Imazan - Thuốc ức chế miễn dịch, New Zealand

THÀNH PHẦN

Viên nén 80 mg.

Hoạt chất: mỗi viên chứa 50 mg azathioprin.

Tá dược: cellulose microcrystallin, nati croscarmellose, manitel, povidon, natri stearylfumarat, tinh bột ngô và Opadry clear OY-7240.

DẠNG BÀO CHẾ CỦA THUỐC

Viên nén bao phim.

QUY CÁCH ĐÓNG GÓI

Hộp 4 vỉ x 28 viên nén bao phim.

CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC LÝ

Các đặc tính dược lực học

Mã ATC: L04A X01

Azathioprin 1a một chất chống chuyển hóa có cấu trúc purin. Thuốc tác dụng chủ yếu là ức chế miễn dịch. Azathioprin có thé ức chế tổng hợp DNA, RNA và protein. Thuốc có thể liên kết vào acid nueleic, dẫn đến gấy nhiễm sắc thẻ, làm acid nucleic dịch sai mã gây việc tổng hợp protein bị sai lệch. Thuốc có thẻ cản trở chuyển hóa tế bào và ức chế gián phân.

Trên người bệnh ghép thận, azathioprin ức chế phản ứng quá mẫn kiểu trung gian tế bảo và gây cản trở tạo kháng thể. ThuốcÍt có tác dụng khi cơ quan ghép có biểu hiện bị đảo thải.

Cơ chế tác dụng của azathioprin trong viêm khớp dạng thấp và các bệnh tự miễn khác ồn chưa biết rð, nhưng có thể có liên quan đến sự ức chế miễn dịch.

Các đặc tính dược động học

Azathioprin hắp thụ được dễ dàng qua đường tiêu hóa và đạt nồng độ đỉnh trong máu 1 - 2 giờ sau khi uống. Azathioprin bị phân giải nhanh thành mercaptopurin do chuyển hóa mạnh và chỉ còn một phần nhỏ là azathioprin. Với liều thường dùng, nồng độ azathioprin và chất phân giải mercaptopurIn trong máu thường dưới 1 microgamiml. Cà hai chất này liền kết vừa phải với protein huyết lượng (30%) và có thể thẩm tách được. Chuyển hóa tiếp được thực hiện chủ yếu ở gan nhờ enzym xanthin oxydase và ở hồng cài. Các chất chuyển hóa của azathioprin được đào thải ra nước tiểu. Chỉ có một lượng nhỏ azathioprin và mercaptopurin đào thải nguyên vẹn (1 - 2%).

Nồng độ thuốc trong máu ít có giá trị để tiên đoán hiệu quả điều trị, vì mức độ và hiệu quả lâm sàng tương quan với nồng độ nucleotid thiopurin trong mô hơn là trong huyết tương. Nửa đời của các chất chuyển hóa có chữa S khoảng 5 giờ. Cả azathioprin và mercaptopuiin đều bị oxy hóa hoặc methyl hóa ở hồng cầu và gan. Thuốc và các chất chuyển hóa thải trừ qua nước tiểu. Sau 8 giờ không còn thấy azathioprin hoặc mercaptopurin trong nước tiểu. Sự chuyển thành aoid 6-thiouric không hoạt tính nhờ xanthin oxidase là một quá trình giáng vị quan trọng. Nếu người bệnh dùng Alopurinol để ức chế quá trình giáng vị này, thì phải giảm liều azathioprin.

CHỈ ĐỊNH

Azathioprin được dùng làm chất chống chuyển hóa ức chế miễn dịch, dùng đơn độc, hoặc thường phối hợp với các thuốc khác (thường là corticosteroid). Tác dụng điều trị chỉ thấy rõ sau nhiều tuần hoặc nhiều tháng. Vì vậy, cần phối hợp để giảm liều của mỗi thuốc và do đó giảm độc tình Azathioptin phối hợp với corticosteroid hoặc các phương pháp và các thuốc ức chế miễn dịch khác cho người bệnh nhận cơ quan ghép. Azathioprin dùng riêng rẽ hoặc thường phối hợp với corlioosteroid và các phương pháp khác cho các bệnh sau: Viêm khớp dạng thấp nặng, lupus ban đỏ lan tỏa, viêm da cơ, viễm đa cơ, viêm gan mạn hoạt động lự miễn, bệnh pemphigut thông thường (pemphigus vulgaris), viêm nút quanh động mạch, thiệu máu tiêu huyết tự miễn, xuất huyết giảm tiêu cầu tự phát. Đối với viêm khớp dạng thấp tiến triển, methotrexat thường cho kết quả tốt hơn nếu xét về hiệu quả/độc tính.

LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH SỬ DỤNG

Cách sử dụng: Uống.

Ghép tạng - Người lớn và trẻ em

Tùy thuộc vào mức độ ức ché miễn dịch của bệnh nhân, có thể sử dụng liều lên đến 5 mg/kg thể trọng /ngày bằng đường uống trong ngày đầu điều trí. Liều duy trì trong khoảng từ 1 đến 4 mg/kg thể trọng/ngày, và phải được điều chỉnh tùy theo yêu cầu lâm sàng và dung nạp huyết học. Y học chứng cứ cho thấy nên duy trì lâu dải điều trị với azathioprin, ngay cả khi dùng liều thấp, vì nguy cơ thải ghép có thể xảy ra.

Các bệnh khác

Nói chung, liều khởi đầu từ 1 đến 3 mg/kg thể trọng/ngày và cần được điều chỉnh tùy theo đáp ứng lâm sàng (có thế không rồ rằng trong vải tuần hoặc tháng) và dung nạp huyết học. Khí đáp ứng điều trị, cần xem xét đến việc giảm liều duy trì ở mức thấp nhất thích hợp với duy trì sự đáp ứng. Nếu tình trạng của bệnh nhân không cải thiện trong vòng 3 tháng, cần xem xét dừng thuốc azathioprin. Liều duy trì có thể nằm trong khoảng từ dưới 1 mg/kg thể trọng/ngày đến 3 mg/kg thể trạng/ngày tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng và đáp ứng của từng bệnh nhân, bao gồm sự dung nạp huyết học ở bệnh nhân suy thận hoặc suy gan nhẹ đến trung bình, liều nên ở mức thấp nhất của mức bình thường. Chống chỉ định azathioprin & bệnh nhân suy gan nặng.

Bệnh nhi

Không đủ dữ liệu để khuyến cáo sử dụng azathioprin điều trị bệnh viêm khớp mạn tính, lupus ban đỏ hệ thống, viêm da cơ và viêm nút động mạch ở trẻ vị thành niên, Liên quan đến các chỉ định khác, khuyến cáo dùng liễu cho trẻ em và thanh thiểu niên như liều người lớn.

Người lớn tuổi

Kinh nghiệm sử dụng azathioprin ở người lớn tuổi còn hạn chế. Mặc dù đữ liệu. hiện có không cung cấp bằng chứng cho thầy tỳ lệ tác dụng không mong muốn ớ bệnh nhân lớn tuổi cao hơn các bệnh nhân khác dùng azathioprin, liều được khuyến cáo ở mức thấp nhất của mức bình thường.

Sử dụng kết hợp

Khi sử dụng đồng thdi allopurinol, oxipurinol hoặc thiopurinol với azathioprin, phải giảm liều azathiaprin còn một phản tư liều ban đầu.

Có thể cần vài tuần hay vài tháng trước khí thấy hiệu quả điều trị

Nên sử dụng thuốc lâu dài, trừ khi bệnh nhân không dung nạp thuốc.

Trong vài trường hợp, ví dụ viêm khớp dạng thấp và một số bệnh về huyết học, có thể ngưng điều trị sau một thời gian nhất định.

CHỐNG CHÍ ĐỊNH

Chồng chỉ định azathioprin ở bệnh nhân mẫn cảm với azathioprin. Mẫn cảm với 6-mercaptopurin (6-MP) cảnh báo khả năng mẫn cảm với azathioprin.

Chống chi định ở bệnh nhân:

Nhiễm khuẩn nặng.

Suy gan nặng hay suy chức năng tủy xương nặng.

Viêm tụy.

Sử dụng bất kỳ vaccin sống nào, đặc biệt là BCG, dau mùa, sốt vàng.

Mang thai, hoặc có thể mang thai trừ khi lợi ích lớn hợn nguy cơ.

Cho con bú.

NHỮNG LƯU Ý VÀ THẬN TRỌNG ĐẶC BIỆT KHI SỬ DỤNG THUỐC

Khả năng gây ung thư của azathioprin còn đang tranh cãi, tuy nhiên nguy cơ thúc đẩy u phát triển đã được xác định; có nghĩa là thuốc làm cho các tế bào tiền ung thư đang ở trạng thái tiềm ẩn phát triển thành u nhanh hơn và xuất hiện ung thư sớm hơn.

Tỉ lệ các chất chuyển hóa khác nhau ở mỗi người, nên mức độ và thời gian tác dụng thuốc cũng khác nhau.

Theo dõi

Có những nguy hiểm tiềm ẩn liên quan đến việc sử dụng của azathioprin. Azathioprin nên được chỉ định chỉ khi bệnh nhân được theo dõi đầy đủ các ảnh hưởng độc hại trong suốt quá trình điều trị.

Trong suốt tám tuần điều trị đầu tiên, công thức máu đẩy đủ, bao gồm tiểu cầu, phải được thực hiện hàng tuần hoặc thường xuyên hơn khi sử dụng liêu cao hoặc khi rối loạn thận và gan năng cùng xảy ra.

Cần thiết giảm nhanh liều lượng hoặc tạm thời ngưng thuốc khi số lượng bạch cầu giảm nhanh chóng, hay liên tục thấp hoặc có bằng chứng khác về sự ức chế tủy xương.

Bệnh nhân dùng azathioprin cần được hướng dẫn để báo cáo ngay nếu có bắt kỳ dầu hiệuvnào của sự nhiễm trùng bầm tím hay chảy máu bất thường, phân có màu đen hoặc và có máu trong nước tiểu hay phân, hoặc các biểu hiện khác của sự suy yếu tủy xương.

Những bệnh nhân có hụt do di truyền enzym thiopurin methyltransferase (TPMT), có thể nhạy cảm bất thường với hiệu ứng ức chế tủy xương của azathioprin và dễ bị phát triển nhanh suy nhược tủy xương sau điều trị ban đầu với azathioprin. Vấn đề này có thể trở nên trầm trọng khi dùng chung với các thuốc ức chế TPMT, như olsalazin, tesalazin hoặc sulfasalazin. Vì vậy vẫn cần thiết theo dõi chặt chẽ công thức máu.

Suy thận và/hoặc suy gan

Không có sự liên hệ giữa lượng huyết tương của azathloprin hay 6-mercaptopLrin đến hiệu quả điều trị hoặc độc tính. Sự biến đổi các acid 6-thioinosinic thành acid 6-thiourie do men oxy hóa xanthia không phụ thuộc vào chức năng thận và/hoặc chức năng gan bình thường. Tuy nhiên, khuyến cáo rằng liều lượng sử dụng ở mức thấp của khoảng mức bình thường và phải theo dõi cần thận phản ứng huyết học. Nên giảm thêm liều dùng nếu độc tính huyết học xảy ra.

Thận trọng khi sử dụng azathioprin cho bệnh nhân rồi loạn chức năng gan và nên thực hiện công thức máu và xét nghiệm chức năng gan đều đặn. Ở những bệnh nhân như vậy, sự chuyển hóa của azaihioprin có (hệ bị giảm sỏi, và do đó liễu azathioprin nên được giảm xuống tới mức thấp của liều đề nghị.

SỬ DỤNG TRONG THỜI KÌ MANG THAI HAY CHO CON BÚ

Thời kỳ mang thai Azathioprin và các chất chuyển hóa có nồng độ tháp ở máu của thai nhi và nước ối. Thuốc có thể gây hại cho thai khi dùng cho người mang thai. Vì vậy, không được dùng azathioprin cho người bệnh mang thai, kể cả để điều trị viêm khớp dạng thấp. Bắt thường về miễn dịch và các bất thường khác có thể xảy ra ở một số ít trẻ sinh ra từ người mẹ được ghép thận dùng azathioprin. Cần cân nhắc kỹ lợi hại trứớc khi dùng azathioprin cho người bệnh còn khả năng sinh đẻ. Nếu dùng thuốc khi có thai hoặc néu người bệnh có thai trong khí dùng thuốc, cần báo trước tiềm năng nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi. Phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ nên dùng các biện pháp tránh thai thích hợp khi điều trị để tránh có thai. Thời kỳ cho con bú Không được dùng azathioprin cho phụ nữ đang cho con bú. Azathioprin và các chất chuyển hóa vào sữa mẹ ở nồng độ thấp. Do azathioprin có khả năng gây ung thư, cần phải quyết định xem nên ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc tùy theo tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC KHI LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC

Các nghiên cứu về ảnh hưởng của azathioprin trên khả năng lái xe và vận hành máy móc chưa được thực hiện.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Cũng như với 6-mercaptopurin, alopurinol phối hợp với azathioprin có thể làm tăng độc tính, do alopurinol ức ché xanthin oxidase là enzym tối quan trọng trong dị hóa nhiều purin, kể cả 6-mercaptopurin. Nói chung, tốt nhất là tránh dùng hai loại thuốc này với nhau. Khi buộc phải dùng phối hợp nên giảm liều azathioprin 25 - 33% so với liều azathioprin thường dùng đơn độc.

Các thuốc ảnh hưởng đến tạo bạch cầu, kể cả co-trimoxazol, có thể làm giảm bạch cầu mạnh, đặc biệt ở người ghép thận.

Thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin để chữa tăng huyết áp cho người đang dùng azathioprin sẽ gây giảm bạch cầu nặng. Azathioprin có thể ức chế tác dụng chống đông của warfarin. Những chất phong tỏa thần kinh cơ: Azathioprin có thể làm tăng sự phong tỏa thần kinh cơ được tạo ra bởi các tác nhân khử cực như succinylcholin và có thể làm giảm sự phong tỏa được tạo ra bởi các chất không khử cực như tubocurarin.

Aminosalicylat: in vitro, có bằng chứng cho thấy các dẫn xuất aminosalicylat (ví dụ olsalaxin, meslazin hoặc sulfasalazin) ức chế các enzym TPMT, nên dùng các chat nay thận trọng cho những bệnh nhân đang điều trị đồng thời bằng azathioprin. Vaccin: Hoạt động ức chế miễn dịch của azathioprin có thể dẫn đến phản ứng không điển hình và có khả năng có hại cho vaccin sóng và do đó trên lý thuyết, không chỉ định vaccin sống trên bệnh nhân được điều trị bằng azathioprin. Có khả năng có phản ứng làm giảm vaccin bất hoạt và phản ứng với vaccin viêm gan B đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng sự kết hợp cả azathioprin và corticosteroid.

Khác:

Thuốc gây ra (phenytoin, phenobarbital, rifampicin) hoặc ức chế (ketoconazol, erythomycin) enzym microsom gan có thể làm thay đổi sự thanh thải azathioprin.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Tác dụng không mong muốn có thể khác nhau tủy thuộc vào chỉ định điều trị. Các tác dụng không mong muốn dưới đây được sắp xếp theo tần suất: rất phổ biến (1/10); phổ biến (> 1/100 đến < 1/10); không phổ biến (> 1/1.000 đến 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm (< 1/10.000).

Nhiễm khuẩn

Ở bệnh nhân được cấy ghép dùng azathioprin với các thuốc ức chế miễn dịch khác: Rất phổ biến: Nhiễm khuẩn, virus và nấm.

Ở các chỉ định khác:

Không phổ biến: Nhiễm khuẩn, virus và nấm.

Bệnh nhân dùng azathioprin riêng lẻ hay kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác, đặc biệt là corticosteroid cho thấy tăng nhạy cảm với virus, vi khuẩn và nắm, bao gồm các nhiễm khuẩn nặng hoặc không điển hình như thủy đậu, herpes zoster và các tác nhân lây nhiễm khác.

U lành tính và ác tính (bao gồm u nang và polyp)

Hiếm: Ung thu bao gồm u lympho không Hodgkin và ung thư cổ tử cung tại chỗ, bệnh bạch cầu tủy xương cấp và loạn sản tủy. Nguy cơ phát triển u lympho không Hodgkin và u ác tính khác, đặc biệt là ung thư da (ác tính và không ác tính), sarcoma (Kaposi và không Kaposi) và ung thư cổ tử cung tại chỗ tăng lên ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch, đặc biệt ở bệnh nhân ghép tạng được điều trị tích cực và vì vậy, việc điều trị này cần được duy trì ở mức thấp nhất có hiệu lực. Các nguy cơ phát triển u lympho không Hodgkin ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp suy giảm miễn dịch so với dân số chung dường như liên quan ít nhất một phần là do bệnh.

Có báo cáo hiếm gặp về bệnh bạch cầu tủy xương cấp và loạn sản tủy (một số trường hợp liên quan đến bắt thường nhiễm sắc thể).

Rối loan máu và hệ bạch huyết

Rất phổ biến: Giảm bạch cầu, suy chức năng tủy xương liên quan liều, có thể hồi phục,

Phổ biến: Giảm tiểu cầu.

Không phổ biến: Thiếu máu.

Hiểm: Mất bạch cầu hạt, giảm toàn thể tế bào máu, thiếu máu bất sản, thiếu máu hồng cầu khổng lồ, giảm sinh hồng cầu.

Các bệnh trên thường xảy ra ở bệnh nhân có nguy cơ hoại tử xương, ví dụ bệnh nhân bị thiếu hụt TPMT (TPMT: thiopurine S-methyltransferase), suy thận hoặc suy gan và bệnh nhân thất bại trong giảm liều azathioprin khi điều trị đồng thời với allopurinol.

Azathioprin có thể liên quan đến làm tăng thể tích trung bình và số lượng hemoglobin trung bình trong một hồng cầu.

Rối loạn hô hấp ngực và trung thất

Rất hiếm: Viêm phổi có thể hồi phục.

Rối loan tiêu hóa

Không phổ biến: Viêm tụy.

Hiếm: Viêm đại tràng, viêm túi thừa và thủng ruột ở bệnh nhân ghép tạng, tiêu chảy nặng ở bệnh nhân viêm ruội. Một số ít bệnh nhân bị buồn nôn khí lần đầu tiên dùng azathioprin. Buồn nôn có thể giảm khi uống thuốc sau bữa ăn. Các biến chứng nghiêm trọng, bao gồm viêm đại tràng, viêm túi thừa đại tràng và thủng ruột, đã được mô tả ở bệnh nhân ghép tạng được điều trị ức chế miễn dịch. Tuy nhiên, chưa xác định rõ nguyên nhân và có thể liên quan đến corticoid liều cao.

Có báo cáo về tiêu chảy nặng và tái phát ở bệnh nhân điều trị với azathioprin bị viêm ruột. Lưu ý khả năng làm trầm trọng thêm các triệu chứng có thể liên quan đến thuốc khi điều trị các bệnh nhân này.

Có báo cáo viêm tụy ở một số ít bệnh nhân điều trị bằng azathioprin, đặc biệt ở những bệnh nhân ghép thận hay được chẳn đoán viêm ruột. Khó xác định sự liên quan giữa viêm tụy và một loại thuốc đặc biệt, mặc dù đôi khi xác nhận có liên quan đến azathioprin.

Rối loạn gan mật

Không phổ biến: Ứ mật và suy chức năng gan.

Hiếm: Tổn thương gan đe dọa tính mạng.

Ứ mật và suy chức năng gan đôi khi được báo cáo khi sử dụng azathioprin và thường hồi phục khi ngừng thuốc. Triệu chứng này có thể liên quan đến triệu chứng của phản ứng quá mẫn.

Tổn thương gan, tuy hiếm nhưng đe dọa tính mạng, đã được báo cáo liên quan đến sử dụng azathioprin kéo dài, chủ yếu ở bệnh nhân ghép tạng. Kết quả mô học bao gồm sự giãn nở dạng sin, ứ máu gan, tắc tĩnh mạch, tăng sản tái tạo dạng nốt. Trong một số trường hợp, ngưng dùng azathioprin làm cải thiện tạm thời hoặc lâu dài các triệu chứng và mô học gan.

Rối loan da và mô dưới da

Hiếm: Rụng tóc, nhạy cảm ánh sáng. Rụng tóc được mô tả ở một số trường hợp bệnh nhân dùng azathioprin và các thuốc ức chế miễn dịch khác. Trong nhiều trưởng hợp, bệnh nhân tự hồi phục triệu chứng này dù tiếp tục điều trị. Không chắc chắn về múi liên hệ giữa rụng tóc và azathioprin. Rối lọan hệ miễn dịch

Không phổ biến: Phản ứng quá mẫn.

Rất hiếm: Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc. Một số hội chứng lâm sàng khác nhau, thể hiện đặc tính của quá mẫn, đôi khi được mô tả sau khi dùng azathioprin. Các triệu chứng lâm sàng bao gồm suy nhược, chóng mặt, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, sốt, rét run, viêm mạch máu, đau cơ, đau khớp, hạ huyết áp, rối loạn chức năng thận, rối loạn chức năng gan và ứ mật. Trong nhiều trường hợp, xác nhận sự tái phát liên quan đến azathioprin.

Dừng azathioprin ngay lập tức và hỗ trợ tuần hoàn đưa đến sự phục hỏi trong phần lớn trường hợp. Bệnh lý tiềm ẳn khác góp phần gây chết rất hiém được báo cáo. Sau khi gặp phản ứng quá mẫn với azathioprin, việc tiếp tục điều trị azathioprin cần được cân nhắc cần thận dựa trên từng bệnh nhân. Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ

Các triệu chứng và dấu hiệu

Nhiễm khuẩn chưa rõ nguyên nhân, loét cổ họng, bằm tim và chảy máu là những dấu hiệu chính của quá liều với azathioprin và ức chế tủy xương có thể tác động mạnh nhất sau 9 đến 14 ngày. Các dấu hiệu này thường xuất hiện sau khi dùng quá liều mạn, thay vì quá liều đơn. Có báo cáo một trường hợp bệnh nhân uống quá liều một lần 7,5 g azathioprin. Tác động độc tính ngay lập tức của quá liều này là buồn nôn, nôn và tiêu chảy, sau đó là giảm bạch cầu nhẹ và bắt thường chức năng gan nhẹ. Các triệu chứng do quá liều có thé phục hồi.

Xử trí

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Có thẻ rửa dạ dày. Cần tiếp tục theo dõi, bao gồm theo dõi huyết học đẻ kịp thời điều trị các tác dụng không mong muốn tăng lên. Chưa biết hiệu quả của thảm tách máu ở bệnh nhân quá liều azathioprin, mặc dù có thể thẩm tách một phần azathioprin.

TƯƠNG KỴ

Azathioprin ổn định trong dung dịch trung tính hoặc có pH acid, nhưng thủy phân thành mercaptopurin sẽ xảy ra nêu dư thừa natri hydroxyd (0,1N) đặc biệt khi nóng. Sự chuyển thành mercaptopurin cũng xảy ra khi có các hợp chất sulfhydryl như cystein, glutathion và hydrogen sulfid.

ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN

Bảo quản ở nơi khô, thoáng, nhiệt độ không quá 30°C, tránh ánh sáng.

HẠN DÙNG

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

Không dùng thuốc khi hết hạn sử dụng.

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

facebook.com/BVNTP