Tên chung quốc tế: Stavudine
Mã ATC: J05A F04
Loại thuốc: Thuốc kháng virus nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược.
Dạng thuốc và hàm lượng
Dạng giải phóng chậm dùng cho người lớn uống ngày một lần liều 100 mg (cho người nặng từ 60 kg trở lên) hoặc 75 mg (cho người nặng dưới 60 kg)
Dạng thuốc bột để pha dung dịch treo dùng theo đường uống 1 mg/ml
Dạng viên nang: 15 mg; 20 mg; 30 mg; 40 mg.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Stavudin (d4T) là một nucleosid tương tự thymidin, ức chế enzym phiên mã ngược nên có tác dụng kháng các retrovirus kể cả HIV. Thuốc thường được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác (trừ zidovudin) trong điều trị người có HIV. Trong tế bào, stavudin được chuyển hóa qua nhiều bước thành dạng hoạt động triphosphat và dạng này kìm hãm sự tổng hợp ADN của retrovirus nhờ ức chế cạnh tranh enzym phiên mã ngược của HIV, bằng cách cạnh tranh với thymidin triphosphat của tế bào và cũng ức chế tổng hợp ADN của virus bằng cách gây kết thúc việc kéo dài sợi ADN. Người ta đã thấy có những chủng HIV kháng stavudin và hiện tượng kháng chéo với các các thuốc nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược khác có thể xảy ra.
Dược động học
Stavudin được hấp thu nhanh sau khi uống, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1 giờ và sinh khả dụng khoảng 86%. Một giờ sau khi uống một liều duy nhất 0,67 mg/kg, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt 1,2 mg/lít. Uống lúc no làm hấp thu thuốc bị chậm nhưng không bị giảm. Tỷ lệ thuốc gắn vào protein huyết tương không đáng kể. Stavudin qua hàng rào máu - não, sau 4 giờ tỷ lệ nồng độ thuốc trong dịch não tủy so với huyết tương là 0,4. Thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng là 0,53 lít/kg. Ít có sự dao động về dược động học của thuốc giữa các cá thể và ở từng người. Nửa đời thải trừ sau khi uống liều một lần hoặc uống nhiều liều là khoảng 1 – 1,5 giờ. In vitro, nửa đời thải trừ của stavudin triphosphat trong tế bào vào khoảng 3,5 giờ. Có chừng 40% liều thuốc được đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu nhờ lọc ở cầu thận và bài tiết bởi ống thận trong 6 – 24 giờ. Phần còn lại của thuốc (khoảng 50%) đào thải không qua thận và có thể được chuyển hoá thành thymin và cuối cùng thành acid beta aminoisobutyric.
Có thể thanh lọc stavudin qua thẩm phân máu; nhưng chưa rõ thẩm phân màng bụng có làm đào thải stavudin không. Hệ số thanh thải stavudin tương quan với hệ số thanh thải creatinin; bởi vậy cần điều chỉnh liều stavudin ở bệnh nhân bị suy thận. Dược động học tương tự ở người có hoặc không có suy gan.
Chỉ định
Điều trị nhiễm HIV, cùng phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác, trừ với zidovudin. Không nên dùng stavudin đơn độc.
Chống chỉ định
Mẫn cảm với stavudin hoặc với một thành phần của thuốc.
Thận trọng
Thuốc chỉ có tác dụng ngăn sự phát triển của virus chứ không có tác dụng ngăn sự lây lan của virus; bởi vậy người bệnh cần phải dùng bao cao su hoặc các dụng cụ thích hợp để tránh lây nhiễm qua đường tình dục.
Bệnh viêm dây thần kinh ngoại biên: Thận trọng theo dõi sát khi dùng thuốc cho bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh viêm dây thần kinh ngoại biên. Nếu có dấu hiệu của bệnh viêm dây thần kinh ngoại biên thì phải ngừng thuốc. Nếu hết triệu chứng khi ngừng thuốc có thể cho dùng thuốc lại với liều bằng một nửa liều trước đã dùng.
Người bệnh mắc bệnh gan, nhất là viêm gan C được điều trị bằng interferon alpha và ribavirin có nguy cơ cao bị tăng acid lactic - máu khi điều trị với stavudin
Phải thận trọng khi dùng stavudin cho những người có men gan cao hoặc có nguy cơ bị mắc bệnh gan, nhất là phụ nữ béo phì nghiện rượu hoặc có tiền sử nghiện rượu, vì có nguy cơ cao nhiễm acid lactic.
Khi dùng stavudin cho bệnh nhân có tiền sử viêm tụy, cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu viêm tụy.
Cần giảm liều ở bệnh nhân bị suy thận. Tránh dùng đồng thời với các thuốc làm tăng nguy cơ viêm thần kinh ngoại biên (zalcitabin, ethambutol, cisplatin, INH, vincristin v.v…)
Bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo phải dùng thuốc sau khi đã lọc máu, cùng vào một giờ uống thuốc ở những ngày không phải chạy thận nhân tạo.
Thời kỳ mang thai
Stavudin đi qua nhau thai và gây sẩy thai, dị tật thai. Không nên dùng cho phụ nữ mang thai. Nếu dùng phải cân nhắc kỹ giữa lợi ích và nguy cơ.
Thời kỳ cho con bú
Stavudin có thể vào sữa. Phải ngừng cho con bú khi dùng stavudin. Vả lại, phụ nữ có HIV cũng không nên cho con bú.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Các tác dụng phụ xuất hiện khi dùng thuốc có thể liên quan đến tiến triển lâm sàng do nhiễm HIV và do các thuốc dùng kết hợp. Độc tính chủ yếu của stavudin là gây các rối loạn ở thần kinh ngoại biên. Tác dụng này phụ thuộc liều dùng, triệu chứng thường kín đáo và giảm hoặc mất đi sau khi ngừng thuốc hoặc giảm liều dùng.
Thường gặp, ADR > 1/100
Toàn thân: Phản ứng dị ứng, sốt, mệt mỏi, sút cân, hội chứng giả cúm.
Da: Nổi mẩn, ngứa, mồ hôi nhiều, sốt rét run
Thần kinh: Chóng mặt, nhức đầu, buồn ngủ, mất ngủ, ác mộng, trầm cảm, lo âu, bệnh thần kinh ngoại biên (tê, cảm giác kiến bò đau ở bàn tay, bàn chân).
Tiêu hóa: Chán ăn, khó nuốt, ỉa chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng, khó tiêu, táo bón.
Hô hấp: Khó thở, hắt hơi.
Cơ - xương: Đau khớp, đau cơ, đau lưng.
Máu: Bệnh hạch bạch huyết, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu.
Tim mạch: Cơn đau thắt ngực.
Xét nghiệm: Tăng enzym gan, tăng amylase huyết
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Toàn thân: U tân sinh, mệt mỏi, rối loạn phân bố mỡ.
Thần kinh: Rối loạn tính khí.
Da: Sưng phù nề ở mi mắt, quanh mắt, môi hoặc lưỡi, mề đay.
Hô hấp: Ho, viêm phổi.
Tiêu hóa: Viêm tụy, viêm gan, vàng da.
Da: U lành.
Chuyển hóa: Nhiễm acid lactic.
Vú to ở đàn ông.
Hiếm gặp, ADR <1/1000
Viêm tuỵ có thể gây tử vong, nhất là ở người có tiền sử viêm tuỵ, sỏi mật hoặc nghiện rượu.
Tổn thương gan nặng, nhất là ở phụ nữ béo phì, người dùng stavudin hoặc các thuốc tương tự dài ngày kết hợp với hydroxyurê.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Theo dõi chặt chẽ sự xuất hiện các triệu chứng bất thường khi dùng stavudin. Phải thận trọng khi dùng stavudin cũng như các thuốc tương tự nucleosid ở phụ nữ béo phì, bệnh nhân có gan to, bị viêm gan hoặc có nguy cơ mắc bệnh gan, nhiễm mỡ gan.
Nếu bị viêm dây thần kinh ngoại biên (có cảm giác tê cóng, kiến bò hoặc đau ở bàn chân, bàn tay): Ngừng thuốc. Có thể dùng các thuốc chống trầm cảm ba vòng (amitriptylin) hoặc thuốc chống động kinh (gabapentin, phenyltriazin), châm cứu để làm giảm các triệu chứng. Nếu các triệu chứng mất đi và vẫn cần dùng stavudin thì dùng lại với liều bằng nửa liều trước đã dùng.
Khi nồng độ aminotransferase tăng, gan to dần hoặc gan nhiễm mỡ tăng dần: Cần ngừng dùng stavudin.
Khi bị acid lactic huyết cao, nhiễm acid chuyển hóa hoặc nhiễm acid lactic, transaminase tăng nhanh: Phải ngừng thuốc. Nhiễm acid lactic thường xảy ra sau nhiều tháng dùng thuốc.
Nếu có các triệu chứng của viêm tuỵ (đau chói vùng thượng vị, nôn và buồn nôn): Phải ngừng ngay thuốc và theo dõi chặt chẽ.
Theo dõi các triệu chứng tổn thương gan: Mệt mỏi, đau dụng. Nôn hoặc buồn nôn Phải ngừng thuốc nếu thấy xuất hiện các triệu chứng này.
Để phòng viêm phổi do Pneumocystis carinii: Nên phối hợp với sulfamethoxazol – trimethoprim.
Liều lượng và cách dùng
Để thuốc được hấp thu tốt nhất nên uống thuốc lúc đói (ít nhất là 1 giờ trước bữa ăn), nếu không thể được thì uống thuốc cùng với bữa ăn nhẹ.
Phải nuốt nang thuốc. Không được nhai, nghiền hoặc hoà tan các nang thuốc.
Nếu nuốt khó, có thể mở nang thuốc và đổ thuốc ở bên trong vào 2 - 3 thìa sữa chua rồi nuốt chứ không được nhai các hạt thuốc.
Cần lắc kỹ dung dịch treo trước khi uống và phải dùng thìa đong bán kèm lọ thuốc để đong thuốc cho đúng liều.
Phải uống thuốc đúng giờ, nếu quên uống thuốc đúng giờ thì uống ngay khi nhớ lại. Nếu đã sát với giờ uống lần sau thì bỏ qua liều bị quên. Không uống chập hai liều một lúc.
Với dạng thuốc tác dụng ngắn (viên nang, dung dịch treo): Liều người lớn nặng từ 60 kg trở lên: Uống 40 mg mỗi lần, 12 giờ một lần. Liều cho bệnh nhân nặng dưới 60 kg: 30 mg mỗi lần, 12 giờ một lần. Liều trẻ em trên 3 tháng tuổi và nặng dưới 30 kg: Liều mỗi lần là 1 mg/ 1kg cân nặng, 12 giờ một lần. Liều cho trẻ nặng trên 30 kg: Giống liều người lớn. Trẻ sơ sinh đến 13 ngày tuổi: 0,5 mg/kg, cách 12giờ /1 lần. Chưa có tài liệu về liều lượng cho trẻ em dưới 3 tháng tuổi.
Với dạng thuốc tác dụng kéo dài (viên nang giải phóng chậm): Liều người lớn nặng từ 60 kg trở lên: Uống 100 mg, ngày một lần. Liều cho bệnh nhân nặng dưới 60 kg: 75 mg mỗi lần, ngày một lần. Chưa có nghiên cứu về liều dùng dạng thuốc tác dụng kéo dài ở trẻ em.
Người suy thận: Giảm liều stavudin theo độ thanh thải creatinin. Cụ thể: Độ thanh thải creatinin từ 26 đến 50 ml/phút: 20 mg mỗi lần, 12 giờ một lần (cho người nặng từ 60 kg trở lên), 15 mg mỗi lần, 12 giờ một lần (cho người nặng dưới 60 kg). Độ thanh thải creatinin dưới 25 ml/phút: 20 mg mỗi lần, ngày một lần (cho người nặng từ 60 kg trở lên), 15 mg mỗi lần, ngày một lần (cho người nặng dưới 60 kg). Bệnh nhân chạy thân nhân tạo cần uống stavudin sau khi chạy thận nhân tạo và vào cùng giờ uống thuốc như ngày không phải chạy thận nhân tạo.
Tương tác thuốc
Zidovudin, doxorubicin, ribavirin ức chế sự photphoryl hóa stavudin trong tế bào nên làm giảm tác dụng kháng virus của stavudin. Không dùng phối hợp stavudin và zidovudin.
Didanosin, zalcitabin, ganciclovir, foscarnet không ức chế sự hoạt hóa stavudin.
Cloramphenicol, cisplatin, dapson, didanosin, ethambutol, ethionamid, hydralazin, lithi, metronidazol, nitrofurantoin, phenytoin, vincristin, zalcitabin, zidovudin dùng đồng thời với stavudin làm viêm dây thần kinh ngoại biên nặng thêm.
Stavudin có thể có tương tác với các thuốc được đào thải tích cực qua thận (ví dụ, trimethoprim), tuy nhiên chưa thấy tương tác có ý nghĩa lâm sàng giữa stavudin và lamivudin.
Stavudin kết hợp với didanosin và hydroxyurê làm tăng nguy cơ tai biến ở gan, tuỵ.
Không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng khi dùng stavudin hoặc stavudin + didanosin kết hợp với nelfivanir.
Độ ổn định và bảo quản
Bảo quản viên nang trong lọ kín, ở nhiệt độ không quá 30°C, tránh ánh sáng trực tiếp và nơi ẩm thấp.
Bảo quản dung dịch treo trong lọ kín ở nhiệt độ dưới 30°C. Sau khi pha, phải bảo quản dung dịch trong lọ kín, để trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2 - 8°C; ổn định được trong vòng 30 ngày. Phải lắc kỹ trước khi dùng.
Quá liều và xử trí
Chưa thấy có độc tính cấp ở một vài người dùng liều gấp từ 12 đến 24 lần liều khuyến cáo.
Xử trí khi uống quá liều: Gây nôn ngay nếu vừa uống xong.
Lọc máu: Hệ số thanh thải stavudin bằng lọc máu là 120 ml/phút.
Chưa rõ thẩm phân màng bụng có làm đào thải stavudin không. Có thể thanh lọc stavudin qua thẩm phân máu.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
