Thuốc vận mạch trong sốc

Bệnh lý cấp tính thường được biểu hiện bằng sự mất cân bằng của hệ tim mạch. Các cơ chế nền tảng có thể bao gồm nhiều yếu tố làm thay đổi thể tích máu (thực tế hoặc hiệu quả), thay đổi chức năng tim (tâm trương và/hoặc tâm thu) hoặc các mạch máu (lớn và/hoặc vi mạch). Thuốc co mạch và thuốc tăng co bóp cơ tim là những loại thuốc vận mạch đã được phát triển để tạo ra tác dụng trên hệ mạch và tim. Hiện nay có một số loại thuốc với cơ chế hoạt động không đồng nhất và cân bằng lợi ích - nguy cơ cũng khác nhau.

Thuốc co mạch thường được chỉ định trong sốc giãn mạch, chủ yếu là sốc nhiễm khuẩn, nhưng cũng bao gồm sốc giãn mạch sau phẫu thuật tim mạch, sau nhồi máu cơ tim sau cấp, sau phẫu thuật bụng, sau chấn thương, viêm tụy, các bệnh lý khác gây ra phản ứng viêm toàn thân nghiêm trọng và trong phản vệ. Thuốc tăng sức co bóp cơ tim (một số gây ra tác dụng giãn mạch đồng thời) thường được sử dụng khi tình trạng rối loạn chức năng cơ tim ảnh hưởng đến tưới máu hệ thống hoặc đôi khi cần làm tăng lưu lượng vi tuần hoàn. Việc hiểu biết tốt về cơ chế hoạt động, lợi ích, tác dụng phụ của mỗi loại thuốc vận mạch trong từng bối cảnh lâm sàng cụ thể sẽ giúp tối đa hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu biến chứng do thuốc.

Thuốc vận mạch được sử dụng trên lâm sàng là hormone kích hoạt các thụ thể giao cảm: α1, α2, β1, β2; angiotensin II: AT1, AT2; vasopressin: V1, V2; dopamine: D1, D2. Vị trí của các thụ thể giao cảm được tóm tắt trong Bảng 1. Mặc dù một tác nhân có thể tác dụng trên nhiều thụ thể giao cảm nhưng một số có ái lực chiếm ưu thế hơn so với các thụ thể khác (Bảng 2).

CÁC CATECHOLAMINE

Các catecholamine thường dùng như là liệu pháp thuốc vận mạch trong hồi sức tích cực bao gồm epinephrine, norepinephrine, dopamine dobutamine, phenylephrine. Các thuốc này có tác động khác nhau lên các thụ thể giao cảm α và β (Bảng 2).

1. Epinephrine (EPI)

Epinephrine (adrenaline) là một thuốc kích thích mạnh cả thụ thể α và β giao cảm, dẫn đến tác động của thuốc lên các cơ quan đích là rất phức tạp. Hầu hết các đáp ứng được liệt kê trong Bảng 3 được thấy sau khi tiêm EPI, đặc biệt nổi bật là các hoạt động trên tim và mạch máu. Thời gian bán hủy của EPI ngoại sinh tiêm mạch là 2-3 phút.

* Tác dụng trên huyết áp

Epinephrine là một trong những loại thuốc co mạch mạnh nhất được biết đến, gây ra tác dụng tăng huyết áp mạnh mẽ, tăng nhanh đến đỉnh tỷ lệ thuận với liều được sử dụng. Mức tăng huyết áp tâm thu lớn hơn mức tăng huyết áp tâm trương, do đó làm tăng áp lực mạch. Khi đáp ứng với thuốc giảm đi, huyết áp trung bình có thể giảm xuống dưới mức nền trước đó rồi mới trở lại mức ban đầu. Cơ chế làm gia tăng huyết áp do EPI là do một bộ ba tác dụng:

- Kích thích cơ tim trực tiếp làm tăng sức co bóp tâm thất (tác dụng tăng co bóp);

- Tần số tim tăng (tác dụng tăng tần số tim);

- Co mạch ở nhiều giường mạch máu, đặc biệt là ở các mạch máu tiền mao mạch của da, niêm mạc và thận, cùng với sự co thắt rõ rệt của các tĩnh mạch.

Tần số tim, lúc đầu được tăng tốc, có thể bị chậm lại rõ rệt khi huyết áp tăng cao do phản xạ phế vị bù trừ (phản xạ a thụ thể áp lực). Liều EPI thấp (0,1 μg/kg) có thể làm hạ huyết áp. Tác dụng ức chế của liều thấp và đáp ứng hai pha với liều cao là do tính nhạy cảm hơn đối với EPI của thụ thể β2 gây giãn mạch so với thụ thể α gây co mạch.

Hấp thu EPI sau khi tiêm dưới da diễn ra chậm do tác dụng co mạch tại chỗ; tác dụng của liều lớn đến 0,5-1,5 mg có thể được nhân đôi bằng cách truyền tĩnh mạch với tốc độ 10-30 μg/phút. Huyết áp tâm thu tăng vừa phải do tăng sức co bóp cơ tim và tăng cung lượng tim (Hình 1). Kháng lực ngoại vi giảm do tác động chi phối lên thụ thể β2 của các mạch máu trong cơ xương, nơi mà lưu lượng máu được tăng cường; do đó, huyết áp tâm trương thường giảm. Như là một quy luật, bởi vì huyết áp trung bình không tăng nhiều nên phản xạ thụ cảm áp lực bù trừ không đối kháng đáng kể với các hoạt động trực tiếp của tim. Nhịp tim, cung lượng tim, thể tích nhát bóp và sức co bóp thất trái mỗi nhịp đều tăng lên do kích thích tim trực tiếp và tăng hồi lưu tĩnh mạch về tim, được phản ánh bằng sự gia tăng áp lực nhĩ phải. Ở tốc độ truyền EPI cao hơn một chút, kháng lực ngoại vi và huyết áp tâm trương có thể không thay đổi hoặc tăng nhẹ, tùy thuộc vào liều lượng và tỷ số kết quả đáp ứng α/β trên các giường mạch máu khác nhau; phản xạ bù trừ cũng có thể đóng vai trò trong tình huống này. Chi tiết về tác dụng của EPI, NE truyền tĩnh mạch ở người được so sánh trong Hình 1 và Bảng 3.

* Tác dụng trên mạch máu

EPI chủ yếu tác động lên các tiểu động mạch nhỏ và cơ vòng tiền mao mạch, đồng thời cũng có hiệu quả trên tĩnh mạch và động mạch lớn. Các giường mạch khác nhau đáp ứng khác nhau với thuốc dẫn đến sự tái phân bố lưu lượng máu đáng kể. EPI tiêm làm giảm rõ rệt lưu lượng máu da, co các mạch máu tiền mao mạch và các tiểu tĩnh mạch. Sự co mạch ở da làm giảm lưu lượng máu ở bàn tay và bàn chân. Lưu lượng máu đến cơ xương tăng lên khi dùng liều điều trị, một phần là do tác dụng giãn mạch mạnh qua trung gian β2 và chỉ được cân bằng một phần bởi tác dụng co mạch trên các thụ thể α cũng hiện diện trong lòng mạch.

Hình 1. So sánh hiệu quả của epinephrine và norepinephrine truyền tĩnh mạch.

EPI gây tác động co thắt tương đối ít trên các tiểu động mạch não. Cơ chế tự điều hòa có xu hướng hạn chế gia tăng lưu lượng máu não do huyết áp tăng.

EPI ít ảnh hưởng đến huyết áp động mạch trung bình, đồng thời làm tăng kháng lực mạch thận và giảm lưu lượng máu đến thận tới 40%. Tuy nhiên, phân suất lọc luôn tăng lên do độ lọc cầu thận chỉ thay đổi nhẹ và có thể biến thiên. Sự bài tiết Na+, K+ và CL– bị giảm; lượng nước tiểu có thể tăng, giảm hoặc không thay đổi. Khả năng tái hấp thu và bài tiết tối đa của ống thận không thay đổi. Sự bài tiết renin tăng lên do tác động trực tiếp của EPI lên thụ thể β1 trong bộ máy cận cầu thận.

EPI làm tăng cả áp lực động mạch và tĩnh mạch phổi. Mặc dù có hiện tượng co mạch phổi trực tiếp nhưng sự tái phân bố máu từ tuần hoàn hệ thống đến phổi do sự co mạch mạnh hơn trong các tĩnh mạch lớn, đóng góp một phần quan trọng gây nên tăng áp phổi. Nồng độ EPI rất cao có thể gây phù phổi do áp suất lọc mao mạch phổi tăng cao và có thể do mao mạch “bị rò rỉ”.

Lưu lượng máu mạch vành được tăng cường nhờ EPI hoặc do kích thích giao cảm tim trong các điều kiện sinh lý. Lưu lượng này tăng, ngay cả với liều không làm tăng huyết áp động mạch chủ, là kết quả của hai yếu tố. Một là, thời gian tương đối của tâm trương tăng lên ở tần số tim cao (nhưng tần số tim cao có tác dụng ngược làm giảm lưu lượng máu trong thời gian tâm thu do cơ tim co bóp mạnh hơn gây ra gia tăng chèn ép cơ học lên mạch vành). Lưu lượng máu tăng lên trong thời kỳ tâm trương được tăng cường hơn nữa nếu EPI làm huyết áp động mạch chủ tăng dẫn đến tổng lưu lượng mạch vành cũng có thể gia tăng. Hai là, sự ảnh hưởng trực tiếp của EPI lên tế bào tim làm tăng sức co bóp và tiêu thụ oxy cơ tim dẫn đến giãn mạch do chuyển hóa. Sự giãn mạch này một phần nhờ adenosine được phóng thích ra từ tế bào cơ tim và có xu hướng che lấp tác dụng co mạch trực tiếp của EPI do hoạt hóa thụ thể α trong mạch vành.

* Tác dụng trên tim

Epinephrine là một chất kích thích tim mạnh mẽ, có tác dụng trực tiếp chủ yếu lên thụ thể β1 cơ tim, tế bào phát nhịp tim và mô dẫn truyền; đồng thời cũng có tác dụng lên thụ thể β2, β3 và α. Tấn số tim tăng và nhịp tim thường xuyên không ổn định. Tâm thu tim ngắn hơn và mạnh hơn, cung lượng tim tăng cao, và công của tim và mức tiêu thụ oxy cũng tăng lên rõ rệt. Hiệu quả của tim (công tim so với tiêu thụ oxy) bị giảm đi.

Các đáp ứng trực tiếp với EPI bao gồm tăng sức co bóp, tăng tần số, tăng tốc độ thư giãn, tăng kích thích, tăng nhịp đập tự phát và tăng cảm ứng tự động ở các vùng chuyên biệt của tim.

* Độc tính, tác dụng phụ và chống chỉ định

Bồn chồn, đau đầu nhói, run và đánh trống ngực.

Liều lớn EPI tim mạch có thể dẫn đến xuất huyết não do huyết áp tăng mạnh.

Rối loạn nhịp thất.

Đau thắt ngực ở bệnh nhân có bệnh mạch vành.

Sử dụng EPI ở người đang dùng thuốc đối kháng thụ thể β không chọn lọc có thể dẫn đến kích thích thụ thể α1 mạch máu gây ra tăng huyết áp nặng và đôi khi là xuất huyết não.

2. Norepinephirne

Norepinephrine là một chất trung gian hóa học chính được giải phóng bởi các dây thần kinh giao cảm hậu hạch. NE chiếm 10-20% hàm lượng catecholamine trong tủy thượng thận và tới 97% trong một số trường hợp u tủy thượng thận.

* Tác dụng trên tim mạch

Truyền NE làm tăng huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương và áp lực mạch cũng thường tăng. Trong khi đó, cung lượng tim không thay đổi hoặc giảm, và tổng kháng lực ngoại vi gia tăng. Hoạt động phản xạ phế vị bù trừ làm tần số tim chậm lại, vượt qua tác động làm tăng tốc tim trực tiếp, và thể tích nhát bóp tăng lên. Kháng lực mạch ngoại vi gia tăng ở hầu hết các giường mạch và lưu lượng máu đến thận giảm. NE làm co mạch mạc treo ruột, làm giảm lưu lượng máu ở gan và các tạng trong ổ bụng. Lưu lượng mạch vành thường tăng có thể do cả giãn mạch vành gián tiếp giống như EPI và huyết áp tăng. Nhìn chung NE là chất chủ vận thụ thể β2 yếu, nhưng NE có thể làm tăng lưu lượng máu mạch vành trực tiếp bằng cách kích thích thụ thể β2 trên mạch vành.

Thời gian bán hủy của NE ngoại sinh là 1,5 phút.

* Độc tính, tác dụng phụ và thận trọng

Tác dụng không mong muốn của NE tương tự như của EPI.

Liều quá cao có thể gây tăng huyết áp nghiêm trọng.

Thuốc thoát mạch tại vị trí tiêm gây ra hoại tử mô. Phentolamine là một chất đối kháng thụ thể α, có thể làm giảm tác dụng gây hại khi NE bị thoát mạch.

Giảm lưu lượng máu đến các cơ quan như thận và ruột là một thận trọng khi sử dụng NE.

3. Dopamine

Dopamine là tiền chất chuyển hóa tức thì của NE và EPI; nó là chất dẫn truyền thần kinh trung ương đặc biệt quan trọng trong việc điều hòa chuyển động và sở hữu các đặc tính dược lý nội tại quan trọng. Ở ngoại vi, dopamine được tổng hợp trong các tế bào biểu mô của ống lượn gần và được cho là có tác dụng lợi tiểu tại chỗ và bài niệu natri.

Dopamine mang nhiều hứa hẹn vì có khả năng làm tăng sức co bóp cơ tim và thể tích nhát bóp, đồng thời tăng cường tưới máu thận và lượng nước tiểu. Mặc dù có cấu trúc rất giống với các catecholamine tổng hợp và nội sinh khác, dopamine cũng kích thích thụ thể dopaminergic D1 và D2. Ở tình nguyện viên khỏe mạnh, dopamine tiêm tĩnh mạch kích thích thụ thể dopaminergic bắt đầu ở liều 1 μg/kg/phút, với kích thích ổn định ở liều 3 μg/kg/phút; liều dưới 3 μg/kg/phút không có kích thích thụ thể giao cảm. Ở tình nguyện viên khỏe mạnh được truyền liều ≤3 μg/kg/phút cho thấy sự gia tăng lớn, đáng kể về mặt sinh lý trong việc bài tiết natri qua thận và tăng mức lọc cầu thận. Dopamine cũng có tác dụng bảo vệ thận không qua trung gian thụ thể khi có tình trạng thiếu máu cục bộ thận sâu sắc, bảo vệ thận nhờ giảm thiểu stress oxy hóa do các gốc oxy tự do. Liều >3 μg/kg/phút ở tình nguyện viên khỏe mạnh, dopamine có thêm tác dụng kích thích α và β giao cảm. Do đó, trước đây dopamine được sử dụng như một thuốc vận mạch đầu tay cho bệnh nhân nặng vì tác dụng phụ thuộc vào liều độc đáo: kích thích dopaminergic ở liều thấp (3 μg/kg/phút) và kích thích α và β giao cảm ở liều cao hơn. Tuy nhiên, hiệu quả theo liều của dopamine chỉ có thể được tái hiện ở những người có sinh lý tim mạch bình thường. Thật không may, ở bệnh nhân bị sốc thì độ thanh thải dopamine huyết tương giảm 50% so với nhóm chứng phẫu thuật, còn đối với bệnh nhân bị sốc kèm theo rối loạn chức năng thận thì độ thanh thải dopamine huyết tương giảm 75%. Mối quan hệ không thể dự đoán được giữa tốc độ liều truyền và nồng độ thuốc trong huyết tương dẫn đến nhiều tác dụng ngoại ý do kích thích quá mức α và β giao cảm. Thời gian bán hủy của dopamine tiêm mạch là khoảng 2 phút.

Dopamine có nhiều nguy cơ hơn là lợi ích trong điều trị sốc do chỉ số điều trị hẹp, nồng độ thuốc trong huyết tương không như ước đoán dẫn đến tần số tim cao hơn và tăng gấp đôi tần suất rối loạn nhịp nhanh. Do đó, việc sử dụng dopamine trong hồi sức tích cực đã trở thành thứ yếu và chỉ cho những tình huống tần số tim chậm cũng như có ít nguy cơ rối loạn tim nhanh.

4. Dobutamine

Dobutamine là một catecholamine tổng hợp, kích thích mạnh cả thụ thể β1 và β2 với tỷ lệ liên kết thụ thể là 3:1, đồng thời cũng có ái lực yếu với thụ thể α1. Tác động β tim của dobutamine dẫn đến sự gia tăng đáng kể thể tích nhát bóp và cung lượng tim, tăng vừa phải tần số tim và ảnh hưởng không nhất quán trên huyết áp.

Dobutamine tác động lên cơ trơn mạch máu thông qua cả hai thụ thể α1 (co mạch) và β2 (giãn mạch), gây ra tác dụng thực sự là giãn mạch nhẹ, đặc biệt ở liều dưới 5 µg/kg/phút. Liều dobutamine lên đến 15 µg/kg/phút làm tăng sức co bóp cơ tim mà không ảnh hưởng đến kháng lực mạch máu hệ thống. Liều cao hơn nữa gây ra tác dụng co mạch chiếm ưu thế. Do làm tăng sức co bóp cơ tim nên dobutamine gây ra tăng đáng kể tiêu thụ oxy cơ tim, thậm chí ở liều thấp đến trung bình.

Ảnh hưởng của dobutamine lên huyết áp có thể thay đổi đáng kể vì chúng phụ thuộc vào những thay đổi tương đối về cung lượng tim và kháng lực hệ thống so với giá trị ban đầu. Trong sốc tim, khi cung lượng tim ban đầu thấp và kháng lực hệ thống cao, dobutamine có thể làm tăng huyết áp bằng cách tăng thể tích nhát bóp/cung lượng tim trong khi kháng lực hệ thống giảm. Tuy nhiên, nếu kháng lực hệ thống giảm xuống quá nhiều trong khi cung lượng tim không tăng lên tương ứng thì tác dụng thực của dobutamine có thể là gây hạ huyết áp. Đây có thể là một vấn đề cụ thể ở những bệnh nhân sốc giãn mạch khi cung lượng tim ban đầu có thể đã tương đối cao và kháng lực hệ thống thấp.

Đáp ứng tăng tấn số tim đối với dobutamine liên quan đến liều lượng và có thể làm mất tác dụng có lợi của việc tăng cung lượng tim trong một số trường hợp, mặc dù điều này ít xảy ra với dobutamine so với các loại thuốc tăng co bóp khác. Ở liều lên đến 5 µg/kg/phút, thể tích nhát bóp thường tăng mà tần số tim không tăng đáng kể. Tuy nhiên ở liều trên 10 µg/kg/phút, tần số tim tăng nhanh hơn nữa nhưng cung lượng tim không tăng song song do thời gian đổ đầy tâm trương giảm làm giảm thể tích nhát bóp.

Thời gian bán hủy của dobutamine là khoảng 2 phút.