Thuốc ức chế Rp alpha-adrenergic :
Tác dụng :
Vì có tác dụng ức chế các Rp alpha-adrenergic nên làm giảm tác dụng tăng HA của norepinephrine, làm đảo ngược tác dụng tăng HA của epinephrine.
Không ức chế tác dụng giãn mạch và tăng nhịp tim của các thuốc kích thích giao cảm vì đều là tác dụng trên các Rp beta-adrenerrgic. Hiện tượng đảo ngược tác dụng tăng HA của epinephrine là do các mao mạch có cả 2 loại Rp alpha-adrenergic và beta-adrenergic, epinephrine tác dụng trên cả 2 loại Rp đó, nhưng bình thường tác dụng trên Rp alpha-adrenergic chiếm ưu thế nên epinephrine làm tăng HA. Khi dùng các thuốc ức chế Rp alpha-adrenergic, epinephrine chỉ còn gây được tác dụng kích thích trên các Rp beta-adrenergic nên làm giãn mạch, hạ HA.
Chỉ định :
Cơn tăng huyết áp kịch phát.
U tuỷ thượng thận ( để chẩn đoán ) .
Bệnh Raynaud.
Hiện đang nghiên cứu các thuốc ức chế Rp alpha1A-adrenergic để điều trị phì đại tuyến tiền liệt lành tính.
Chống chỉ định :
Huyết áp thấp.
Quá mẫn cảm với thuốc...
Tác dụng không mong muốn :
Hạ huyết áp thế đứng.
Nhịp tim nhanh.
Sung huyết niêm mạc mũi.
Co đồng tử.
Rối loạn tiêu hóa ( buồn nôn, nôn, đi lỏng do tăng nhu động dạ dày – ruột )… Các thuốc chỉ khác nhau về mức độ tiêu chảy và thời gian tác dụng.
Các thuốc :
Nhóm haloalkylamine : gồm có phenoxybenzamine, dibenamine...
Dẫn xuất imidazolin : tolazoline, phentolamine...
Prazosin.
Alkaloid nhân indol :
Các alkaloid của nấm Cựa gà ( Ergot de seigle; Secale cornutum; Claviceps purpurea ) được chia làm 2 nhóm :
Loại ức chế giao cảm và làm tăng co bóp cơ trơn tử cung : ergotamine, ergotoxine…
Loại làm tăng co bóp cơ trơn tử cung đơn thuần : ergonovine ( tên khác : ergometrine…), yohimbine... Gần đây phát hiện thấy yohimbine có khả năng làm tăng hưng phấn tình dục nên được dùng để điều trị rối loạn cương dương ( erectile dysfunction, viết tắt là ED ) song kết quả không rõ ràng.
Hình 7 : Công thức cấu tạo một số thuốc ức chế Rp alpha-adrenergic
Thuốc ức chế Rp beta-adrenergic :
Có nhiều tên gọi : beta blockers, beta-blocking agents, beta-adrenergic receptor antagonist, beta-adrenergic receptor blockers, betabloquant. Các thuốc này có tác dụng ức chế cạnh tranh với isoproterenol ở các Rp và được sử dụng nhiều trong lâm sàng.
Tác dụng dược lý chính :
Có 4 tác dụng dược lý chính với mức độ khác nhau giữa các thuốc :
Ức chế giao cảm beta-adrenergic ( khi cường giao cảm ) :
Trên tim : làm giảm nhịp tim ( 20 – 30 % ), giảm lực co bóp của cơ tim, giảm lưu lượng tim, giảm công năng và giảm sử dụng O2 của cơ tim, giảm tốc độ dẫn truyền của tổ chức nút. Chủ yếu là do ức chế beta1-adrenergic.
Trên mạch : làm tăng sức cản ngoại biên ( do Rp beta-adrenergic bị ức chế , nên Rp alpha-adrenergic được giải phóng ).
Trên khí - phế quản : gây co thắt cơ trơn khí – phế quản, gây khó thở kiểu hen. Chủ yếu là do ức chế Rp beta2-adrenergic, gây ra tác dụng không mong muốn này.
Trên thận : giảm tiết renin, gây hạ HA trên người tăng HA.
Trên chuyển hoá : giảm tiết insulin, gây ức chế phân huỷ glycogen và lipid.
Tác dụng ổn định màng : tác dụng giống quinidine ( giảm tính thấm của màng tế bào cơ tim với sự trao đổi ion ( nhất là Na+ ), nên có tác dụng chống loạn nhịp tim.
Có hoạt tính nội tại kích thích Rp beta-adrenergic : một số thuốc ức chế Rp beta-adrenergic khi gắn vào các Rp đó lại có tác dụng kích thích một phần. Hiệu quả thực tế ít quan trọng, nhưng có thể hạn chế tác dụng làm giảm nhịp tim, giảm co bóp cơ tim, giảm co thắt cơ trơn khí - phế quản của chính nó.
Tính chọn lọc : nhiều thuốc ức chế beta-adrenergic đối lập với tất cả các tác dụng kích thích giao cảm của beta-adrenergic ( beta1-adrenergic : tim; beta2-adrenergic : mạch, khí - phế quản ). Nhưng một số thuốc lại chỉ ức chế được 1 trong 2 loại Rp ( ( beta1-adrenergic hoặc beta2-adrenergic ), vì thế phân biệt thành các loại ức chế chọn lọc trên beta-adrenergic :
Loại tác dụng chọn lọc trên beta1-adrenergic hay loại chọn lọc trên tim ( "cardioselectifs" ) như : practolol, acebutalol, atenolol… Thường dùng metoprolol và atenolol...
Loại có tác dụng chọn lọc trên Rp beta2-adrenergic, đứng đầu là butoxamin, ít có ý nghĩa trong lâm sàng.
Chỉ định :
Rối loạn nhịp tim : nhịp nhanh xoang, nhịp nhanh trên thất, cuồng động nhĩ do nhiễm độc digitalis, loạn nhịp do cường giao cảm ( Basedow ), nhịp nhanh vô căn...
Tăng huyết áp.
Cơn đau thắt ngực.
Hẹp động mạch chủ dưới.
Chỉ định khác : Basedow, chứng đau nửa đầu ( hội chứng Migraine ), tăng nhãn áp ( Glaucoma ) góc mở, run tay không rõ nguyên nhân...
Chống chỉ định :
Suy tim sung huyết ( độ III, IV ) không được điều trị ( do ức chế cơ chế bù trừ của tim ).
Block nhĩ – thất độ 2, 3 không được đặt máy tạo nhịp ( do làm giảm dẫn truyền nội tại trong cơ tim ).
Nhịp xoang chậm ( < 40 - 50 chu kỳ/ph ).
Huyết áp thấp.
Shock do tim.
Suy thất phải do tăng áp lực động mạch phổi.
Hen phế quản, bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn ( chronic obstructive pulmonary disease = COPD ).
Đái tháo đường.
Viêm mũi dị ứng.
Nhiễm acid máu.
Bệnh Raynaud và các rối loạn tuần hoàn ngoại biên nặng.
U tuỷ thượng thận không được điều trị.
Phối hợp với floctafenine ( 1 NSAIDs ) và sultoprid ( gây rối loạn nhịp tim, suy tim...), phối hợp với insulin và các sulfonylurea ( có thể gây hạ glucose máu đột ngột ).
Phụ nữ có thai : không chống chỉ định tuyệt đối, nhưng đã gặp trẻ mới đẻ bị chậm nhịp tim, tụt glucose máu quá mức, suy hô hấp, thai chậm phát triển…
Quá mẫn cảm với thuốc…
Thận trọng :
Tiền sử suy tim.
Block nhĩ thất độ 1.
Hội chứng Wolf-Parkinson-White.
Đang phẫu thuật.
Co thắt khí - phế quản.
Hạ đường huyết hay đái tháo đường.
Suy gan, suy thận nặng.
Phụ nữ đang cho con bú.
Trẻ em < 12 tuổi; đặc biệt trẻ em < 18 tuổi ( với carvedilol ).
Tránh ngừng thuốc đột ngột.
Người đang lái xe, đứng máy chuyển động, làm việc trên cao...
Tác dụng không mong muốn : có thể chia làm 2 loại :
Loại tác dụng không mong muốn do ức chế Rp beta-adrenergic :
Trên tim : suy tim sung huyết ( do làm giảm co bóp cơ tim ), chậm nhịp tim, nhĩ - thất phân ly...
Trên mạch : hội chứng Raynaud ( tím lạnh đầu chi, đi khập khiễng...) ( hay gặp với propranolol, do Rp beta bị ức chế thì Rp alpha sẽ hưng phấn ). Các thuốc có tác dụng ức chế chọn lọc trên Rp beta1-adrenergic và có hoạt tính kích thích nội tại thì ít tai biến này hơn.
Hạ huyết áp thế đứng.
Trên phổi : các thuốc có tác dụng ức chế Rp beta2-adrenergic mạnh hơn ức chế Rp beta1-adrenergic sẽ gây co thắt cơ trơn khí - phế quản, gây, gây khó thở kiểu hen.
Trên TKTƯ : hoa mắt, mệt mỏi, rối loạn giấc ngủ ( mất ngủ, hay ngủ mê ...). Hiếm gặp : hôn mê, lú lẫn, ảo giác, ác mộng, trầm cảm...
Trên chuyển hóa : tụt glucose máu quá mức ( thận trọng ở bệnh nhân đái tháo đường ), tăng triglyceride máu.
Các tác dụng không mong muốn này thường gặp hơn với các thuốc dễ tan trong lipid vì dễ thấm vào tế bào thần kinh ( như propranolol, metoprolol…), ít gặp hơn với các thuốc ít tan trong lipid ( atenolol, nadolol…).
Loại tác dụng không mong muốn không liên quan đến tác dụng ức chế Rp beta-adrenergic :
Hội chứng mắt – da – tai : xuất hiện riêng hoặc phối hợp với các tổn thương của mắt ( viêm giác mạc, củng mạc… ), da ( sẩn ngứa lòng bàn tay, bàn chân, dầy da… ), tai ( điếc, viêm tai nặng… ). ( hay gặp khi dùng practolol kéo dài 1 - 2 năm ).
Viêm phúc mạc xơ cứng : đau cứng bụng, phúc mạc có những màng dày do tổ chức xơ phát triển mạnh. Sau khi ngừng thuốc hoặc điều trị bằng corticoid sẽ khỏi. Thường gặp sau khi sau khi điều trị kéo dài > 30 tháng.
Trên thực nghiệm đã gặp ung thư ở tuyến ức, vú, lymphosarcoma… Do đó cần theo dõi khi dùng liều cao, kéo dài.
Rối loạn tiêu hóa.
Dị ứng...
Tương tác thuốc :
Các thuốc gây cảm ứng enzyme chuyển hoá thuốc ở gan như phenytoin, rifampin ( biệt dược : rifampicin…), phenobarbital, hút thuốc lá... sẽ làm tăng chuyển hoá, giảm tác dụng của thuốc ức chế beta-adrenergic.
Các thuốc chống viêm phi steroid ( NSAIDs ) làm giảm tác dụng hạ HA của các thuốc ức chế Rp beta-adrenergic.
Hiệp đồng với các thuốc ức chế kênh Ca2+, thuốc hạ HA khác...
Muối aluminum (Al), cholestyramine… làm giảm hấp thu các thuốc này…
Chế phẩm và liều lượng :
Propranolol (Inderal, Avlocardyl)
Là isopropyl aminonaphtyl oxypropranolol. Có tác dụng phong t oả như nhau trên cả b1 và b2, không có hoạt tính nội tại kích thích.
Tác dụng:
Trên tim:làm giảm tần số, giảm lực co bóp, giảm lưu lượng tim tới 30%. ức chế tim là do tác dụng riêng của propranolol ngăn cản calci nhập vào tế bào cơ tim, giảm nồng độ cal ci trong túi lưới nội bào.
Trên mạch vành: làm giảm lưu lượng 10 - 30% do ức chế giãn mạch. Làm giảm tiêu thụ oxy của cơ tim.
Trên huyết áp: làm hạ huyết áp rõ sau 48 giờ dùng thuốc. Huyết áp tối thiểu giảm nhiều.
Ngoài ra còn có tác dụng chống loạn n hịp tim, gây tê (do tác dụng ổn định màng) và an thần
Chỉ định:
Tăng huyết áp, loạn nhịp tim, nhịp nhanh xoang, cuồng động nhĩ, nhịp nhanh trên thất, bệnh cường giáp, suy mạch vành. Uống liều hàng ngày 120 - 160 mg
Viên 40 và 160 mg
Dùng trong cấp cứu loạn nhịp tim do nhiễm độc digital hay do thông tim, do đặt ống nội khí quản.
Tiêm tĩnh mạch 5- 10 mg. ống 5 mg
Chống chỉ định: ngoài chống chỉ định chung, propranolol không được dùng cho người có thai hoặc loét dạ dày đang tiến triển.
Thuốc được dễ dàng hấp thu qua đường tiêu hóa do tan nhiều trong mỡ. Gắn vào protein huyết tương tới 90- 95%, đậm độ tối đa trong máu đạt được sau khi uống từ 1 - 2 giờ. Chuyển hóa thành hydroxy- 4- propranolol và acid naphtoxyl acetic rất nhanh tại gan nên chỉ khoảng 25% liều uống vào được vòng tuần hoàn, t/2: 3 - 5 giờ.
Viên 40 mg. Uống trung bình 2 - 4 viên / ngày, chia làm nhiều lần
ống 1 mL= 1 mg. Dùng cấp cứu, tiêm tĩnh mạch rất chậm, từ 1 - 5 mg/ ngày
Pindolol (Visken);
Có tác dụng cường nội tại b và không ảnh hưởng đến vận chuyển của ion Ca++ nên làm tăng lực co bóp và tần số của tim. Thường dùng trong các trường hợp có loạn nhịp chậm với liều uống 5 - 30 mg/ ngày. Tan vừa trong mỡ, sinh khả dụng 75% và t/2 = 3 - 4 giờ.
Oxprenolol (Trasicor):
Dùng điều trị cao huyết áp, cơn đau thắt ngực, loạn nhịp tim. Uống 160 - 240 mg/ ngày.
Atenolol (Tenormin): Tác dụng chọn lọc trên b1- rất tan trong nước nên ít thấm vào thần kinh trung ương, sinh khả dụng 50%, t/2 = 5 - 8 giờ. Uống 50- 100 mg/ ngày.
Metoprolol (Lopressor). Có tác dụng chọn lọc trên tim (b1) nên đỡ gây cơn hen phế quản ( b2). Uống 50- 150 mg/ ngày. Hấp thu nhanh qua đường uống, sinh khả dụng 40% và t/2 = 3 - 4 giờ.
Hình 8 : Công thức cấu tạo một số thuốc ức chế beta-adrenergic
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Trường Đại học Y Hà Nội ( 2007 ), Dược lý học, NXB Giáo dục, Hà Nội.
Trường Đại học Dược Hà Nội ( 2006 ), Dược lâm sàng và điều trị, NXB Y học, Hà Nội.
Bộ Y tế ( 2007 ), Dược lý học, NXB Y học, Hà Nội.
Laurence L. Brunton, John S. Lazo and Keith L. Parker ( 2006 ), Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, 11th edition, McGraw-Hill, Medical publishing division, United states of America.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
