✴️ Fluorouracil
Tên chung quốc tế: Fluorouracil.
Mã ATC: L01B C02.
Loại thuốc: Thuốc chống ung thư, loại chống chuyển hóa.
Dạng thuốc và hàm lượng
Ống tiêm: 250 mg/10 ml; lọ tiêm: 500 mg/10 ml; lọ tiêm lượng lớn nhiều liều: 2,5 g/100 ml.
Nang: 250 mg.
Kem dùng ngoài: 1%, 5%; dung dịch dùng ngoài: 1%, 2%, 5%.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Fluorouracil là thuốc chống chuyển hóa pyrimidin có fluor. Khi fluorouracil chuyển hóa theo con đường đồng hóa, thuốc phong bế phản ứng methyl hóa acid deoxyuridylic thành acid thymidilic. Do đó fluorouracil cản trở sự tổng hợp acid deoxyribonucleic (DNA) và ức chế kém hơn sự tạo thành acid ribonucleic (RNA). Vì DNA và RNA cần thiết cho sự phân chia và phát triển tế bào, mà fluorouracil lại gây ra thiếu thymin, nên làm cho sự phát triển mất cân bằng và tế bào bị chết. Hiệu quả thiếu hụt DNA và RNA càng rõ nét ở các tế bào phát triển nhanh và tốc độ fluorouracil thâm nhập vào tế bào càng nhanh.
Fluorouracil thường dùng tiêm tĩnh mạch và có nửa đời chuyển hóa ngắn. Mặc dù thuốc vẫn có hoạt tính khi uống, nhưng sinh khả dụng không ổn định.
Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố vào các khối u, niêm mạc tiêu hóa, tủy xương, gan và các mô khác trong khắp cơ thể. Mặc dù ít tan trong mỡ nhưng fluorouracil dễ dàng thấm qua hàng rào máu - não và phân bố vào dịch não tủy, và các mô não.
Tiêm tĩnh mạch, nửa đời thải trừ trung bình khỏi huyết tương khoảng 16 phút (từ 8 đến 20 phút và phụ thuộc vào liều dùng). Không còn thấy thuốc ở dạng nguyên vẹn trong huyết tương sau khi tiêm tĩnh mạch được 3 giờ.
7 - 20% thuốc thải trừ ở dạng không biến đổi qua nước tiểu sau 6 giờ, trong số này tới hơn 90% thải trừ ngay giờ đầu. Phần còn lại chuyển hóa phân giải ở gan tạo ra các chất giáng hóa (carbon dioxid, urê, alpha - fluoro - beta - alanin) không có hoạt tính. Các chất này cũng bài xuất qua nước tiểu sau 3 - 4 giờ.
Khi dùng tại chỗ, khoảng 6% lượng thuốc được hấp thu nhưng không đủ gây tác dụng toàn thân. Thuốc có tác dụng mạnh đến các tế bào đang tăng sinh nhanh. Sự đáp ứng điều trị bắt đầu là ban đỏ, tạo mụn nước, trợt da, loét nông, hoại tử và cuối cùng tái tạo lại biểu mô.
Chỉ định
Fluorouracil có hiệu quả làm thuyên giảm các bệnh carcinom đại tràng, trực tràng, vú và dạ dày. Thuốc có hiệu quả kém hơn trong điều trị carcinom buồng trứng, cổ tử cung, bàng quang, gan và tụy.
Dùng ngoài da: Ðiều trị tổn thương da nông ác tính và tiền ác tính; dày sừng tuổi già; dày sừng quang hóa; u sừng gai; bệnh Bowen; carcinom nông tế bào đáy. Carcinom tế bào đáy và tế bào vảy xuyên sâu thường không đáp ứng với liệu pháp fluorouracil. Thuốc chỉ được dùng tạm thời khi không có phương pháp điều trị nào khác.
Chống chỉ định
Người bệnh suy dinh dưỡng; suy tủy; nhiễm khuẩn nặng; người bệnh có tiền sử quá mẫn cảm với thuốc.
Thận trọng
Fluorouracil là thuốc có độc tính cao, chỉ số điều trị rất thấp. Thuốc có độc tính cao với máu, gây chảy máu đường tiêu hóa, thậm chí tử vong. Thuốc chỉ được dùng dưới sự theo dõi chặt chẽ của thầy thuốc có kinh nghiệm sử dụng hóa trị liệu chữa ung thư và các chất chống chuyển hóa. Người bệnh cần nằm viện, ít nhất trong đợt điều trị đầu tiên. Cần báo cho người bệnh biết về tác dụng độc hại có thể xảy ra, đặc biệt là các biểu hiện ở miệng.
Nếu xảy ra nôn không khắc phục được, phải ngừng thuốc ngay. Hàng ngày phải hỏi người bệnh và khám miệng để phát hiện sớm viêm miệng. Nếu có các biểu hiện viêm miệng như đỏ niêm mạc miệng, loét trong miệng, hoặc các biểu hiện viêm họng thực quản như đau cổ, khó nuốt, cần phải ngừng thuốc. Nếu xuất hiện ỉa chảy, loét hoặc chảy máu dạ dày hoặc xuất huyết ở bất cứ nơi nào, đều phải ngừng thuốc ngay.
Do leucovorin calci làm tăng độc tính của thuốc, nên khi phối hợp leucovorin với fluorouracil cần hết sức thận trọng với người cao tuổi và người bệnh suy nhược vì những đối tượng này rất nhạy cảm với độc tính của fluorouracil.
Cần đếm bạch cầu trước mỗi lần dùng fluorouracil. Nếu lượng bạch cầu giảm nhanh hoặc dưới 3500/mm3 hoặc nếu số lượng tiểu cầu dưới 100000/mm3 phải ngừng dùng thuốc. Nếu số lượng bạch cầu dưới 2000/mm3, người bệnh phải được cách ly và cần có các biện pháp thích hợp để ngăn chặn nhiễm khuẩn.
Người bệnh suy dinh dưỡng, suy tủy xương do các đợt điều trị trước hoặc bị thâm nhiễm các tế bào ác tính, càng có thể dễ ngộ độc nặng với fluorouracil. Cần dùng hết sức thận trọng cho người bệnh đã điều trị phóng xạ liều cao, hoặc đã dùng các tác nhân alkyl hóa, và các người bệnh suy gan, thận, đặc biệt là những người đã có di căn rộng vào cả tủy xương.
Thuốc bôi ngoài phải rất cẩn thận ở vùng gần mắt, mũi, mồm. Có thể gây ngộ độc toàn thân khi bôi ở vùng loét rộng.
Dưới ánh sáng tử ngoại, vùng da điều trị sẽ tăng phản ứng viêm, vì vậy cần tránh tiếp xúc với ánh sáng mặt trời và tia tử ngoại.
Thời kỳ mang thai
Chống chỉ định.
Thời kỳ cho con bú
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Thường gặp, ADR >1/100
Viêm miệng, viêm họng thực quản (dẫn tới tróc vẩy và loét), ỉa chảy, chán ăn, buồn nôn, nôn. Giảm bạch cầu sau mỗi đợt điều trị. Số lượng bạch cầu giảm thấp nhất sau ngày thứ 9 đến ngày thứ 14 của đợt điều trị đầu tiên, đôi khi dài tới ngày 20. Vào ngày thứ 30, bạch cầu trở lại bình thường. Rụng tóc và viêm da có thể gặp ở nhiều trường hợp. Viêm da hay gặp nhất là rát sần ngứa ở các chi, ở thân người ít gặp hơn, và thường hồi phục khi điều trị triệu chứng. Ban đỏ quanh vùng da tổn thương khi dùng ngoài.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Máu: Giảm các huyết cầu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, thiếu máu.
Tim mạch: Thiếu máu cục bộ cơ tim, đau thắt ngực.
Tiêu hóa: Loét và chảy máu dạ dày ruột.
Dị ứng: Choáng phản vệ và dị ứng toàn thân.
Thần kinh: Hội chứng tiểu não cấp (có thể vẫn tồn tại sau khi đã ngừng thuốc), rung giật nhãn cầu, đau đầu.
Da: Khô da, nứt nẻ, nhạy cảm ánh sáng được biểu hiện bằng ban đỏ hoặc tăng nhiễm sắc tố da, nhiễm sắc tố tĩnh mạch; loạn cảm ban đỏ ở gan bàn tay và gan bàn chân, đau nhói chân và tay ban đỏ, phồng rộp.
Mắt: Hẹp ống lệ, thay đổi thị lực, chảy nước mắt, sợ ánh sáng.
Tâm thần: Mất phương hướng, lú lẫn, sảng khoái.
Tai biến khác: Viêm tĩnh mạch huyết khối, chảy máu cam, thay đổi móng (kể cả mất móng tay chân).
Liều lượng và cách dùng
Có nhiều cách dùng fluorouracil trong điều trị carcinom. Sau đây là những ví dụ có tính hướng dẫn:
Những chú ý khi thao tác:
Fluorouracil gây kích ứng khi tiếp xúc với da và niêm mạc.
Ống tiêm: Chỉ nhân viên được đào tạo sử dụng các thuốc độc tế bào mới được mở ống thuốc; người mang thai tránh thao tác. Khi pha chế dung dịch, phải tiến hành ở một nơi riêng, thao tác trên khay rửa được hoặc trên giấy thấm dùng một lần, có mặt dưới bằng chất dẻo. Cần đeo kính bảo vệ mắt, đi găng tay dùng một lần, đeo khẩu trang, mặc áo choàng dùng một lần. Bơm tiêm và bộ truyền dịch phải lắp ráp cẩn thận tránh rò rỉ.
Khi hoàn tất công việc, phải vệ sinh sạch các mặt tiếp xúc với thuốc (mặt bàn, mặt sàn), rửa sạch mặt và tay.
Nang: Các viên lành, không vỡ, ít nguy cơ nhiễm bẩn, nhưng vẫn phải tuân thủ yêu cầu vệ sinh tốt, tránh cầm trực tiếp bằng tay. Người có thai không được thao tác.
Hướng dẫn cách tiêu hủy rác thải:
Các vật sắc nhọn phải để vào thùng đựng thích hợp.
Các dung dịch ống tiêm phế thải, phải thấm bằng bông rồi cho vào hai lần túi polyethylen hàn kín.
Tất cả các phương tiện dùng một lần phải cho vào túi nhựa dẻo.
Tất cả phải thiêu cháy cùng với rác thải bệnh viện.
Sơ cứu:
Nếu vào mắt: Rửa ngay với nhiều nước và dùng các biện pháp chữa trị.
Nếu tiếp xúc với da: Rửa kỹ với nước xà phòng, bỏ ngay quần áo bị dính fluorouracil.
Nếu hít và uống phải thuốc: Phải dùng ngay các biện pháp chữa trị.
Tiêm tĩnh mạch cho người lớn:
Fluorouracil có thể tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch. Liều dùng thường dựa vào thể trọng người bệnh. Nếu béo phì, hoặc tăng trọng do phù cổ trướng hoặc các dạng giữ nước khác thì tính theo trọng lượng lý tưởng. Liều dưới đây có thể giảm đi 1/3 hoặc 1/2 nếu thể trạng người bệnh dinh dưỡng kém, sau phẫu thuật lớn (trong vòng 30 ngày), suy tủy xương (thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu), suy gan, suy thận.
Ðiều trị khởi đầu:
Có thể truyền hoặc tiêm tĩnh mạch, nhưng truyền được ưa dùng hơn vì ít độc hơn.
Truyền tĩnh mạch:
15 mg/kg/ngày, không quá 1 g cho 1 lần truyền. Thuốc được hòa trong 500 ml dextrose 5% hoặc 500 ml natri clorid 0,9%, truyền tốc độ 40 giọt/phút trong 4 giờ hoặc truyền trong 30 - 60 phút hoặc truyền liên tục trong 24 giờ. Liều hàng ngày này được truyền liên tiếp cho đến khi độc tính xuất hiện hoặc cho đến khi được 12 - 15 g. Ðây là 1 đợt điều trị. Một số người bệnh dùng tới 30 g với liều tối đa 1 g/ngày. Liều hàng ngày không bao giờ được quá 1 g. Giữa 2 đợt điều trị nên nghỉ 4 - 6 tuần.
Tiêm tĩnh mạch:
12 mg/kg/ngày, liền 3 ngày. Nếu không xuất hiện ngộ độc thuốc có thể dùng 6 mg/kg/ngày vào ngày thứ 5, thứ 7 và thứ 9. Nếu xuất hiện nhiễm độc thì ngừng cho đến khi các dấu hiệu ngộ độc rút mới dùng liều tiếp theo.
Liều duy trì: 5 - 15 mg/kg, 1 tuần 1 lần tiêm tĩnh mạch.
Gần đây, người ta thường dùng liều 15 mg/kg tiêm tĩnh mạch, mỗi tuần một lần trong suốt cả đợt điều trị, như vậy không cần dùng liều khởi đầu nữa.
Truyền vào động mạch vùng:
Việc truyền thuốc liên tục vào động mạch nuôi dưỡng khối u cho kết quả tốt hơn khi dùng đường toàn thân qua truyền tĩnh mạch, đồng thời giảm được độc tính. Liều thường dùng 5 - 7,5 mg/kg/ngày.
Phối hợp với tia xạ:
Sự phối hợp này có hiệu quả tốt trong một vài loại tổn thương di căn ở phổi và có tác dụng giảm đau cho những trường hợp tái phát không thể mổ được. Dùng theo liều thông thường.
Ðường uống:
Có thể dùng nang hoặc dung dịch uống. Không dùng đường uống khi dùng fluorouracil lần đầu tiên như thuốc duy nhất để điều trị tạm thời carcinom.
Dùng đường uống có thể có lợi trong: Ðiều trị tạm thời cùng phối hợp với các thuốc khác; điều trị duy trì dài ngày tuần 1 lần; điều trị phòng ngừa sau phẫu thuật, tuần 1 lần; có chỉ định dùng fluorouracil, nhưng không thể tiêm được.
Liều duy trì là 15 mg/kg, mỗi tuần 1 lần. Trong điều trị tạm thời, để đạt tác dụng điều trị nhanh hơn, dùng liều 15 mg/kg/ngày, trong 6 ngày liền. Sau đó dùng liều duy trì 15 mg/kg/lần/tuần. Liều mỗi ngày không quá 1 g. Nên uống thuốc sau bữa ăn, với nước.
Có thể trộn dung dịch thuốc với nước quả hoặc nước uống khác ngay trước khi uống để che vị khó chịu. Không được pha uống làm nhiều lần.
Người cao tuổi:
Dùng tương tự như người trẻ, mặc dù tỷ lệ các tác dụng phụ cao hơn.
Trẻ em:
Chưa có liều khuyến cáo để dùng cho trẻ em.
Một phác đồ thường dùng để điều trị ung thư vú giai đoạn sớm.
Liều dùng 600 mg/m2 da, vào các ngày 1 và 8 của mỗi chu kỳ điều trị, phối hợp với cyclophosphamid 100 mg/m2 da, vào các ngày từ 1 tới 14 và methotrexat 40 mg/m2 da, vào các ngày 1 và 8. Ở người bệnh trên 60 tuổi, liều khởi đầu giảm còn 400 mg/m2 da và methotrexat giảm còn 30 mg/m2 da. Phải giảm liều dùng nếu xuất hiện hiện tượng ức chế tủy xương. Chu kỳ điều trị thường nhắc lại hàng tháng (nghĩa là cho nghỉ 2 tuần giữa 2 chu kỳ điều trị) với tổng số là 6 - 12 chu kỳ (nghĩa là 6 - 12 tháng điều trị). Tính ưu việt hơn hẳn của chế độ điều trị 12 tháng so với 6 tháng chưa được chứng minh.
Dùng ngoài:
Ở nồng độ tương đương, dạng dung dịch có hiệu lực hơn dạng kem.
Bệnh dày sừng quang hóa (multiple actinic keratoses):
Ở vùng cổ và đầu, dùng loại dung dịch hoặc kem 1 - 2%, ngày 2 lần. Tổn thương ở các vùng khác, dùng loại 5%.
Ðáp ứng đặc trưng sau khi bôi fluorouracil tại chỗ là nổi ban đỏ, sau đó làm vẩy, nhạy cảm đau, tạo mụn nước, trợt da, loét, hoại tử, tái tạo biểu mô. Bôi thuốc tiếp tục cho đến khi trợt da, loét và hoại tử, thường cần 2 - 6 tuần.
Ở những chỗ khác không phải cổ và đầu (ví dụ: bàn tay hoặc cánh tay) có thể cần tăng lần bôi, kéo dài thời gian điều trị, hoặc phối hợp điều trị ban đầu và tạm thời với bôi tretinoin. Sự liền hoàn toàn vết tổn thương có thể chưa thấy trước khi ngừng điều trị 1, 2 tháng. Có thể nhanh chóng liền các tổn thương hơn nếu bôi corticoid sau khi ngừng fluorouracil.
Carcinom nông tế bào đáy:
Chỉ dùng loại chế phẩm 5%. Bôi 2 lần/ngày trong ít nhất 3 - 6 tuần; cũng có thể cần đến 10 - 12 tuần tổn thương mới lành. Sau một thời gian điều trị hợp lý, cần đánh giá để xác định kết quả điều trị.
Tương tác thuốc
Một số thuốc làm tăng tác dụng chống ung thư và độc tính của fluorouracil như: methotrexat, metronidazol, leucovorin, allopurinol, cimetidin.
Ðộ ổn định và bảo quản
Bảo quản ống tiêm ở 15 – 25oC. Giữ viên nang trong vỉ, nơi khô ráo, không quá 25oC. Bảo quản kem và dung dịch dùng ngoài ở 15 - 300C, tránh để đóng băng.
Tương kỵ
Fluorouracil tương kỵ với carboplatin, cisplatin, cytarabin, diazepam, doxorubicin, các anthracyclin khác và có thể cả methotrexat. Các dung dịch thuốc có kiềm tính, do đó tránh pha trộn với các thuốc có tính acid.
Quá liều và xử trí
Khả năng gây quá liều fluorouracil không chắc là do cách dùng. Các biểu hiện quá liều là: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, viêm loét đường tiêu hóa, chảy máu đường tiêu hóa, ức chế tủy xương (giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt). Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Người bệnh có biểu hiện quá liều fluorouracil nên được kiểm tra công thức máu ít nhất trong 4 tuần. Nếu có xuất hiện bất thường, cần điều trị phù hợp.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
