✴️ Cơn bão cytokine và dịch bệnh Covid

Dịch bệnh Covid 19 đang đi vào giai đoạn cao trào. Số người chết nhiều và bất ngờ. Nhiều người đang khỏe mạnh đột nhiên trở nặng và tử vong ngay tại nhà, chưa kịp đến bệnh viện. Nhiều nhà nghiên cứu nghiêng về nguyên nhân bệnh nhân Covid 19 trở nặng là do hiện tượng cơn bão cytokine (Cytokine storm). Một khi đã xảy ra cơn bão cytokin thì trong điều kiện quá tải như hiện nay, bệnh nhân hầu như tử vong. Vậy cơn bão cytokine là gì, làm thế nào để ngăn chặn nó.

1. Cytokine là gì?

Cyto là một từ gốc Hy lạp, có nghĩa là tế bào, dùng trong các từ ghép để chỉ về tế bào, ví dụ như cytoplasma là tế bào chất, cytology là tế bào học. Cytokine là chỉ loại chất tiết của các tế bào bạch cầu và nội mô trong quá trình viêm, là một phần của đáp ứng miễn dịch của cơ thể. Cytokin không phải là kháng thể, cũng không phải là hormon, nhưng là các chất có hoạt tính sinh học rất mạnh, có tầm tác dụng tại chỗ, nên còn gọi một cách không chính thức là các “hormon tế bào”.

Cytokine có hàng trăm chất, được chia ra làm nhiều họ. Chất cytokin đầu tiên được phát hiện và nghiên cứu ứng dụng nhiều là interferon, rồi sau đó nhiều chất khác được phát hiện như:

- IL1: (Interleukin 1) đồng kích thích của APC và tế bào T, viêm và sốt, viêm giai đoạn phản ứng, tạo máu

- IL2: sự gia tăng của các tế bào B và tế bào T kích hoạt - IL6: đáp ứng pha cấp tính, tăng sinh tế bào B, thrombopoiesis, hiệp đồng với IL-1 và TNF trên tế bào T

- TNFα: (Tumor Necrosis Factor – yếu tố hoại tử khối u) hoạt hóa tế bào nội mô mạch máu rất mạnh và tăng tính thấm thành mạch. Hiệu ứng này làm tăng các IgG, bổ thể và các tế bào đi vào tổ chức gây viêm cục bộ. TNF α còn có tác dụng toàn thân như gây sốt, huy động các chất chuyển hóa và gây sốc.

- TGFβ: yếu tố kích hoạt tế bào stellate sản sinh xơ sợi

- VEGF: Sự tăng sinh mạch dưới tác dụng của cùng sự xâm nhập một loạt các tế bào viêm khác Nghiên cứu Cytokin có vai trò quan trọng trong điều trị các bệnh lý tự miễn như viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ, viêm cột sống dính khớp…

Các thuốc điều trị bệnh khớp thế hệ cũ như corticosteroid, chloroquine, methotrexat, cyclophosphamid… có tác dụng là do thông qua điều chỉnh các cytokin này. Tuy nhiên các chất chống viêm cổ điển đó còn có nhiều tác dụng khác không mong muốn vì thế hiện nay người ta đã nghiên cứu thế hệ thuốc mới có tác dụng chuyên biệt lên từng cytokin, gọi là nhóm thuốc điều trị khớp thế hệ mới, như: Tolicizumab tác dụng lên IL6, Etanercept trên TNFα, Ratucimab trên lympho B…

2. Cơn bão cytokine là gì

Hội chứng cơn bão cytokine có thể xảy ra trong những trường hợp sau:

• Biến chứng của một số bệnh truyền nhiễm như cúm gia cầm, thủy đậu, Ebola, ...
• Hội chứng suy hô hấp cấp tính
• Biến chứng nhiễm trùng huyết
• Tác dụng phụ của một số thuốc kháng thể đơn dòng dùng trong điều trị ung thư (liệu pháp điều trị miễn dịch)
• Bệnh tự miễn như viêm khớp ở người trẻ tuổi

Cơn bão cytokine trong viêm do virus ra sao

- Khi virus xâm nhập cơ thể, tế bào lympho T nhận diện virus, tiết ra các cytokin để kích hoạt hệ miễn dịch hoạt động, lympho B sản xuất ra kháng thể, lympho T khác thì tăng sinh để trực tiếp bắt giữ virus, các bạch cầu được hấp dẫn về ổ viêm, các mạch máu được mở rộng để chuyên chở vật chất kháng virus đến… tất cả các hoạt động này có được là do vai trò của các cytokin. Sự đề kháng của cơ thể lớn dần và virus bị ức chế dần, sau 7 – 10 ngày bệnh nhân loại bỏ được hoàn toàn virus ra khỏi cơ thể và khỏi bệnh. 80% bệnh nhân khỏi bệnh một cách êm ả như vậy, sau vài ngày nóng sốt đau họng.

- Tuy nhiên 20% người bệnh còn lại có thể không được may mắn như thế. Nhiều người trong số đó trở nặng, xảy ra cơn bão cytokin. Theo một cách chưa rõ ràng, hệ miễn dịch bị kích thích quá mức, các cytokin tràn ngập trong máu, như một cơn bão, các cytokin thấy trong máu như IL1-β, IL1RA, IL7, IL8, IL9, IL10, basic FGF2, GCSF, GMCSF, IFNγ, IP10, MCP1, MIP1α, MIP1β, PDGFB, TNFα, and VEGFA … gây nên các các phản ứng viêm, đông máu, giảm bạch cầu lympho, thâm nhiễm tế bào đơn nhân các cơ quan. Phản ứng viêm quá mức xảy ra, đặc biệt tại phổi. Các phế nang xung huyết, tràn ngập dịch viêm, thành phế nang dày lên, giảm sức căng bề mặt, các mao mạch xung huyết. Tất cả cản trở hấp thụ oxi khiến oxi trong máu giảm thấp.

Tiếp theo cơn bão cytokin kích hoạt tình trạng tăng đông máu, làm đông máu rải rác khắp các mao mạch phổi, tắc nghẽn lượng máu đến các phế nang, dẫn đến trao đổi oxi càng tồi tệ thêm. Hậu quả là hai lá phổi sũng nước, đông đặc lại. Người ta dùng thuật ngữ phổi bị gan hóa. 

- Chẩn đoán bão cytokine: Lúc này người bệnh khó thở rất nặng, môi và đầu ngón chân ngón tay tím tái, người bệnh rất mệt há mồm ra thở, nhịp thở trên 30 lần/ph, nặng nữa thì lú lẫn hôn mê. Đo bão hoà oxi máu thấy xuống thấp. Nếu không được cấp cứu kịp thời sẽ tử vong.

Xét nghiệm có tăng cytokin và D-dimer gấp hàng chục lần giá trị bình thường. Tuy nhiên xét nghiệm các cytokin rất ít bv làm được, hầu như chỉ làm được D - dimer, phản ánh tình trạng tắc mạch phổi. Dễ thực hiện nhất và cũng có giá trị là chụp x quang phổi. Trên phim xquang người ta thấy hình ảnh hai lá phổi trắng xóa.

- Với lá phổi bị cơn bão cytokine tàn phá như vậy thì thở oxi, kể cả thở oxi dòng cao hay thở máy cũng không không hấp thu oxi được. Người bệnh sẽ tử vong nhanh chóng. Vì vậy chúng ta mới thấy nhiều người mặc dù được thở oxi dòng cao đến 60 lít/phút hoặc thở máy vẫn chết. Cách hữu hiệu nhất hiện nay có thể cứu được bệnh nhân lúc này là chạy tim phổi nhân tạo ECMO, và lọc hấp phụ cytokin, đợi cho cơn bão cytokin qua đi và phổi bệnh nhân dần hồi phục.

3. Ngăn chặn cơn bão cytokine bằng cách nào?

Hàng trăm thử nghiệm lâm sàng đã và đang tiến hành. Tất cả các thuốc chống viêm như: chloroquine, colchicin, corticosteroid, các chất ức chế interleukin, ức chế TNFα, ức chế lympho bào… đều được thăm dò. Vì trên lý thuyết là vậy, nhưng chất đó có tác dụng cải thiện thật sự hay không thì chỉ biết được qua các thử nghiệm lâm sàng.

Một số kết quả:

- Chloroquine, hydrochloroquine, colchicine: các thử nghiệm lâm sàng cho thấy có rất ít tác dụng cải thiện tử vong và có nhiều tác dụng phụ. Hiện không còn dùng trong điều trị Covid.

- Các chất ức chế cytokin: có tác dụng rất khả quan trong ngăn chặn các cơn bão cytokin. Các chất như Tolicizumab TCZ ức chế IL- 6 receptor (IL-6R), Anakinra, ức chế IL-1 receptor từ đó ức chế hoạt động của các cytokin gây viêm IL-1α and IL-1β, làm cải thiện chức năng phổi người nhiễm Covid, Janus kinase (JAK) inhibitors có thể ức chế hoạt động cytokines và làm giảm ảnh hưởng virus lên tế bào. Nhưng sử dụng các chất này vẫn bị hạn chế do nguồn cung thiếu. Đấy là trên lý thuyết còn thực tế có ca lâm sàng của Bs Việt Hùng dùng tolicizumab nhưng xét nghiệm IL6 vẫn tăng. Chứng tỏ những gì đã biết về bão cytokin còn rất ít ỏi.

- Corticosteroid: là nhóm chất có nhiều hứa hẹn nhất vì rẻ tiền, dễ kiếm, đã được kiểm chứng khả năng ức chế miễn dịch và chống viêm qua rất nhiều năm. Tuy nhiên nhóm corticosteroid là nhóm ức chế viêm không chọn lọc, nên việc sử dụng corticosteroid để ức chế các cytokin sẽ có thể có nhiều tác dụng phụ. Chất đầu tiên trong nhóm được thử nghiệm là dexamethasone. Có kết quả rất tốt, giảm thời gian bệnh nặng, giảm tử vong. Tuy nhiên thời gian đầu một số người cho rằng tác dụng này chỉ có ở riêng của chất dexamethasone. Nay thì đã rõ cơ chế đó là của cả nhóm corticosteroid chứ không phải của riêng chất nào. WHO đã khuyến cáo mạnh mẽ sử dụng corticosteroid trong các trường hợp Covid nặng và nguy kịch, nhưng không khuyến cáo sử dụng corticosteroid cho các trường hợp Covid chưa có triệu chứng. Về dạng thuốc thì ngoài dexamethasone 6 mg ra có thể dùng thay thế bằng hydrocortisone 150 mg, prednisone 40 mg, hoặc methyl prednisolone 32 mg…

- Thuốc chống đông máu: Heparin và heparin phân tử lượng thấp có tác dụng cải thiện tình trạng năng của hô hấp. Thuốc chống đông máu đường uống mới (NOAC) như Rivaroxaban đang được nghiên cứu. Các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu như aspirin, dipiridamol cũng có ít tác dụng. Thuốc chống đông theo cơ chế kháng vitamin K như cumarin không được sử dụng vì cơ chế đông máu ở đây là đi theo con đường nội sinh.

4. Cập nhật một số điểm trong phác đồ điều trị Covid 

- Phác đồ mới nhất của Bộ Y tế ngày 14/7/2021 cho phép dùng tất cả các thuốc kể trên khi có triệu chứng nặng. Bộ Y tế không khuyến cáo dùng các thuốc trên để phòng ngừa, nhất là corticosteroid. Vì nếu dùng sớm quá sẽ ức chế hệ miễn dịch, kéo dài thời gian làm sạch virus ra khỏi cơ thể. Tốt nhất là dùng ngay khi bắt đầu có triệu chứng nặng, SpO2 dưới 95%.

- Trong văn bản ngày 9-8 gửi đến các cơ sở y tế trên địa bàn TP, Sở Y tế TP.HCM cho biết hiện nay vẫn còn những trường hợp mắc COVID-19 xuất hiện triệu chứng nhưng chưa kịp đến cơ sở y tế để điều trị kịp thời và sau đó diễn tiến nặng. Nhằm góp phần giảm tỉ lệ người mắc COVID-19 diễn tiến nặng tại nhà, Sở Y tế cập nhật hướng dẫn chăm sóc người mắc COVID-19 cách ly tại nhà.

Chỉ định sử dụng thuốc kháng viêm corticoid và kháng đông dạng uống: người bệnh có triệu chứng sớm của suy hô hấp (cảm giác khó thở và/hoặc nhịp thở > 20 lần/phút và/hoặc SpO2 < 95%, nếu có) và chưa liên hệ được nhân viên y tế để được hướng dẫn, hỗ trợ.

Thuốc kháng viêm corticoid, có thể sử dụng một trong các loại thuốc sau:

- Dexamethasone

• Liều lượng: Người lớn: 6 mg/lần/ngày. Trẻ em: 0,15 mg/kg/ngày (tối đa 6 mg/ngày), uống sau khi ăn (tốt nhất vào buổi sáng).
• Nếu không có sẵn Dexamethasone, có thể sử dụng một trong các thuốc thay thế sau:

- Prednisolone

• Liều lượng: Người lớn: 40 mg/lần/ngày. Trẻ em: 1 mg/kg/ngày (tối đa 40 mg/ngày), uống sau khi ăn (tốt nhất vào buổi sáng).

Hoặc dùng Methylprednisolone

• Liều lượng: Người lớn: 16 mg/lần, uống 2 lần/ngày cách 12 giờ. Trẻ em 0,8 mg/kg/lần, 2 lần/ngày cách 12 giờ (tối đa 32 mg/ngày), uống sau khi ăn (buổi sáng và buổi tối).

Sở Y tế lưu ý người có bệnh dạ dày cần uống kèm thuốc dạ dày, nếu có đáp ứng tốt, thời gian sử dụng tối đa là 7 ngày.

Thuốc kháng đông dạng uống: Rivaroxaban

• Liều lượng: 10mg/lần/ngày, uống sau khi ăn, thời gian sử dụng tối đa 7 ngày.

Sở Y tế lưu ý khi sử dụng thuốc này như: Cần theo dõi các dấu hiệu xuất huyết (như xuất huyết dưới da, chảy máu chân răng, xuất huyết tiêu hóa...); thận trọng ở người trên 80 tuổi; chống chỉ định: phụ nữ có thai và cho con bú, người suy gan, suy thận, có tiền căn xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết tiết niệu, có các bệnh lý dễ chảy máu.

Tài liệu tham khảo:

1. Gustine JN, Jones D. Immunopathology of Hyperinflammation in COVID-19. Am J Pathol. 2021;191(1):4-17. doi:10.1016/j.ajpath.2020.08.009

2. Nile SH, Nile A, Qiu J, Li L, Jia X, Kai G. COVID-19: Pathogenesis, cytokine storm and therapeutic potential of interferons. Cytokine Growth Factor Rev. 2020;53:66-70. doi:10.1016/j.cytogfr.2020.05.002

3. Hu B, Huang S, Yin L. The cytokine storm and COVID-19. J Med Virol. 2021;93(1):250-256. doi:10.1002/jmv.26232

4. Corticosteroids for COVID-19. Living Guidance. 2 September 2020 https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Corticosteroids-2020.1

5. Allegra A, Innao V, Allegra AG, Musolino C. Coagulopathy and thromboembolic events in patients with SARS-CoV-2 infection: pathogenesis and management strategies. Ann Hematol. 2020;99(9):1953-1965. doi:10.1007/s00277-020-04182-4

6. Aly R, Gupta S, Singh B, Kaur P, Kim K, Gupta S. The use of direct acting oral anticoagulants in patients with COVID-19 infection. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2021;11(2):184-186. Published 2021 Mar 23. doi:10.1080/20009666.2020.1867295

7. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COVID-19 do chủng vi rút Corona mới (SARS-CoV-2) theo Quyết định 3416/QĐ-BYT ngày 14/7/2021

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

  facebook.com/BVNTP

  youtube.com/bvntp