Midazolam - Teva, Hungary

THÀNH PHẦN

Mỗi lọ 1ml có chứa:

Hoạt chất: Midazolam 5mg.

Tá dược: Natri clorid, Dinatri edetat, Cén benzyl, Acid hydrocloric hoac Natri hydroxid (để điều chỉnh pH khi cần thiết), nước pha tiêm.

DƯỢC LỰC HỌC

ATC code: N0S5C D08.

Midazolam là dẫn chất của nhóm imidazobenzodiazepin, là một triazolobenzodiazepin có tác dụng ngắn được dùng trong gây mê. Thuốc có tính chất hoá lý rất đặc biệt. Ở pH < 4 thuốc bền vững và tan trong nước nhưng ở pH sinh lý thuốc lại tan trong mỡ. Điều này cho phép tiêm vào tĩnh mạch. Thuốc tan trong nước có tác dụng nhanh nhưng kích thích rất ít lên tĩnh mạch.

Với cùng một lượng, Midazolam mạnh hơn diazepam từ 1,5 đến 2 lần. Tác dụng của Midazolam thông qua cơ chế gắn vào các thụ thể với benzodiazepin trong hệ thần kinh trung ương. Thuốc chẹn các sóng thức tỉnh trên điện não đồ do kích thích thân não và hệ lưới.

Midazolam được dùng như một thuốc gây ngủ ngắn dùng trong tiền mê và để giảm đau trong một số trường hợp can thiệp gây khó chịu nhưng cần người bệnh thức tỉnh và tiếp xúc được (nội soi ruột non, soi phế quản...). Do thuốc ít độc nên có nhiều ứng dụng điều trị. Thuốc còn được dùng để điều trị mất ngủ nặng.

Tác dụng của thuốc khi tiêm tĩnh mạch phụ thuộc vào liều dùng, từ an thần nhẹ đến mê hoàn toàn.

Nếu dùng thuốc thường xuyên có thể dẫn đến phụ thuộc vào thuốc và xuất hiện hội chứng cai thuốc.

Midazolam là thuốc có tác dụng an thần và gây ngủ nhanh, mạnh và ngắn do thuốc bị chuyển hoá nhanh và mất hoạt tính. Thuốc cũng còn có tác dụng chồng co giật và làm giãn cơ. Sau khi dùng Midazolam có thể bị quên trong một thời gian ngắn. Người bệnh không nhớ lại các sự kiện xảy ra trong lúc thuốc có tác dụng mạnh nhất.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Sau khi tiêm bắp, thuốc được hấp thu nhanh và hoàn toàn. Khả dụng sinh học trên 90%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện sau khi uống 0,4-0,7 giờ. Nồng độ thuốc trong máu do hấp thu từ trực tràng, thấp hơn so với đường uống. Khi dùng theo đường tĩnh mạch, biến thiên nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian cho thấy phân bổ và đào thải thuốc có hai pha khác biệt. 40 — 50% thuốc chuyển hoá ở gan: độ thanh thải huyết tương là 300-500 ml/phút. Thể tích phân bổ ở giai đoạn ổn định là 0,8-1,7 lít/kg, 95% Midazolam gắn vào protein huyết tương. Midazolam chuyển hoá hoàn toàn ở gan. Trong huyết tương có vết chất chuyển hóa chính của Midazolam (a-hydroxy midazolam); nửa đời của chất này ngắn hơn so với thuốc gốc. Ngay sau khi được tạo thành, chất này bị khử hoạt do liên hợp glucoronic và 60-70% liều đào thải qua thận. Khoảng dưới 1% đào thải trong nước tiểu dưới dạng nguyên vẹn. Nửa đời thải trừ khoảng 1,5-3 giờ; ở người cao tuổi thì t_1/2 beta dài hơn. Đặc điểm dược động học của Midazolam là nếu dùng thuốc dạng uống thì sinh khả dụng trong máu của thuốc tăng và độ thanh thải giảm; kết quả là nửa đời thải trừ kéo dài. Do vậy, cần giảm liều khi uống.

CHỈ ĐỊNH

Dùng an thần khi cần can thiệp để chẩn đoán hoặc mổ có gây tê cục bộ.

Tiền mê trong gây mê theo đường thở hoặc để gây ngủ trong gây mê phối hợp.

Để duy trì mê.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Người bị quá mẫn với benzodiazepin.

Người bị sốc, hoặc hôn mê hoặc nhiễm độc rượu cấp, kèm theo các dấu hiệu nặng đe doạ tính mạng.

Người bị glôcôm cấp góc đóng.

Chống chỉ định tiêm vào trong khoang màng nhện hoặc tiêm ngoài màng cứng (trong ông sống).

LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG

Dùng để tiêm bắp hay tiêm tĩnh mạch.

Tiêm tĩnh mạch phải chậm. Thuốc có tác dụng khoảng 2 phút sau khi tiêm.

An thần

Tiêm chậm 2 mg vào tĩnh mạch trong vòng 30 giây (ở người cao tuổi tiêm từ 1 đến 1,5 mg).

Nếu chưa đạt kết quả mong muốn thì cứ sau 2 phút lại tiêm thêm 0,5-1mg; phạm vi liều thường dùng là từ 2,5 đến 7,5mg (khoảng 70 microgam/kg); ở người cao tuổi là 1-2 mg.

Tiền mê

Tiêm bắp 70-100 microgam/kg 30-60 phút trước khi mổ; liều thường dùng là 5 mg (ở người cao tuổi là 2,5 mg).

Khởi mê

Tiêm tĩnh mạch chậm 200 — 300 microgam/kg (người cao tuổi: 100 — 200 microgam/kg); trẻ > 7 tuổi: 150 microgam/kg. Thường thì 2-3 phút sau người bệnh đã ngủ say. Ở trẻ em nên phối hợp với tiêm ketamin bắp thịt. Tác dụng xuất hiện sau 2-3 phút.

An thần cho người bệnh đang được chăm sóc tăng cường

Truyền tĩnh mạch, thoạt tiên là truyền 30-300 mierogam/kg trong 5 phút; sau đó truyền tiếp 30 - 200 microgam/kg/giờ. Giảm liều (hoặc bỏ qua không dùng liều ban đầu) trong trường hợp người bệnh bị giảm thể tích tuần hoàn, bị co mạch hoặc bị giảm thể tích tuần hoàn, bị co mạch hoặc bị giảm thân nhiệt. Nếu có dùng opioid để giảm đau thì nên dùng Midazolam với liều thấp. Tránh ngừng thuốc đột ngột sau khi đã dùng thuốc đài ngày (vẫn chưa xác định được độ an toàn sau 14 ngày).

Điều trị ngắn hạn chứng mất ngủ nặng

Liều thường dùng là liều tương đương với 7,5-15mg Midazolam uống vào buổi tối.

Đối với trẻ em

Khởi mê:

0,15 mg/kg/liều ban đầu, tiếp theo 14 0,05 mg/kg/liều, cách nhau 2 phút/1 lần, từ 1 đến 3 lần khi cần để khởi mê.

An thần trước các thủ thuật tiền mê

Tiêm bắp: 0,08 mg/kg/liều (1 lần).

Hoặc tiêm truyền tĩnh mạch: 0,05 — 0,1 mg/kg/liều trong 5 phút cho tới khi nhắm mắt, mắt phản xạ mi mắt hoặc cả liều 0,1 mg/kg hoac 0,05 mg/kg/liều/1 lân, 3-4 phút trước thủ thuật liều có thể lặp lại nếu cần trong khi làm thủ thuật, cho tới tổng liều tối đa 0,15 mg/kg.

Không dùng cho trẻ đẻ non.

An thần trong chăm sóc tăng cường

Liều tấn công: 0,2 mg/kg/lần, tiêm tĩnh mạch.

Duy trì: tiêm truyền liên tục 2 microgam/kg/phút hoặc 0,1 mg/kg/giờ. Tăng tốc độ truyền khoảng 1 microgam/kg/phút hoặc 0,05 mg/kg/giờ, cách 30 phút/1 lần, cho tới khi giấc ngủ nhẹ.

Cơn co giật nặng: 0,05 — 0,2 mg/kgiliều, tối đa 5mg/liều, tiêm bắp boặc tĩnh mạch; có thể truyền liên tục tiếp theo 0,1 — 0,2 mg/kg/liều.

Đối với người cao tuổi hoặc tổn thương gan, hoặc suy yếu:

Liều ban đầu giới hạn ở mức 1,5 mg. Sau bì chờ ít nhất 2 phút, có thể thêm liều nhỏ hơn.

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG

Cần rất thận trong khi dùng cho người cao tuổi (>70 tuổi), cho người bị tổn thương thực thể ở não hoặc bị suy tim và suy hô hấp. Cần phải xem xét và cân nhắc tình trạng riêng của từng người bệnh.

Cần đặc biệt theo dõi khi dùng Midazolam cho người bị bệnh nhược cơ.

Dùng Midazolam cho người bệnh bị tốn thương thần kinh cấp thường gặp nguy cơ làm tăng áp lực nội sọ.

Không được dùng thuốc theo đường tĩnh mạch nếu không có oxy và các phương tiện hồi sức cấp cứu sẵn sàng trong tay.

Người bệnh chỉ ra khỏi viện hoặc phòng khám sau khi được tiêm Midazolam ít nhất là 3 giờ và phải có người đi kèm để theo dõi.

Nếu đùng Midazolam cùng với các thuốc giảm đau mạnh thì phải dùng thuốc giảm đau trước để có thể đánh giá được tác dụng gây ngủ của Midazolam một cách an toàn trên nền tác dụng an thần của thuốc giảm đau.

Người bệnh không được lái xe hoặc vận hành máy móc ít nhất 12 giờ sau khi được tiêm Midazolam.

Người bệnh không được dùng đồ uống có rượu ít nhất 12 giờ sau khi tiêm Midazolam.

Giống diazepam và các benzodiazepin khác, dùng thường xuyên Midazolam có thể gây phụ thuộc thuốc.

MANG THAI VÀ CHO CON BÚ

Mang thai

Midazolam đã được xác định thuộc nhóm D đối với thai kỳ.

Khi dùng phối hợp với các thuốc benzodiazepin khác, Midazolam làm tăng nguy cơ gây dị dạng bẩm sinh. Hơn thế nữa, đã ghi nhận tình trạng suy hô hấp, hạ thân nhiệt, giảm trương lực cơ và giảm phản xạ co cánh tay ở trẻ sơ sinh có mẹ đã dùng thuốc này trước khi sinh mổ.

Chống chỉ định Midazolam trong suốt thai kỳ.

Đã ghi nhận sự rối loạn dược động học của Midazolam ở những thai phụ sinh mổ. Ở các thai phụ này, thể tích phân bố trung bình là 1,0 L/kg, độ thanh thải huyết tương tong giới hạn từ 11,5 đến 13,9 mL/phút/kg và thời gian bán thải từ 0, 8 đến 1,7 giờ. Có báo cáo cho rằng, không giống như những thai phụ dùng diazepam, một số thai phụ dùng Midazolam như thuốc hỗ trợ gây tê vùng không thể nhớ lại được cuộc chuyển da sinh con của mình.

Cho con bú

Một nghiên cứu nhỏ đã ghi nhận các dữ liện dược động học ở năm phụ nữ đi đang trong thời gian cho con bú được cho tiền mê với Midazolam trước khi khởi mê. Ở mẫu sữa lấy trong 24 giờ, trung bình 0,005% (0,002% đến 0.013%) lượng Midazolam của người mẹ thu được trong sữa đại diện cho 0,009% thanh thải của thuốc. Tác giả của nghiên cứu đã nghiên cứu đã kết luận là lượng midozolam bài tiết vào sữa trong 24 giờ sau khi gây mê thì không đủ để biện minh của việc ngưng nuôi con băng sữa mẹ.

Lượng Midazolam bài tiết trong sữa rất ít. Chưa ghi nhận tình trạng gây ngủ khi dùng Midazolam, tuy nhiên về mặt lý thuyết cần lưu ý khả năng này.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Sự chuyển hóa của Midazolam gần như là chỉ qua trung gian bởi isoenzym CYP3A4 của cytochrom P450 (CYP450). Các chất ức chế và gây cảm ứng CYP3A4, cũng như các hoạt chất khác (xem phần dưới), có thể gây các tương tác giữa các thuốc với Midazolam.

Vì tác dụng chuyển hóa đáng kể khi vượt qua gan lần đầu, nên trên lý thuyết Midazolam tiêm ít bị ảnh hưởng bởi các tương tác do chuyển hóa và các hệ quả về mặt lâm sàng được giới hạn.

Itraconazol, fluconazol và ketoconazol

Khi cho 1 liều duy nhất Midazolam để làm an thần ngắn hạn thì itraconazol không làm tác dụng của Midazolam tăng hay kéo dài đến mức độ đáng kể trên lâm sàng, và như vậy không cần phải giảm liều. Tuy nhiên với liều cao hay truyền dịch lâu dài Midazolam cho những bệnh nhân có dùng Itraconazol, fueonazol hoặc ketoconazol, như trong trường hợp chăm sóc tích cực, thì có thể xảy ra tác dụng gây ngủ kéo dài, có thể chậm hồi phục, và có thể bị suy hô hấp, do đó cần phải điều chỉnh liều lượng.

Verapamil và diltiazem

Chưa co nghiên cứu trong in vivo về sự tương tác giữa Midazolam tiêm tĩnh mạch với verapamil hay diltiazem. Tuy không có tương tác đáng kể trên lâm sàng khi dùng Midazolam để làm an thền ngắn hạn, nhưng cần thận trọng nếu tiêm tĩnh mạch Midazolam đồng thời với dùng verapamil hay diltiazem.

CÁC KHÁNG SINH MACROLID

Erythromycin và clarithromycin: khi cho một liều duy nhất Midazolam để làm an thần ngắn hạn, thì erythromycin không làm tác dụng Midazolam tăng hay kéo dài đến mức độ đáng kể trên lâm sàng, tuy rằng sự thanh thải trong huyết tương có bị giảm nhiều. Cần thận trọng khi tiêm tĩnh mạch Midazolam cùng lúc với dùng erythromycin hay clarithromycin. Không có sự tương tác đáng kể trên lâm sàng giữa Midazolam và các kháng sinh macrolid khác.

Cimetidin và ranifidin: Việc dùng cùng lúc cimetidin (ở liều 800 mg/ngày hay cao hơn) với tiêm tĩnh mạch Midazolam sẽ làm tăng nhẹ nồng độ ở trạng thái ổn định trong huyết tương của Midazolam, và có thể dẫn đến chậm hồi tỉnh, trong khi việc dùng chung với ranitidin thì không có ảnh hưởng gì. Cimetidin và ranitidin không ảnh hưởng đến dược động học của Midazolam dùng đường uống. Các số liệu cho thấy có thể tiêm tĩnh mạch Midazolam khi có dùng cimetidin ở liều thông thường (nghĩa là 400 mg/ngày) và ranitidin mà không cần phải điều chỉnh liều lượng.

Saquinavir: Khi dùng một liều tĩnh mạch duy nhất 0,05 mg/kg Midazolam cho 12 người tình nguyện khỏe mạnh mà 3 đến 5 ngày trước đó đã dùng saquinavir (1200 mg ngày 3 lần) thì độ thanh thải của Midazolam giảm 56% và thời gian bán hủy tăng từ 4,1 giờ lên 9,5 giờ. Chỉ có các tác dụng chủ quan (đo bằng Thang Đánh Giá Tương Tự Bằng Hình Ảnh đối với “Tác dụng tống quát của thuốc”) do Midazolam mới bị squinavir làm tăng. Do đó có thể tiêm một liều duy nhất tĩnh mạch Midazolam phối hợp với saquinavir. Tuy nhiên nếu truyền dịch Midazolam dài ngày thì nên giảm tổng liều thuốc để tránh việc chậm hồi tỉnh.

CÁC THUỐC ỨC CHẾ MEN PROFEASE

Ritonavir, indinavir, nelfinavir va amprenavir: chưa có nghiên cứu trong in vivo về sự tương tác giữa Midazolam tiêm tĩnh mạch với các thuốc ức chế men protease. Vì saquinavir có tác dụng ức chế CYP3A4 yếu nhất trong tất cả các thuốc ức chế men protease, nên phải giảm liều Midazolam một cách hệ thống khi truyền tĩnh mạch dài ngày nếu có phối hợp với các thuốc ức chế men protease không phải là saquinavir.

Các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương: các thuốc an thần khác có thể làm tăng tác dụng của Midazolam.

Các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương về mặt dược lý bao gồm các loại thuốc phiện (khi dùng để giảm đau, giảm ho hay để điều trị thay thể), các thuốc chống loạn thần, các benzodiazepin khác dùng để an thần hay gây ngủ, phenobarbital, các thuốc chống trầm cảm có gây ngủ, các thuốc kháng histamin và các thuốc trị tăng huyết áp tác dụng tại trung ương.

Phải lưu ý là tác dụng an thần gia tăng khi dùng phối hợp Midazolam với các thuốc an thần khác.

Ngoài ra đặc biệt phải theo dõi việc tăng thêm ức chế hô hấp khi dùng cùng lúc với các loại thuốc phiện, phenobarbital hoặc benzodiazepin.

Rượu có thể làm tăng mạnh tác dụng an thần của Midazolam. Khi dùng Midazolam phải tuyệt đổi tránh uống rượu.

Các tương tác khác: Midazolam tiêm tĩnh mạch sẽ làm giảm nồng độ tối thiêu ở phế nang của các thuốc gây mê qua đường thở được dùng để gây mê tổng quát.

ẢNH HƯỚNG ĐẾN KHẢ NĂNG LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC

Dùng cùng lúc Midazolam và những thuốc ức chế thần kinh trung ương khác có thể kéo dài thời gian hồi tỉnh. Nên tiến hành việc đánh giá cẩn thận trước khi cho bệnh nhân xuất viện và trở lại sinh hoạt bình thường.

Bệnh nhân không nên lái xe và sử dụng máy móc trong vòng 12 giờ sau khi sử dụng Midazolam.

TƯƠNG KỴ

Midazolam tương ky với các dung dịch kiềm (do giảm độ hòa tan) và một vài thuốc khác.

Các số liệu được công bố cho thấy Midazolam dạng tiêm tương kỵ với các thuốc tiêm có tính kiềm như kháng sinh va steroid, bumetanid, frusemid, omeprazol natri, natri bicarbonat và thiopental natri. Midazolam cũng bất tương hợp với cilastin, pentobarbital natri, albumin, clonidin, perphenazin, prochlorperazin, ranitidin, và một số dịch truyền, bao gồm dịch truyền dinh dưỡng.

Không khuyến nghị hòa hay pha loãng với dịch truyền Hartmamn vì có thể làm giảm tác dụng cuả Midazolam.

Nếu muốn hòa với các thuốc khác, nên kiểm tra kỹ tính tương hợp trước khi chỉ định.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Thuốc thường được bệnh nhân dung nạp tốt. Huyết áp động mạch, mạch và hô hấp thường bị ảnh hưởng it.

Huyết áp tâm thu thường chỉ bị giảm đi 15%, trong khi nhịp tìm tăng ở một mức độ tương tự. Suy hô hấp và ngưng hôhap có thể xây ra như là một tác dụng phụ khi dùng Midazolam ở bệnh nhân cao tuổi có sẵn các khó khăn về hô hấp, hay khi quá liều hoặc tiêm thuốc quá nhanh. Do đó chỉ tiêm Midazolam khi có khả năng hồi sức.

Thông báo cho bác sĩ bất kỳ tác dụng không mong muốn nào gặp phải khi sử dụng thuốc.

QUÁ LIỀU

Triệu chứng

Các triệu chứng do qua liều nhẹ có thể gồm lú lẫn, giảm ý thức kèm với ngủ nhiều hay lơ mơ, suy hô hấp nhẹ, mất phối hợp vận động, loạn vận ngôn, hạ huyết áp, và yếu cơ. Nhị[ và tần số tim bình thường khi không bị thiếu ôxy hay hạ huyết áp nặng.

Trong trường hợp quá liều nặng, có thể bị hôn mê sâu hay các biểu hiện khác về sự suy giảm các chức năng sinh tồn thuộc vùng cuống não, nhất là trung tâm điều hòa hô hấp.

Khi nồng độ Midazolam giảm, có thể tiến triển tình trạng kích động cơn co giật mạnh.

Điều trị

Điều trị theo triệu chứng. Nên theo dõi nhịp thở, nhịp tim, huyết áp, thân nhiệt, và tiến hành các biện pháp nâng đỡ để duy trì chức năng tim mạch.

Nếu cần, nên cho thở máy đề hỗ trợ chức năng hô hấp.

Flumazenil là thuốc giải độc đặc hiệu cho sự quá liều Midazolam, tuy nhiên, cần có ý kiến chuyên môn vì các phản ứng bất lợi có thể xảy ra (ví dụ, sự co giật ở bệnh nhân nghiện benzodiazepin).

HẠN DÙNG

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

Không được dùng thuốc khi đã quá hạn sử dụng được in trên nhãn và vỏ hộp.

BẢO QUẢN

Bảo quản dưới 30°C. Tránh ánh sáng.

ĐÓNG GÓI

Hộp 10 lọ x 1ml.

Tiêu chuẩn chất lượng

TIÊU CHUẨN NHÀ SẢN XUẤT

Sản xuất tại Hungary bởi TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

H-2100 Godollo, Tancsics Mihaly ut 82, Hungary.

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh