Các biện pháp thanh lọc máu cho nhiễm khuẩn huyết (P1)

TỪ KHÓA

Tổn thương thận cấp

Hấp phụ

Liệu pháp thanh lọc máu

Y học chính xác

Liệu pháp thay thế thận

Nhiễm khuẩn huyết.

TÓM TẮT

Thanh lọc máu với màng ngoài cơ thể được đề xuất như một liệu pháp bổ trợ cho nhiễm trùng huyết, nhằm mục đích kiểm soát rối loạn liên quan đến hệ thống miễn dịch, là nguyên nhân gây ra rối loạn chức năng cơ quan. Các phương pháp điều trị khác nhau đã được phát triển để giải quyết các bước nhất định của rối loạn miễn dịch. Hầu hết các thiết bị lọc máu có sẵn đều tập trung vào một mục tiêu đơn nhất, chẳng hạn như nội độc tố kích hoạt dòng thác miễn dịch hoặc cơn bão cytokine gây tổn thương cơ quan. Tuy nhiên, màng hấp phụ cao có tên oXiris® là một thiết bị 4 trong 1 độc nhất kết hợp các đặc tính loại bỏ cytokine và endotoxin, chức năng thay thế thận và đặc tính chống huyết khối. Gần đây, các phương pháp điều trị đầy hứa hẹn tập trung vào chính yếu tố tự gây bệnh hoặc các tế bào miễn dịch đã được phát hiện và đang được nghiên cứu gần đây. Trong đánh giá này, chúng tôi nhằm mục đích tóm tắt, theo mục tiêu của chúng, các kỹ thuật lọc máu ngoại bào khác nhau hiện có để sử dụng. Chúng tôi cũng sẽ giới thiệu ngắn gọn về các kỹ thuật gần đây nhất vẫn đang được phát triển. Do khả năng độc đáo của nó để loại bỏ cả nội độc tố và cytokine, chúng tôi sẽ đặc biệt thảo luận về màng oXiris® hấp phụ cao phủ heparin. Chúng tôi sẽ trình bày các tính chất, ưu điểm, cạm bẫy của nó, cũng như quan điểm trị liệu dựa trên dữ liệu thực nghiệm và lâm sàng.

GIỚI THIỆU

Theo đề xuất của định nghĩa đồng thuận quốc tế lần thứ ba về nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng (Sepsis-3), nhiễm trùng huyết ngày nay được định nghĩa "là một rối loạn chức năng cơ quan đe dọa đến tính mạng do phản ứng của vật chủ bị rối loạn điều hòa đối với nhiễm trùng "[1]. Định nghĩa mới này phát sinh từ sự cải thiện hiểu biết về sinh lý bệnh nhiễm trùng huyết. Nó cũng nhấn mạnh vai trò quan trọng của phản ứng miễn dịch quá mức của vật chủ hoặc không cân bằng trong khi nhiễm trùng huyết [2]. Cùng với kháng sinh, quản lý các rối loạn chức năng cơ quan và điều trị phẫu thuật nếu cần thiết, các phương pháp điều trị lọc máu màng ngoài cơ thể khác nhau có thể được đề xuất như là phương pháp điều trị bổ trợ nhằm để điều chỉnh phản ứng viêm. Tuy nhiên, nhóm kỹ thuật này vẫn là một chủ đề gây tranh cãi do thiếu các thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm dương tính (RCTs) xác nhận sự phù hợp lâm sàng của chúng [3].

Mục đích của tổng quan này là để thảo luận về các kỹ thuật lọc máu màng ngoài cơ thể hiện có. Chúng tôi sẽ đặc biệt tập trung vào màng oXiris® hấp phụ cao vì nó cung cấp một sự kết hợp đặc tính độc đáo, cho phép hỗ trợ thận với màng ngoài cơ thể cũng như loại bỏ cả endotoxin và cytokine. Chúng tôi cũng sẽ giới thiệu các liệu pháp mới nhằm mục tiêu loại bỏ các tế bào (mầm bệnh hoặc tế bào miễn dịch) hiện đang được phát triển. Điều quan trọng, danh sách các thiết bị lọc máu được báo cáo trong tổng quan này không đầy đủ nhưng cũng đủ để minh họa cho tiến bộ về kỷ thuật và các mục tiêu điều trị khác nhau.

SINH LÝ BỆNH CỦA ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG NHIỄM TRÙNG HUYẾT: TỪ SINH LÝ BỆNH ĐẾN ĐIỀU TRỊ

Bước đầu tiên của quá trình nhiễm trùng là sự nhận diện mầm bệnh bởi hệ thống miễn dịch. Tất cả các tác nhân gây bệnh biểu hiện trên các thành phần cụ thể bề mặt của chúng, được gọi là các mẫu phân tử liên quan đến tác nhân (PAMPs - pathogen-associated molecular patterns), chẳng hạn như các nội độc tố được biểu hiện bởi vi khuẩn gram âm. Trong quá trình lây nhiễm, PAMPs được nhận diện biết bởi thụ thể nhận dạng mẫu được biểu thị ở bề mặt của các tế bào miễn dịch [4]. Tín hiệu này kích hoạt bạch cầu và gây ra sự tổng hợp các cytokine tiền và chống viêm, bao gồm yếu tố hoại tử khối u, interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL8 và IL-10. Sự giải phóng ồ ạt của các cytokine trong máu đã được mô tả như một "cơn bão cytokine"và được cho là nguyên nhân gây ra các rối loạn chức năng cơ quan chính [5, 6].

Các tế bào vật chủ bị thương biểu hiện trên các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương bề mặt của chúng (DAMPs - damage-associated molecular patterns), chẳng hạn như protein “highmobility-group-box-1” (HMGB1). DAMPs có thể được giải phóng trong tuần hoàn và được nhận diện bởi thụ thể nhận dạng, do đó tăng cường kích hoạt bạch cầu và tổng hợp cytokine, thúc đẩy vòng luẩn quẩn của quá trình miễn dịch không kiểm soát được (Hình 1) [7]. Sau cơn bão cytokine ban đầu, tình trạng "liệt" miễn dịch xảy ra, góp phần vào hầu hết các trường hợp tử vong liên quan đến nhiễm trùng huyết gây ra do nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc sức khỏe và tái hoạt hóa virus [8].

Giải quyết câu trả lời miễn dịch không cân bằng đối với nhiễm trùng là một thách thức điều trị trong nhiều năm. Tuy nhiên, sự hiểu biết tốt hơn về các cơ chế gây nhiễm trùng huyết đã cho phép phát triển các liệu pháp miễn dịch mới để điều chỉnh quá trình viêm. Kết quả đầy hứa hẹn đã thu được với các phân tử mới như IL-7 tái tổ hợp [9]. Một cách tiếp cận khác bao gồm loại bỏ một loạt không chọn lọc các chất trung gian gây viêm. Điều này bây giờ có thể, nhờ những tiến bộ công nghiệp và sự phát triển của các thiết bị lọc máu màng ngoài cơ thể [10]. Hầu hết các kỹ thuật màng ngoài cơ thể này can thiệp vào một bước cụ thể của quá trình miễn dịch phức tạp, nhưng một số trong số chúng có thể có 2 hoặc nhiều mục tiêu. Nhiều giả thuyết khác nhau đã được phát triển để giải thích tác dụng của chúng. Đầu tiên, họ có thể làm giảm nồng độ cytokine dưới "ngưỡng độc" để hạn chế các tác động gây hại cục bộ của cytokine [5]. Các tác giả khác đã đưa ra giả thuyết rằng do độ chênh nồng độ được phục hồi, việc giảm nồng độ cytokine trong máu có thể thúc đẩy quá trình hóa hướng động bạch cầu đối tới mô bị nhiễm trùng nơi nồng độ cytokine cao hơn [11]. Một mục tiêu khác của các kỹ thuật lọc máu là ức chế kích hoạt dòng thác miễn dịch. Do đó, mục tiêu là để loại bỏ mầm bệnh hoặc PAMPs như endotoxin trước khi chúng kích hoạt bạch cầu [12]. Cuối cùng, việc điều chỉnh quá trình miễn dịch có thể liên quan trực tiếp đến bạch cầu, thông qua việc loại bỏ trực tiếp hoặc thông qua việc lập trình lại tế bào miễn dịch (điều chỉnh biểu hiện bề mặt, cải thiện khả năng trình bày kháng nguyên hoặc điều chỉnh quá trình chết theo chương trình) [13, 14].

THẢI NỘI ĐỘC TỐ

Một trong những liệu pháp loại bỏ nội độc tố được sử dụng rộng rãi nhất là hấp phụ bằng cột sợi cố định B-polymyxin (Toraymyxin®; Toray, Tokyo, Nhật Bản). Thiết bị lọc máu này được sử dụng thường xuyên ở Nhật Bản cho bệnh nhân bị nhiễm vi khuẩn gram âm, nhưng kết quả của các thử nghiệm lâm sàng gần đây vẫn không thuyết phục về tác động của Toraymyxin® đối với tỷ lệ tử vong [15]. Nhiều RCT so sánh sự hấp phụ polymyxin B với một điều trị tiêu chuẩn có kết quả mâu thuẫn, cho thấy rằng tác dụng tích cực của Toraymyxin® có thể lớn hơn ở các nhóm bệnh nhân cụ thể như bệnh nhân nặng, bệnh nhân có mức độ hoạt động nội độc tố (được đánh giá bằng xét nghiệm hoạt động nội độc tố) 0,6 và 0,9 hoặc những người có các đặc tính di truyền đặc biệt nào đó [16, 17].

Hình 1: Dòng thác miễn dịch và mục tiêu thanh lọc máu màng ngoài cơ thể. PAMP (Pathogen- associated molecular pattern), mô hình phân tử liên quan đến mầm bệnh; DAMP ( damage- associated molecular partern), mô hình phân tử liên quan đến thiệt hại.

Chất hấp phụ Alteco® LPS (Alteco Medical AB; Lund, Thụy Điển) có chứa một peptide tổng hợp được phát triển để hấp phụ nội độc tố. Peptide bao phủ bề mặt của chất nền polyetylen xốp được thiết kế để cung cấp bề mặt liên kết tối ưu. Một vài trường hợp ở người lớn bệnh nặng đã báo cáo giảm được nồng độ nội độc tố và cải thiện huyết động [18 - 20]. Tuy nhiên, trong nghiên cứu ASSET (sốc nhiễm trùng vùng bụng - điều trị hấp phụ endotoxin) RCT đa trung tâm đánh giá tính khả thi của chất hấp phụ Alteco® LPS đã bị chấm dứt sớm vì vấn đề tuyển dụng bệnh nhân [21].

LOẠI BỎ CYTOKINE

Lọc máu thể tích cao (HVHF) là một liệu pháp thay thế thận liên tục (CRRT) với tốc độ siêu lọc cao (> 50 mL/kg/h) cung cấp loại bỏ các phân tử trọng lượng trung bình tan trong nước [22]. Sau các kết quả tích cực ở động vật, các nghiên cứu ở người cho thấy kết quả mâu thuẫn. Trong khi một số nghiên cứu cho thấy sự cải thiện các thông số huyết động và tỷ lệ tử vong thấp hơn dự kiến [23, 26], IVOIRE (high volume in intensive care: tích cao trong chăm sóc đặc biệt) đã không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong giữa nhóm thể tích cao (70 mL /kg/h) và nhóm thể tích tiêu chuẩn (35 ml/kg/h), nhưng cũng không thể tìm thấy sự cải thiện về kết quả thứ cấp như các thông số huyết động, điểm bệnh nặng và thời gian nằm viện [27] . Sự thiếu vắng của các hiệu ứng có lợi này đã được xác nhận bởi 2 phân tích tổng hợp gần đây [28, 29].

Để giải quyết các nhược điểm đáng kể của HVHF như mất các phân tử hoạt động nhỏ (chất dinh dưỡng, vitamin, nguyên tố vi lượng), lọc máu dạng tầng được phát triển. Hai bộ lọc máu với các mức cắt khác nhau được kết hợp trong một mạch màng ngoài cơ thể duy nhất duy nhất, cho phép loại bỏ độc quyền các phân tử trọng lượng trung bình [30]. Tuy nhiên, một nghiên cứu được thực hiện ở người đã không tìm thấy bất kỳ tác dụng có lợi nào của lọc máu theo tầng so với chăm sóc tiêu chuẩn [31].

Các màng có điểm cắt cao (lấy được các phân tử lớn) với lọc máu tĩnh mạch liên tục (CVVH) đã được chứng minh là cải thiện các thông số tim mạch ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết nhưng phải trả giá cho rò rỉ albumin lớn [32, 33]. Những kết quả dương tính về các thông số huyết động không được xác nhận trong một RCT gần đây vì chưa tìm thấy bất kỳ sự giảm nào về nhu cầu norepinephrine trên bệnh nhân bệnh nặng có tổn thương thận cấp tính (AKI) được điều trị bằng CVVH và màng có điểm cắt cao so với CVVH và màng tiêu chuẩn [34]. Tuy nhiên, các màng này hiện đang được sử dụng với các phương pháp khuếch tán hoặc sau khi tối ưu hóa kết cấu của chúng để hạn chế mất albumin trong khi vẫn bảo tồn khả năng loại bỏ các phân tử trọng lượng phân tử trung bình [35, 36]. Các nghiên cứu quan sát bao gồm cả bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng được điều trị bằng màng có điểm cắt cao và CRRT khuếch tán đã cho thấy loại bỏ hiệu quả các cytokine và giảm thời gian điều trị tích cực và tỷ lệ tử vong của đơn vị chăm sóc đặc biệt [37 - 39].

Kết hợp lọc và hấp phụ huyết tương (CPFA) là một kỹ thuật lọc máu, trong đó bộ lọc điểm cắt cao đầu tiên được đưa vào đầu mạch và tách huyết tương ra khỏi máu. Huyết tương từ từ chảy qua một vật liệu hấp phụ trước khi được đưa trở lại dây dẫn nơi tất cả máu sẽ trải qua quá trình lọc máu thông thường. Kết quả thú vị thu được trong thử nghiệm lâm sàng kết hợp lọc huyết tương và hấp thụ 1 (COMPACT 1), chủ yếu ở nhóm được điều trị liều cao nhất [40]. Thật không may, dường như thử nghiệm lâm sàng kết hợp giữa lọc huyết tương và hấp thụ 2 (COMPACT 2), đánh giá hiệu quả của liều cao, gần đây đã bị chấm dứt do các biến cố xấu liên quan đến CPFA (NCT01639664). Một bức thư đã được gửi đến tất cả người dùng CPFA trên toàn thế giới đề cập rằng CPFA không còn được chỉ định để điều trị sốc nhiễm trùng.

Kỹ thuật CytoSorb® (CytoSorbents, Monmouth Junction, NJ, USA) là 1 quả lọc máu chứa đầy các hạt polymer có thể hấp thụ các chất trung gian tiền viêm và chống viêm, nhưng không phải là nội độc tố [41]. Các thí nghiệm in vitro đã cho thấy tỷ lệ loại bỏ các cytokine > 90 - 95% [42]. Nó có thể loại bỏ không chỉ các cytokine phổ rộng mà còn cả myoglobin, bilirubin, axit mật, PAMPs và DAMPs [43]. Tuy nhiên, cho đến nay, các nghiên cứu lâm sàng vẫn còn hiếm hoi và thường giới hạn trong loạt ca báo cáo kết quả đáng khích lệ về các thông số huyết động và mức độ lactate máu [44, 45]. Một RCT gần đây đã so sánh điều trị tiêu chuẩn với lọc máu bằng CytoSorb® (6 giờ mỗi ngày trong 7 ngày) và không tìm thấy bất kỳ sự giảm nồng độ IL-6 huyết tương nào theo thời gian, mặc dù đã loại bỏ đáng kể trong các lần lọc [46]. Một số lo ngại đã được đưa ra liên quan đến liều tưới máu và hồ sơ miễn dịch ban đầu của bệnh nhân (nồng độ IL-6 huyết tương thấp ban đầu).

Máy lọc máu hấp phụ Cytokine được thiết kế chủ yếu cho RRT, nhưng vật liệu được sử dụng để xây dựng màng cũng có thể cung cấp các đặc tính hấp phụ có thể được sử dụng để lọc máu. Màng polymethylmethacrylate (PMMA) là màng polyme tổng hợp có cấu trúc vi mô đối xứng. Màng này không những có khả năng hấp phụ các phân tử trọng lượng phân tử nhỏ và trung bình như cytokine và beta-2microglobulin mà còn cả chuỗi nhẹ immunoglobulin [47]. Về đặc tính hấp phụ rất cao của nó, màng PMMA được đề xuất để lọc máu trong nhiễm trùng huyết. Lọc máu tĩnh mạch liên tục bằng lọc máu PMMA đã được báo cáo để cải thiện tỷ lệ sống sót sau 28 ngày ở bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng [48]. Tuy nhiên, màng PMMA có tỷ lệ tắc nghẽn cao do sự hấp thụ protein không chọn lọc vào lỗ lọc, được đánh giá bằng sự gia tăng áp lực xuyên màng theo thời gian [49]. Tính gây huyết khối cao cũng được cho là do sự thay đổi cấu trúc của protein bị hấp phụ, gây ra sự kích hoạt tiểu cầu và độ bám dính trên bề mặt màng. Để giải quyết những vấn đề này, một màng dựa trên PMMA mới hạn chế sự thay đổi cấu trúc của protein hấp phụ gần đây đã được thiết kế, cho phép cải thiện tính thấm và tính chất hấp phụ được bảo tồn [50]. Điều này nên khuyến khích việc tiến hành các RCT lớn để xác nhận tính khả thi và hiệu quả của màng này.

LOẠI BỎ CYTOKINE VÀ NỘI ĐỘC TỐ: MÀNG OXIRIS®

Sự cải tiến của các quy trình công nghiệp đã dẫn đến sự phát triển của màng oXiris®, một màng phủ heparin được thiết kế đặc biệt để hấp thụ cytokine và endotoxin, cùng với RRT.

Từ AN69 đến oXiris^®

Màng AN69

Màng AN69 được phát triển ở Pháp và được đưa ra thị trường lần đầu tiên vào năm 1969. Nó bao gồm một chất trùng hợp kết hợp các phân tử acrylonitril và natri methallylsulfonate. Do các nhóm sulfonate, màng có điện tích âm cao và có khả năng hấp phụ các cytokine thông qua dư lượng cation của chúng. Màng này thể hiện một cấu trúc vi mô đối xứng với cấu trúc hydrogel. Loại thứ hai cho phép hấp phụ cytokine trong toàn bộ phần lớn của màng, tăng cường khả năng hấp phụ tổng thể. Trong một mô hình trên chó được gây sốc nội độc tố, CVVH với màng polyacrylonitrile đã cải thiện công cơ tim so với màng polysulfone (PS) không có đặc tính hấp phụ [51]. Tác dụng tích cực này được cho là do sự hấp phụ hiệu quả hơn các chất trung gian gây viêm. Một nghiên cứu trước đây được báo cáo bởi Kellum et al. [52] ủng hộ giả thuyết này khi họ báo cáo việc ngăn chặn mức tăng IL-6 dự kiến sau khi gây ra viêm phúc mạc ở động vật gặm nhấm được điều trị bằng màng AN69. Điều quan trọng là sự tiếp xúc giữa máu và bề mặt của màng có thể tạo ra bradykinin, có thể là nguyên nhân gây hạ huyết áp nặng, đặc biệt ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển angiotensin [53, 54].

Màng AN69 phủ heparin

Để giải quyết cạm bẫy tương thích sinh học này, một phương pháp xử lý bề mặt cụ thể đã được thêm vào màng AN69. Xử lý bề mặt bao gồm một lớp phủ bằng polyethylen (PEI), một phân tử tích điện dương cho phép khả năng tương thích sinh học tốt hơn bằng cách giảm điện thế zeta của màng và do đó giảm sản xuất bradykinin. Lớp phủ PEI cũng mang lại cơ hội chống huyết khối vì quả lọc có thể được mồi bằng dung dịch heparin hóa (các điện tích dương tự do của polymer PEI cation có thể hấp phụ các phân tử heparin tích điện âm); heparin hấp phụ được cố định trên bề mặt màng nhưng vẫn hoạt động. Các nghiên cứu tiền cứu báo cáo đã giảm thành công liều heparin toàn thân trong điều trị thẩm tách máu ngắt quản mãn tính ở những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao khi sử dụng màng AN69 phủ heparin (AN69ST) [55, 56].

Ưu điểm thứ hai của AN69ST là khả năng loại bỏ các cytokine được bảo tồn mặc dù điều trị bề mặt. Ví dụ, Yumoto et al. [49] đã báo cáo kết quả so sánh in vitro giữa 4 quả lọc máu khác nhau để loại bỏ HMGB1, một chất trung gian chính của viêm nhiễm do nhiễm trùng huyết. Trong nghiên cứu này, màng AN69ST thể hiện loại bỏ HMGB1 tốt hơn so với màng PMMA và loại bỏ tốt hơn nhiều so với màng polyarylethersulfone và PS [49]. Khả năng hấp phụ của AN69ST cũng được xác nhận lâm sàng ở những bệnh nhân cấp tính được điều trị bằng CRRT và màng AN69ST [57, 58].

Hình. 2. 3 lớp màng của oXiris^®. PEI, polyethyleneimine

Màng oXiris^®

Qủa lọc máu oXiris® (Baxter, Meyzieu, Pháp) sau đó đã được phát triển để tăng cường các tính chất hấp phụ của màng AN69ST. So với AN69ST, màng oXiris® được phủ sẵn với trung bình 4.500 UI / m2 heparin trong khi sản xuất, trong khi AN69ST cần mồi với dung dịch heparin hóa để đạt được các đặc tính chống huyết khối. Cải tiến lớn thứ hai là với ghép PEI. Với số lượng nhóm amin tự do tích điện dương cao hơn nhiều, việc ghép PEI tuyến tính đặc biệt này cho thấy khả năng hấp thụ các phân tử tích điện âm lớn, chẳng hạn như nội độc tố. Do đó, màng oXiris® được tạo thành từ 3 lớp khác nhau và thiết kế độc đáo này cho phép kết hợp 4 tính chất trong 1 thiết bị: hỗ trợ thận, loại bỏ cytokine, loại bỏ nội độc tố và điều trị chống đông máu cục bộ (Hình 2).

Thải cytokine và nội độc tố

Tương tự như màng AN69 tự nhiên, sự hấp phụ cytokine vẫn có thể xảy ra ở phần lớn màng giữa nhóm axit amin điện tích dương của cytokine và nhóm sulfonate tích điện âm của copolyme màng. Hơn nữa, phương pháp điều trị PEI có thể hấp thụ các nội độc tố được cho là kích hoạt dòng thác miễn dịch.

Hai nghiên cứu thực nghiệm đã xác nhận những tính chất này.Trong một mô hình trên heo của sốc nhiễm trùng, HVHF với màng oXiris® được so sánh với HVHF với màng AN69 M100® (Gambro, Meyzieu, Pháp). Sáu giờ sau khi bắt đầu HVHF, nồng độ cytokine thấp hơn đáng kể đã được quan sát trong nhóm oXiris®, liên quan đến việc cải thiện các thông số huyết động, giảm thể tích dịch truyền và giảm nồng độ lactate trong máu. Nồng độ endotoxin thấp hơn đáng kể trong nhóm oXiris® sau khi bắt đầu HVHF [59].

Gần đây hơn, Malard et al. [42] đã tiến hành một thí nghiệm in vitro, so sánh sự hấp phụ endotoxin và cytokine với 3 thiết bị khác nhau: oXiris®, CytoSorb® và Toraymyxin®; oXiris® đã cho thấy để kết hợp khả năng hấp phụ endotoxin cao, tương tự như Toraymyxin®, với tỷ lệ loại bỏ các chất trung gian gây viêm tương đương với CytoSorb®.

Điều trị chống đông

Việc phủ trước với một lượng lớn heparin tạo ra lợi thế lớn cho những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao hoặc những người có nguy cơ tích lũy citrate. Việc sử dụng màng lọc phủ trước heparine làm tăng tỷ lệ thành công các buổi chạy thận nhân tạo không liên tục không có heparin ở những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao [60] và cho phép giảm liều heparin toàn thân, mà không ảnh hưởng đến cuộc lọc máu [61]. Tuy nhiên, không có nghiên cứu nào được công bố đánh giá cụ thể màng oXiris® về các đặc tính chống huyết khối của nó trong môi trường bệnh nhân nhiễm trùng cấp tính và CRRT. Do đó sử dụng thuốc chống đông là bắt buộc.

Đánh giá trong vivo

Mặc dù màng oXiris® đã có thể được sử dụng ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng máu có AKI ở một số nước châu Âu và châu Á, nhưng các nghiên cứu lâm sàng liên quan đến bệnh nhân bệnh nặng vẫn còn khan hiếm và được báo cáo chủ yếu trong các cuộc thảo luận bằng miệng hoặc đại hội (Bảng 1). Shum và các cộng sự[62] đã báo cáo kết quả của 6 bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết do vi khuẩn gram âm có AKI được điều trị bằng oXiris® và lọc máu tĩnh mạch liên tục (CVVH). Những bệnh nhân này được kết hợp với 24 đối chứng lịch sử được điều trị bằng CVVH và máy lọc máu lưu lượng cao PS. Điểm SOFA đã giảm đáng kể 37% sau 48 giờ sau khi bắt đầu ở nhóm oXiris® so với 3% ở nhóm kiểm soát [62].

Kết hợp với những phát hiện thực nghiệm được báo cáo trước đây, những nghiên cứu lâm sàng này cho thấy vai trò tích cực của quả lọc máu oXiris® trong quản lý nhiễm trùng huyết, có thể là do loại bỏ các chất trung gian gây viêm. Tuy nhiên, RCT là cần thiết để xác nhận thêm những kết quả này. Do đó, một số nghiên cứu gần đây đã được đưa ra và hiện đang được tiến hành. Kết quả từ một RCT tiềm năng được tiến hành ở Thụy Điển sẽ sớm được cung cấp. Thử nghiệm chéo này bao gồm những bệnh nhân bị nhiễm vi khuẩn gram âm được điều trị bằng oXiris® hoặc quả lọc máu ST-150 tiêu chuẩn. Biến số kết cuộc chính là thay đổi nồng độ endotoxin, nồng độ cytokine và thay đổi thông số huyết động (NCT 02600312). Một thử nghiệm đa trung tâm thứ hai đang trong giai đoạn tuyển chọn mẫu, loại bỏ nội độc tố và loại bỏ cytokine trong quá trình lọc máu liên tục với thử nghiệm oXiris® (ECRO), vừa mới bắt đầu. Nghiên cứu này chọn ngẫu nhiên bệnh nhân nhiễm trùng phúc mạc do viêm phúc mạc và AKI KDIGO giai đoạn 2 để nhận CVVH bằng quả lọc máu oXiris® hoặc bộ lọc tiêu chuẩn HF-1400 (NCT03426943). Một thử nghiệm thứ ba, nghiên cứu ENDoX (NCT 01948778) sẽ so sánh màng oXiris® với cột sợi cố định B-polymyxin B (Toramyxin®) trên mức hoạt động endotoxin 72 h sau khi bắt đầu điều trị ở bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng và mức độ hoạt động của endotoxin.

Những ưu điểm và hạn chế

Tính đơn giản

Vì màng oXiris® kết hợp chức năng lọc máu và chức năng hỗ trợ thận trong một thiết bị duy nhất, nên việc sử dụng rất đơn giản và không cần huấn luyện y tá bổ sung. Hơn nữa, việc sử dụng màng này trong thực hành lâm sàng không làm tăng khối lượng công việc điều dưỡng, so với 1 cuộc CRRT tiêu chuẩn.

Dị ứng heparin

Do việc phủ heparin là chủ yếu, chống chỉ định chính của màng oXiris® liên quan đến bệnh nhân có tiền sử dị ứng heparin hoặc giảm tiểu cầu do heparin.

Loại bỏ không mong muốn các vi chất dinh dưỡng và các chất hoạt động

Sự thay đổi lớn và mức kháng sinh không đầy đủ trong CRRT đã được đề cập trước đây [63]. Điều quan trọng là phải xem xét rằng màng oXiris® có thể hấp thụ không chỉ các cytokine và nội độc tố mà cả các chất điều trị và hoạt động như vancomycin và amikacin [64, 65]. Theo hiểu biết tốt nhất của chúng tôi, không có nghiên cứu lâm sàng nào tập trung vào việc mất kháng sinh và vi chất dinh dưỡng với CRRT có sử dụng quả lọc máu hấp phụ cao. Một chiến lược theo dõi thuốc cẩn thận nên được khuyến cáo để đảm bảo nồng độ kháng sinh thích hợp trong bối cảnh cụ thể này [66].

Những câu hỏi chưa được trả lời

Tuổi thọ của quả lọc

Câu hỏi liên quan đến thời lượng sử dụng tối ưu vẫn chưa được giải quyết. Khả năng hấp phụ có thể giảm theo thời gian, do hiện tượng bão hòa và do đó làm giảm việc loại bỏ các cytokine và endotoxin theo thời gian. Để duy trì việc loại bỏ cytokine và endotoxin, De Vriese và các cộng sự [67] đề nghị thay đổi thường xuyên quả hấp phụ. Tuy nhiên, điều này phải được cân nhắc với sự gia tăng khối lượng công việc của y tá và sự gián đoạn điều trị cần thiết để thay đổi quả lọc máu. Ngoài ra, Yumoto và các cộng sự [49] không thể xác định hiệu ứng bão hòa của HMGB-1 trên AN69ST, cho thấy khả năng hấp phụ cực cao của màng, do cấu trúc vi mô đặc biệt của nó cho phép hấp phụ toàn bộ. Hướng dẫn sử dụng khuyên bạn nên thay đổi bộ lọc sau mỗi 24 giờ, nhưng nó có thể được sử dụng trong tối đa 72 giờ.

Thời gian bắt đầu

Nếu thời điểm bắt đầu RRT cho AKI là một câu hỏi chưa được trả lời và phần lớn được tranh luận, thì nó cũng cực kỳ quan trọng đối với các liệu pháp thanh lọc máu cho nhiễm trùng huyết. Màng oXiris®, với chức năng đặc biệt của nó trên cả endotoxin và cytokine, có lẽ có lợi hơn nếu được thực hiện sớm trong quá trình nhiễm trùng huyết, do đó hạn chế đáp ứng miễn dịch của vật chủ. Trong một nghiên cứu lâm sàng bao gồm 15 bệnh nhân bị nhiễm trùng nghiêm trọng trải qua CRRT với màng oXiris®, áp dụng sớm (trong vòng 3 giờ sau khi hồi sức đầy đủ) điều trị dường như cải thiện kết quả (giảm sử dụng thuốc vận mạch, điểm SOFA, cải thiện khả năng sống sót) so với bắt đầu trong một lựa chọn cuối cùng sau khi tổn thương cơ quan đã bắt đầu [68]. Vấn đề này phải được giải quyết bởi các RCT lớn.

Bệnh nhân

Vẫn chưa có câu trả lời nào cho bệnh nhân sẽ được hưởng lợi nhiều nhất từ việc điều trị bằng oXiris®. Hầu hết các nghiên cứu hoặc các trường hợp lâm sàng được báo cáo đã bao gồm bệnh nhân nhiễm trùng huyết do vi khuẩn gram âm vì nội độc tố là thành phần chính của các vi sinh vật đó, không giống như vi khuẩn Gram dương. Tuy nhiên, phương pháp điều trị này cũng có thể có lợi trong trường hợp sốc nhiễm trùng do vi khuẩn gram dương, vì việc giảm tưới máu đường ruột thường dẫn đến sự di chuyển của vi khuẩn gram âm từ lòng tiêu hóa vào máu. Mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng huyết và mức độ nội độc tố cũng có thể giúp bác sĩ lâm sàng lựa chọn những bệnh nhân sẽ được hưởng lợi nhiều nhất từ việc điều trị bằng oXiris®. Tương tự, gần đây người ta đã đề xuất rằng hấp thụ nội độc tố với polymyxin B có thể có lợi hơn ở nhóm bệnh nhân có xét nghiệm hoạt động nội độc tố ≥ 0.6 - 0,89 [16]. Vì màng oXiris® cũng cung cấp hỗ trợ thận cho AKI, hiện tại nó chủ yếu được sử dụng ở những bệnh nhân bị AKI và chỉ định điều trị RRT. Cho dù nó có thể có lợi ở những bệnh nhân không có AKI vẫn chưa được biết, nhưng các bác sĩ lâm sàng nên biết rằng một số nghiên cứu cho thấy tác động tiêu cực đáng kể của việc bắt đầu CRRT quá sớm ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết [69].

Một số tác giả cho rằng việc sử dụng nó trong phẫu thuật bắc cầu tim phổi có thể làm giảm nồng độ chất trung gian gây viêm và do đó làm giảm rối loạn chức năng cơ quan và đặc biệt làm giảm tỷ lệ mắc AKI sau phẫu thuật tim. Các tác giả này đã tiến hành một RCT giải quyết giả thuyết này, nhưng kết quả vẫn chưa được công bố (NCT02398019).

Xem tiếp phần 2

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

facebook.com/BVNTP