Những loại thuốc có bằng chứng cao về an toàn và hiệu quả trong điều trị mất ngủ

Nhóm thuốc Benzodiazepin

Các thuốc benzodiazepin thường được kê đơn để điều trị chứng mất ngủ. Những loại thuốc ngủ này giảm độ trễ khởi phát giấc ngủ và tổng số lần thức tỉnh bằng cách tăng tổng thời gian ngủ. Các thuốc benzodiazepin tăng cường tác dụng của chất dẫn truyền thần kinh ức chế gamma-amino butyric acid (GABA) bằng cách tăng ái lực của GABA đối với thụ thể của nó. Các thuốc benzodiazepin gắn không chọn lọc với vị trí dị lập thể và ảnh hưởng đến phức hợp thụ thể GABA-A, dẫn đến tăng số lượng ion clorua xâm nhập vào tế bào khi GABA tương tác với thụ thể và do đó tăng cường hoạt động ức chế của GABA. Cơ chế này giải thích cho tác dụng an thần, giải lo âu, giãn cơ và chống co giật của nhóm thuốc này. Năm loại thuốc benzodiazepin (estazolam, flurazepam, quazepam, temazepam và triazolam) có một chỉ định được FDA phê duyệt để kiểm soát chứng mất ngủ. Liều dùng, đặc tính dược động học (tốc độ hấp thu, phân phối và thời gian bán thải) và tỷ số lợi ích – nguy cơ nên được xem xét khi lựa chọn loại thuốc phù hợp nhất. Sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả để giảm thiểu tác dụng phụ, và tránh sử dụng các loại thuốc benzodiazepin có tác dụng kéo dài với các chất chuyển hóa có hoạt tính ở người cao tuổi.

Các tác dụng phụ chủ yếu của các thuốc nhóm benzodiazepin tác dụng ngắn bao gồm hiệu ứng mất ngủ dội ngược và quên thuận chiều. Các thuốc benzodiazepin tác dụng trung bình và tác dụng kéo dài hơn có tác dụng gây ngủ kém hơn, nhưng được chỉ định để duy trì giấc ngủ và giảm sự thức tỉnh về đêm. Thuốc tác dụng kéo dài được chỉ định tốt nhất cho những người bị mất ngủ cũng như những bệnh nhân đồng thời gặp tình trạng lo lắng ban ngày. Tích lũy các chất chuyển hóa có hoạt tính là vấn đề đối với bệnh nhân cao tuổi và những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan vì nó có thể gây lú lẫn và rối loạn nhận thức. Các thuốc benzodiazepin bị chống chỉ định với những bệnh nhân bị nhiễm độc rượu cấp tính có các dấu hiệu sinh tồn suy giảm, tiền sử lạm dụng chất gây nghiện và phụ nữ có thai.

Sử dụng thận trọng các thuốc benzodiazepin trên bệnh nhân suy phổi mạn tính hoặc ngưng thở khi ngủ không được điều trị. Nhóm thuốc này được sử dụng trong các rối loạn khí sắc nhưng đã ghi nhận một bệnh nhân trầm cảm có triệu chứng khó chịu trầm trọng hơn và cuối cùng dẫn đến tự tử, ngoài ra, trạng thái hưng cảm nhẹ hoặc hưng cảm thực và các trạng thái siêu kích thích nghịch lý cũng có thể xảy ra.  Tuy nhiên, sử dụng thuốc trong thời gian dài (> 4 tuần) có liên quan đến sự phụ thuộc thuốc, hội chứng ngừng thuốc, khó khăn trong khả năng học tập mới và làm giảm cảm xúc. 

     Thuốc ngủ không chứa benzodiazepin.

Thuốc ngủ không chứa benzodiazepin bao gồm zopiclon, zolpidem, và zaleplon.

     Zopiclon

Zopiclon là thuốc ngủ không chứa benzodiazepin, thuộc nhóm cyclopryrrolon. Zopiclon có hiệu quả để giảm độ trễ khởi phát giấc ngủ và tỉnh giấc về đêm và tăng tổng thời gian ngủ. Zopiclon làm trì hoãn khởi phát giấc ngủ có chuyển động mắt nhanh (REM) nhưng không làm giảm đồng thời tổng thời gian của (REM). Hiệu ứng dội ngược đã được báo cáo nhưng rất nhỏ. Tỷ lệ gặp tác dụng phụ thấp ở liều khuyến cáo (3,75-7,5 mg).

     Zolpidem

Zolpidem là thuốc ngủ không chứa benzodiazepin, thuộc nhóm imidazopyridin. Zolpidem có tác dụng gây ngủ và ít có tác dụng giãn cơ, chống co giật, và an thần, vì zolpidem ưu tiên gắn với phức hợp của thụ thể GABA-A và phân nhóm alpha-1. Zolpidem có hiệu quả để giảm độ trễ khởi phát giấc ngủ và tỉnh giấc về đêm và tăng tổng thời gian ngủ. Hiệu ứng dội ngược là rất nhỏ. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm buồn ngủ, chóng mặt và đau đầu. 

     Zaleplon

Zaleplon giống như zolpidem, thuộc nhóm imidazopyridin – nhóm thuốc ngủ không chứa benzodiazepin. Đặc tính dược lý của hai loại thuốc này là tương tự nhau; tuy nhiên, zaleplon có thời gian tác dụng rất ngắn. [48] Zaleplon có hiệu quả để giảm thời gian khởi phát giấc ngủ, nhưng không hiệu quả để giảm tỉnh giấc vào ban đêm hoặc tăng tổng thời gian ngủ. Không có tác dụng an thần vào ngày hôm sau hoặc mất ngủ dội ngược được ghi nhận với zaleplon khi dùng ở liều khuyến cáo (5 – 10 mg).

     Eszopiclon

Eszopiclon là đồng phân lập thể hoạt động của zopiclon, hoạt động như một chất chủ vận của các thụ thể benzodiazepin (BNZ). Thuốc hấp thu tốt qua đường uống, khoảng 3 mg eszopiclon tương đương với 10 mg diazepam.  Mặc dù được FDA phê duyệt cho mục đích kiểm soát chứng mất ngủ mạn tính, nhưng đã có một số báo cáo về tác dụng phụ như đau đầu, buồn ngủ ban ngày, không phối hợp được cử động, ảnh hưởng đến đường tiêu hóa, giảm ham muốn tình dục, đau bụng kinh và tăng kích thước vú ở nam giới, dẫn đến một tác giả đã nhận xét rằng tỷ số lợi ích – nguy cơ nên được cân nhắc cẩn thận do các tác dụng bất lợi có thể xảy ra như ung thư, nhiễm trùng và tử vong. 

     Ramelteon

Ramelteon là một chất chủ vận melatonin, hoạt động bằng cách gắn có chọn lọc với các thụ thể melatonin (MT1, MT2) trong nhân trên chéo (SCN). Gần đây ramelteon cũng đã được phê duyệt để điều trị chứng mất ngủ và là loại thuốc kê đơn không theo lịch trình duy nhất có sẵn ở Hoa Kỳ để điều trị chứng mất ngủ. Ramelteon đã được chứng minh là có hiệu quả ở người cao tuổi. 

Không có thuốc cụ thể nào trong nhóm này được khuyến cáo là tốt hơn so với các thuốc khác theo nghĩa chung; mỗi thuốc trong nhóm đều có tác dụng tích cực đối với độ trễ giấc ngủ, tổng thời gian ngủ (TST) và/ hoặc thời gian thức dậy sau khi khởi phát giấc ngủ (WASO) trong các thử nghiệm có đối chứng với giả dược. 

     Lựa chọn thứ hai

Những loại thuốc này có mức độ bằng chứng trung bình về hiệu quả và khả năng dung nạp thuốc.

     Thuốc chống trầm cảm

Thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs) như amitriptylin, doxepin và nortriptylin có hiệu quả trong việc gây ngủ và cải thiện giấc ngủ liên tục. [56] Các tác nhân này nên được sử dụng ở liều thấp nhất có hiệu quả để giảm thiểu tác dụng kháng cholinergic và giảm thiểu tác dụng kéo dài dẫn truyền tim, đặc biệt là ở người cao tuổi. Khả năng quá liều của TCAs lớn hơn so với các thuốc ngủ khác, và tác dụng an thần ban ngày có thể là đáng kể.

     Trazodon

Trazodon là một thuốc chống trầm cảm mạnh, có tác dụng cải thiện tính liên tục của giấc ngủ và là một lựa chọn thích hợp ở những người dễ lạm dụng chất gây nghiện, do thuốc không nằm trong nhóm chất gây nghiện hoặc gây dung nạp thuốc. Trazodon cũng được sử dụng kết hợp với thuốc chống trầm cảm kích thích như một số SSRI và bupropion ở bệnh nhân trầm cảm bị mất ngủ. Tác dụng ức chế adrenergic có thể dẫn đến an thần quá mức và hạ huyết áp thế đứng, đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi. Nguy cơ cương đau dương vật kéo dài – một tình trạng đau đớn, cương cứng kéo dài ở nam giới, là rất hiếm gặp. Các thuốc chống trầm cảm khác bao gồm mirtazapin cũng được sử dụng do đặc tính an thần của chúng. Bằng chứng về hiệu quả của các thuốc thuộc nhóm này khi được sử dụng một mình là tương đối yếu và do đó không có tác nhân cụ thể nào được khuyến cáo là tốt hơn so với các tác nhân khác trong cùng nhóm. 

     Các thuốc kháng histamin

Thuốc kháng histamin có mặt trong nhiều loại thuốc hỗ trợ giấc ngủ không kê đơn (OTC). Các tác nhân này có hiệu quả cho chứng mất ngủ nhẹ; tuy nhiên, tác dụng an thần vào ngày hôm sau có thể là một vấn đề. Thuốc kháng histamin thường gây suy yếu tâm lý và có tác dụng kháng cholinergic. Dung nạp thuốc có thể xảy ra khi sử dụng nhiều lần và bằng chứng về hiệu quả và an toàn của nhóm thuốc này là rất hạn chế. 

     Các thuốc điều trị thay thế

Đây là những loại thuốc có bằng chứng khác nhau và chỉ hữu ích trong một số trường hợp cụ thể.

Cây nữ lang (valerian) là một cây lâu năm dường như làm tăng nồng độ GABA trong các nghiên cứu trên động vật, nhưng cơ chế chính xác chưa được biết đến. Cây nữ lang không nên được sử dụng để kiểm soát chứng mất ngủ cấp tính vì tác dụng gây ngủ của nó bị trì hoãn trong 2-4 tuần. Cây nữ lang dường như được dung nạp tốt; tuy nhiên, có thể gây đau đầu và buồn ngủ vào ban ngày và hiện vẫn đang được đánh giá. 

Các loại thảo mộc khác được sử dụng để thúc đẩy giấc ngủ bao gồm cỏ long ba (skullcap), hoa lạc tiên, cây anh túc California và bạc hà chanh.  Melatonin và l-tryptophan là hai phân tử khác đang được đánh giá để điều trị chứng mất ngủ mạn tính. Hiện tại có rất ít bằng chứng cho việc sử dụng chúng.  Indiplon, một chất có ảnh hưởng đến GABA_A khác, gần đây đã được nghiên cứu,  và hiện đã không còn được sử dụng do độc tính của nó.