2 tuần trước khi điều trị): labetalol, các thuốc chặn kênh calci, reserpine.

Thuốc cường giao cảm (ngừng 2 tuần trước khi điều trị): pseudoephedrine, phenylpropalamine, ephedrine.

Cocaine (ngừng 2 tuần trước khi điều trị).

Ghi hình bằng kháng thể ung thư:

KT là các globulin miễn dịch: có nhiều loại globulin miễn dịch với các tên IgA, IgG, IgD, IgE và IgM. Có thể tách được các globulin miễn dịch, nhưng rất khó tách IgG một cách thuần khiết. IgG đa dòng hiện nay được dùng để ghi hình khối u.

Thử nghiệm lâm sàng đã chứng tỏ có thể dùng các KT đánh dấu phóng xạ để phát hiện nhiều loại ung thư trong cơ thể. Melanoma ác tính, ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư đại tràng, ung thư trực tràng, ung thư buồng trứng đã được chẩn đoán bằng ghi hình phẳng hoặc ghi hình cắt lớp với các KT đơn dòng. Phương pháp này có tên gọi là ghi hình miễn dịch phóng xạ (radioimmunoscintigraphy - RIS). Nếu những kháng thể này gắn với phóng xạ phát tia beta như: ¹³¹I,  ⁹⁰Y, ¹⁸⁶Re thì có thể đưa chúng tới khối u và có tác dụng diệt khối u tại chỗ, đó là phương pháp xạ trị miễn dịch (radioimmunotherapy).

Nhiệm vụ quan trọng hàng đầu của RIS ngoài việc ghi hình khối u là phát hiện được loại KN đặc hiệu và đặc trưng cho bệnh lý đang cần xác định.

RIS có vai trò trong đánh giá các bệnh nhân so với kết quả chẩn đoán ban đầu. Chẳng hạn với một nang hoặc một khối u ở vùng hố chậu, người ta có thể sử dụng RIS để phát hiện và chứng minh nó có phải là ung thư buồng trứng hay không. RIS tăng khả năng phát hiện sớm hơn các dấu ấn ung thư trong huyết thanh. Chẳng hạn trong ung thư trực tràng, RIS có thể cho phép phát hiện các khối u nguyên phát hay thứ phát ngay khi CEA trong huyết thanh còn ở mức bình thường. Khi các khối u có KN trong máu tuần hoàn cao và ít ở khối u thì dùng RIS sẽ có độ đặc hiệu thấp.

RIS có vai trò trong đánh giá sơ bộ giai đoạn ban đầu của ung thư đã biết,  đánh giá lại các bệnh nhân sau khi điều trị ung thư nguyên phát bằng phẫu thuật, xạ trị, hoá trị. RIS không có giá trị lâm sàng trong việc phát hiện các hình ảnh di căn lớn đã quá rõ ràng khi được phát hiện bằng siêu âm hay CT.

Hiện nay RIS đã được ứng dụng để phát hiện hơn 20 loại ung thư ác tính như ung thư trực tràng, melanoma, các u thần kinh đệm (glioma)...

Ghi hình khối u bằng các chất liên kết đặc hiệu với receptor của khối u:

Sự có mặt của các receptor (chất nhận đặc hiệu) trên màng tế bào của các loại tế bào khối u nhất định đã gợi ý cho việc sản xuất ra các dược chất phóng xạ liên kết đặc hiệu với chúng.

Để ghi hình khối u dựa trên những thuốc phóng xạ liên kết với receptor, những yêu cầu chung cho các thuốc phóng xạ này phải thoả mãn các điều kiện sau đây:

Tập trung đặc hiệu vào receptor của các tế bào u.

Tập trung thấp vào receptor của các tế bào bình thường.

Có khả năng tương tác với các receptor rất cao ngay cả ở nồng độ rất thấp.

Có độ bền vững in vivo lâu dài.

Thời gian gần đây người ta đã điều chế được một loại cấu trúc peptid mang tên octreotid. Chất này đánh dấu dễ dàng với hạt nhân phóng xạ và được dùng để ghi hình phát hiện khối u. Đó là một chất lý tưởng để ghi hình khối u theo nguyên lý liên kết với receptor và thoả mãn dược các tiêu chuẩn đối với một dược chất ghi hình khối u như đã trình bày ở trên. Sau khi tiêm vào tĩnh mạch octreotid đã nhanh chóng tập trung vào khối u. Phần còn lại trong máu tuần hoàn được đào thải rất nhanh qua thận và gan, do đó  đã tạo ra sự tương phản cao giữa khối u và các tổ chức xung quanh.

Đặc biệt octreotid còn có một tính chất riêng biệt so với các hợp chất peptid khác là đặc trưng cho nhiều loài, dễ tổng hợp nhân tạo và rẻ tiền. Nó cũng không ảnh hưởng bởi các yếu tố gây đột biến và cũng không gây miễn dịch, vì vậy rất an toàn khi tiêm  tĩnh mạch. Octreotid được đánh dấu với ¹³¹I hay ¹¹¹In hoặc với ^99mTc. Các octreotid liên kết lên các receptor somastatin của khối u dạ dày, khối u nội tiết thần kinh và một số u hạch. Octreotide đánh dấu với ¹¹¹In có thể dùng trong ghi hình các khối u thần kinh nội tiết. Ngoài ra octreotid - ¹¹¹In còn được dùng trong ghi hình u phổi tế bào nhỏ, u não và u hạch với độ nhạy tới 80%.

Ngoài ra theo cơ chế liên kết đặc hiệu với receptor còn có:

Vasoactive Intestinal Peptid (VIP) đánh dấu ¹²³I dùng trong ghi hình u dạ dày, ruột và tuyến tuỵ.

Insulin-¹²³I ghi hình u gan (hepatoma).

Các neuropeptid đánh dấu phóng xạ để ghi hình ung thư phổi tế bào nhỏ.

Nhiều hormon khác hiện cũng đang được nghiên cứu đánh dấu hạt nhân phóng xạ để ghi hình khối u cho các cơ quan khác như  u vú, u tuyến yên.

Điều trị u tủy thượng thận bằng ¹³¹I - MIBG

¹³¹I-metaiodobenzylguanidin (¹³¹I-MIBG) là 1 chất tương tự norepinephrin, được hấp thu và tập trung vào các tế bào Chromaffins của mô giao cảm được lưu giữ trong các hạt giao cảm. Khối u pheochromocytoma của tuyến thượng thận tăng hấp thu ¹³¹I gắn MIBG, tia beta do ¹³¹I phát ra sẽ tiêu diệt các tế bào u, phát huy hiệu quả điều trị.

Chỉ định: Điều trị u pheochromocytoma tuyến thượng thận và các pheochrocytoma ngoài tuyến.

Chống chỉ định: Bệnh nhân dị ứng với Iode; Bệnh nhân đang dùng các thuốc gây tương tác với MIBG; Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Một số thuốc không nên sử dụng trước khi điều trị:

Thuốc chống trầm cảm (ngừng thuốc 6 tuần trước khi điều trị): amitriptyline, amoxapin, loxapin, doxepin, imipramine.

Thuốc giảm huyết áp: (ngừng 2 tuần trước khi điều trị): labetalol, các thuốc chặn kênh calci, reserpine.

Thuốc cường giao cảm (ngừng 2 tuần trước khi điều trị): pseudoephedrine, phenylpropalamine, ephedrine.

Cocaine (ngừng 2 tuần trước khi điều trị).

Xạ hình với ¹²³I-MIBG hoặc ¹³¹I- MIBG trước điều trị phát hiện u và di căn.

Bảo vệ tuyến giáp: cho bệnh nhân uống dung dịch KI 6mg/kg cân nặng vào đêm trước ngày điều trị, sau đó liều 1mg/kg mỗi 4h từ ngày 0-7; sau đó 1mg/kg/ngày liên tục 45 ngày. Potassium perchlorat cho uống với liều 8 mg/kg vào đêm trước khi tiêm, sau đó 2 mg/kg mỗi 6 giờ trong 5 ngày đầu.

Liều: ¹³¹I-MIBG: 1-2mCi/kg cân nặng cơ thể (cho mỗi đợt); Pha với 30-50 ml NaCl 0,9%; Truyền tĩnh mạch chậm.

Để bảo vệ bàng quang cần đặt sonde tiểu ít nhất 3 ngày từ khi điều trị, thay túi đựng nước tiểu mỗi 3-12 giờ (tùy vào lượng nước tiểu); truyền dịch 75-125ml/m²/giờ để thanh thải nhanh thuốc trong ít nhất 3 ngày đầu.

Vào ngày thứ 4 hoặc thứ 5 sau điều trị tiến hành xạ hình toàn thân.

Xét nghiệm kiểm tra máu và đánh giá hiệu quả điều trị sau 8-12 tuần.

Điều trị u nguyên bào thần kinh bằng ¹³¹I - MIBG

Đồng phân của Guanethidin (mIBG) đi theo máu tuần hoàn và được hấp thu vào các tế bào Chromaffin của mô giao cảm cùng với cơ chế hấp thu Norepinephrin và được lưu giữ trong các hạt giao cảm.

Khối u nguyên bào thần kinh (Neuroblastoma) tăng hấp thu DCPX ¹³¹I gắn MIBG (meta-iodobenzylguanidin), tia bêta do ¹³¹I phát ra sẽ tiêu diệt các tế bào u, phát huy hiệu quả điều trị.

Chỉ định: U nguyên bào thần kinh (Neuroblastoma) và các di căn; U thần kinh nội tiết và các di căn.

Chống chỉ định: bệnh nhân dị ứng với Iod; Bệnh nhân đang dùng các thuốc gây tương tác với MIBG; Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Các bước tiến hành:

Liều: ¹³¹I MIBG: 1-2mCi/kg cân nặng cơ thể (cho mỗi đợt), pha với 30-50ml NaCl 0,9%; Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ.

Theo dõi sát bệnh nhân, xạ hình toàn thân sau 5-7 ngày.

Xét nghiệm kiểm tra máu và đánh giá hiệu quả điều trị sau 8-12 tuần.

Một số thuốc không nên sử dụng trước khi điều trị:

Thuốc chống trầm cảm (ngừng thuốc 6 tuần trước khi điều trị): amitriptylin, amoxapin, loxapin, doxepin, imipramin.

Thuốc giảm huyết áp: (ngừng 2 tuần trước khi điều trị): labetalol, các thuốc chặn kênh calci, reserpin.

Thuốc cường giao cảm (ngừng 2 tuần trước khi điều trị): pseudoephedrin, phenylpropalamine, ephedrine.

Cocain (ngừng 2 tuần trước khi điều trị).

 

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

  facebook.com/BVNTP

  youtube.com/bvntp