Darzalex

Là đơn trị liệu, ở những bệnh nhân đã nhận được ít nhất ba dòng trị liệu trước đó bao gồm thuốc ức chế proteasome (PI) và thuốc điều hòa miễn dịch hoặc là vật liệu chịu lửa kép với PI và thuốc điều hòa miễn dịch.

Liều lượng - Cách dùng

Liều Darzalex trong Bảng 1 là dành cho liệu pháp kết hợp (4 tuần chu kỳ chế độ) và đơn trị liệu như sau:

- Liệu pháp kết hợp với lenalidomide và liều thấp dexamethasone cho những bệnh nhân mới được chẩn đoán không đủ điều kiện để cấy ghép tế bào gốc tự thân (ASCT) và ở những bệnh nhân với tái phát đa u tủy.

- Đều trị kết hợp với pomalidomide và dexamethasone liều thấp cho bệnh nhân đa u nguyên bào tái phát.

- Đơn trị liệu cho bệnh nhân đa u nguyên bào tái phát.

Liều khuyến cáo của Darzalex là 16 mg / kg trọng lượng cơ thể thực tế dùng dưới dạng tiêm truyền tĩnh mạch theo lịch dùng thuốc sau đây:

Bảng 1: Lịch dùng thuốc Darzalex kết hợp với Lenalidomide hoặc Pomalidomide (Phác đồ liều lượng chu kỳ 4 tuần) và Dexamethasone liều thấp và cho đơn trị liệu

Tuần Lịch trình

Tuần 1 đến 8 hàng tuần (tổng cộng 8 liều)

Tuần 9 đến 24 * hai tuần một lần (tổng cộng 8 liều)

Tuần 25 trở đi cho đến khi bệnh tiến triển nặng † bốn tuần một lần

* Liều đầu tiên của lịch dùng thuốc mỗi 2 tuần được đưa ra vào Tuần 9

† Liều đầu tiên của lịch dùng thuốc cứ sau 4 tuần được đưa ra vào Tuần 25

Lịch dùng thuốc Darzalex trong Bảng 2 là để điều trị kết hợp với bortezomib, melphalan và prednison (chế độ chu kỳ 6 tuần) cho những bệnh nhân mới được chẩn đoán đa u tủy không đủ điều kiện mắc ASCT.

Liều khuyến cáo của Darzalex là 16 mg / kg trọng lượng cơ thể thực tế dùng dưới dạng tiêm truyền tĩnh mạch theo lịch dùng thuốc sau đây:

Bảng 2: Lịch trình định lượng Darzalex kết hợp với Bortezomib, Melphalan và Prednisone ([VMP], Chế độ định lượng chu kỳ 6 tuần)

Tuần /  Lịch trình

Tuần 1 đến 6 hàng tuần (tổng cộng 6 liều)

Tuần 7 đến 54 * cứ sau ba tuần (tổng cộng 16 liều)

Tuần 55 trở đi cho đến khi bệnh tiến triển nặng † bốn tuần một lần

* Liều đầu tiên của lịch dùng thuốc cứ sau 3 tuần được đưa ra vào Tuần 7

† Liều đầu tiên của lịch dùng thuốc cứ sau 4 tuần được đưa ra vào Tuần 55.

Thuốc đồng thời được đề nghị

Thuốc trước truyền dịch

Sử dụng các loại thuốc trước truyền dịch sau đây để giảm nguy cơ phản ứng truyền dịch cho tất cả bệnh nhân 1 Hồi3 giờ trước mỗi lần tiêm truyền Darzalex:

Corticosteroid (tác dụng kéo dài hoặc tác dụng trung gian)

Đơn trị liệu :

Methylprednisolone 100 mg, hoặc tương đương, tiêm tĩnh mạch. Sau khi tiêm truyền lần thứ hai, có thể giảm liều corticosteroid (methylprednisolone uống hoặc tiêm tĩnh mạch 60 mg).

Liệu pháp kết hợp:

Quản lý điều hành 20mg dexamethasone (hoặc tương đương) trước mỗi truyền Darzalex. Khi dexamethasone là corticosteroid đặc trị phác đồ nền, liều điều trị bằng dexamethasone thay vào đó sẽ dùng làm thuốc trước trong những ngày tiêm truyền Darzalex [xem Nghiên cứu lâm sàng (14) ].

Dexamethasone được tiêm tĩnh mạch trước khi tiêm truyền Darzalex đầu tiên và uống có thể được xem xét trước khi truyền sau đó. Không nên dùng corticosteroid đặc hiệu cho chế độ nền (ví dụ như thuốc tiên dược) vào những ngày tiêm truyền Darzalex khi bệnh nhân dùng dexamethasone (hoặc tương đương) dưới dạng thuốc trước.

Thuốc hạ sốt (acetaminophen uống 650 đến 1.000 mg)

Thuốc kháng histamine (diphenhydramine uống hoặc tiêm tĩnh mạch 25 đến 50 mg hoặc tương đương).

Thuốc sau tiêm truyền

Quản lý thuốc sau tiêm truyền để giảm nguy cơ phản ứng tiêm truyền chậm cho tất cả bệnh nhân như sau:

Đơn trị liệu: Sử dụng corticosteroid đường uống (20 mg methylprednisolone hoặc liều tương đương của một corticosteroid tác dụng trung gian hoặc tác dụng dài theo tiêu chuẩn địa phương) vào mỗi 2 ngày sau khi truyền Darzalex (bắt đầu ngày sau khi truyền).

Điều trị kết hợp: Cân nhắc sử dụng methylprednisolone uống liều thấp (ít hơn hoặc bằng 20 mg) hoặc tương đương, một ngày sau khi truyền Darzalex.

Tuy nhiên, nếu một corticosteroid đặc hiệu cho chế độ nền (ví dụ dexamethasone, prednison) được dùng vào ngày sau khi truyền Darzalex, có thể không cần dùng thêm thuốc sau truyền dịch.

Ngoài ra, đối với bất kỳ bệnh nhân nào có tiền sử bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, hãy cân nhắc kê đơn thuốc sau tiêm truyền như thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn và dài, và corticosteroid dạng hít. Sau bốn lần tiêm truyền đầu tiên, nếu bệnh nhân không gặp phải các phản ứng truyền dịch lớn, các thuốc sau tiêm truyền bổ sung này có thể bị ngưng sử dụng.

Dự phòng Herpes Zoster Kích hoạt lại

Bắt đầu điều trị dự phòng bằng thuốc kháng vi-rút để ngăn ngừa tái hoạt động herpes zoster trong vòng 1 tuần sau khi bắt đầu Darzalex và tiếp tục trong 3 tháng sau điều trị.

Chống chỉ định:

Mẫn cảm với daratumumab hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc

Tương tác thuốc:

Can thiệp với các xét nghiệm Antiglobulin gián tiếp (Xét nghiệm Coombs gián tiếp)

Daratumumab liên kết với CD38 trên RBC và can thiệp vào kiểm tra khả năng tương thích, bao gồm sàng lọc kháng thể và kết hợp chéo. Các phương pháp giảm thiểu nhiễu Daratumumab bao gồm điều trị RBCs thuốc thử bằng dithiothreitol (DTT) để phá vỡ liên kết daratumumab hoặc kiểu gen. Do hệ thống nhóm máu Kell cũng nhạy cảm với điều trị DTT, nên cung cấp các đơn vị âm tính K sau khi loại trừ hoặc xác định các alloantibody sử dụng RBCs được điều trị bằng DTT.

Nếu cần truyền máu khẩn cấp, RBCs không tương thích ABO / RhD không phù hợp có thể được cung cấp cho mỗi thực hành ngân hàng máu địa phương.

Can thiệp với xét nghiệm điện di protein huyết thanh và xét nghiệm miễn dịch

Daratumumab có thể được phát hiện trên điện di protein huyết thanh (SPE) và xét nghiệm immunofixation (IFE) được sử dụng để theo dõi các globulin miễn dịch đơn dòng bệnh (protein M). Kết quả xét nghiệm SPE và IFE dương tính giả có thể xảy ra đối với bệnh nhân mắc IgG kappa myeloma protein ảnh hưởng đến đánh giá ban đầu về đáp ứng hoàn toàn theo tiêu chí của Nhóm làm việc Myeloma International (IMWG). Ở những bệnh nhân có đáp ứng một phần rất tốt, khi nghi ngờ can thiệp daratumumab, hãy cân nhắc sử dụng xét nghiệm IFE đặc hiệu daratumumab được FDA phê chuẩn để phân biệt daratumumab với bất kỳ protein M nội sinh nào còn lại trong huyết thanh của bệnh nhân, để tạo thuận lợi cho việc xác định đáp ứng hoàn toàn.

Tác dụng phụ:

Phản ứng tiêm truyền

Trong các thử nghiệm lâm sàng (đơn trị liệu và điều trị kết hợp; N = 2.066) tỷ lệ mắc bất kỳ phản ứng tiêm truyền cấp nào là 37% với truyền Darzalex đầu tiên (16 mg / kg, Tuần 1), 2% khi tiêm truyền tuần 2 và tích lũy 6 % với các lần tiêm truyền tiếp theo. Ít hơn 1% bệnh nhân có phản ứng tiêm truyền 3/4 ở Tuần 2 hoặc các lần tiêm truyền tiếp theo.

Thời gian trung bình để bắt đầu phản ứng là 1,5 giờ (khoảng: 0 đến 72,8 giờ). Tỷ lệ sửa đổi tiêm truyền do phản ứng là 36%. Thời gian trung bình là 16 mg / kg truyền trong tuần thứ 1 , tuần thứ 2 và các lần tiêm truyền tiếp theo lần lượt là khoảng 7, 4 và 3 giờ.

Phản ứng truyền dịch nghiêm trọng bao gồm co thắt phế quản, khó thở, phù thanh quản, phù phổi, thiếu oxy và tăng huyết áp. Các phản ứng truyền dịch bất lợi khác bao gồm nghẹt mũi, ho, ớn lạnh, kích thích họng, nôn và buồn nôn.

Khi dùng liều Darzalex bị gián đoạn trong môi trường ASCT (Nghiên cứu CASSIOPEIA) trong thời gian trung bình là 3,75 tháng (khoảng: 2,4; 6,9 tháng), khi tái phát Darzalex, tỷ lệ mắc IRR là 11% cho lần tiêm truyền đầu tiên sau ASCT. Tốc độ truyền / thể tích pha loãng được sử dụng khi bắt đầu lại được sử dụng cho lần tiêm truyền Darzalex cuối cùng trước khi bị gián đoạn ASCT. IRR xảy ra khi tái khởi động Darzalex sau ASCT là phù hợp về triệu chứng và mức độ nghiêm trọng (Độ 3 hoặc 4: <1%) với những báo cáo trong các nghiên cứu trước đó ở Tuần 2 hoặc các lần tiêm truyền tiếp theo.

Ở THIẾT BỊ, bệnh nhân được điều trị phối hợp daratumumab (n = 97) được dùng liều daratumumab 16 mg / kg đầu tiên ở Tuần 1 chia hai ngày, tức là 8 mg / kg vào Ngày 1 và Ngày 2. Tỷ lệ mắc bất kỳ phản ứng nào liên quan đến truyền dịch là 42%, với 36% bệnh nhân trải qua phản ứng truyền dịch vào ngày 1 của tuần 1, 4% vào ngày 2 của tuần 1 và 8% với các lần tiêm truyền tiếp theo. Thời gian trung bình để bắt đầu phản ứng là 1,8 giờ (khoảng: 0,1 đến 5,4 giờ). Tỷ lệ gián đoạn truyền dịch do phản ứng là 30%. Thời gian truyền trung bình là 4.2 giờ cho Tuần 1 - Ngày 1, 4.2 giờ cho Tuần 1 - Ngày 2 và 3,4 giờ cho các lần tiêm truyền tiếp theo.

Kích hoạt lại virus Herpes Zoster

Dự phòng tái kích hoạt virus Herpes Zoster được khuyến cáo cho bệnh nhân trong một số thử nghiệm lâm sàng của Darzalex. Trong các nghiên cứu đơn trị liệu, herpes zoster được báo cáo ở 3% bệnh nhân. Trong các nghiên cứu trị liệu kết hợp, herpes zoster đã được báo cáo ở 2 người5% bệnh nhân dùng Darzalex.

Nhiễm trùng

Ở những bệnh nhân được điều trị kết hợp Darzalex, nhiễm trùng độ 3 hoặc 4 được báo cáo như sau

Nghiên cứu bệnh nhân tái phát / khó chữa: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 27%, Rd: 23%; DPd: 28%

Nghiên cứu bệnh nhân mới được chẩn đoán: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; DVTd: 22%; VTd 20%.

Viêm phổi là trường hợp nhiễm trùng nặng (độ 3 hoặc 4) được báo cáo phổ biến nhất trong các nghiên cứu. Trong các nghiên cứu có kiểm soát tích cực, việc ngừng điều trị do nhiễm trùng (14%) và nhiễm trùng gây tử vong thường không thường xuyên và cân bằng giữa chế độ điều trị chứa Darzalex và cánh tay kiểm soát hoạt động. Nhiễm trùng gây tử vong chủ yếu là do viêm phổi và nhiễm trùng huyết.

Kích hoạt lại virus viêm gan B (HBV)

Sự tái hoạt động của virus viêm gan B đã được báo cáo ở ít hơn 1% bệnh nhân (bao gồm cả các trường hợp tử vong) được điều trị bằng Darzalex trong các thử nghiệm lâm sàng.

Phản ứng bất lợi khác

Các phản ứng bất lợi khác được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng daratumumab: viêm tụy (1%)

Miễn dịch

Như với tất cả các protein điều trị, có khả năng gây miễn dịch. Việc phát hiện sự hình thành kháng thể phụ thuộc nhiều vào độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm. Ngoài ra, tỷ lệ dương tính của kháng thể (bao gồm kháng thể trung hòa) quan sát được trong xét nghiệm có thể bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố bao gồm phương pháp xét nghiệm, xử lý mẫu, thời gian lấy mẫu, thuốc đồng thời và bệnh tiềm ẩn. Vì những lý do này, việc so sánh tỷ lệ kháng thể với daratumumab trong các nghiên cứu được mô tả dưới đây với tỷ lệ kháng thể trong các nghiên cứu khác hoặc với các sản phẩm khác có thể gây hiểu nhầm. Trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân đa u tủy được điều trị bằng Darzalex dưới dạng đơn trị liệu hoặc là liệu pháp kết hợp, không ai trong số 111 bệnh nhân đơn trị liệu có thể đánh giá được, và 2 trong số 1, 050 bệnh nhân điều trị kết hợp có thể đánh giá, được xét nghiệm dương tính với kháng thể chống daratumumab. Một bệnh nhân sử dụng Darzalex như một liệu pháp phối hợp, đã phát triển các kháng thể trung hòa thoáng qua chống lại daratumumab. Tuy nhiên, xét nghiệm này có những hạn chế trong việc phát hiện các kháng thể chống daratumumab khi có nồng độ daratumumab cao; do đó, tỷ lệ phát triển kháng thể có thể không được xác định một cách đáng tin cậy.

Chú ý đề phòng:

Phản ứng tiêm truyền

Darzalex có thể gây ra các phản ứng tiêm truyền nghiêm trọng và / hoặc nghiêm trọng bao gồm cả phản ứng phản vệ. Trong các thử nghiệm lâm sàng, khoảng một nửa số bệnh nhân đã trải qua phản ứng truyền dịch. Hầu hết các phản ứng tiêm truyền xảy ra trong lần tiêm truyền đầu tiên.

Phản ứng truyền dịch cũng có thể xảy ra với các lần tiêm truyền tiếp theo. Gần như tất cả các phản ứng xảy ra trong quá trình tiêm truyền hoặc trong vòng 4 giờ sau khi hoàn thành Darzalex. Trước khi giới thiệu thuốc sau tiêm truyền trong các thử nghiệm lâm sàng, các phản ứng tiêm truyền xảy ra đến 48 giờ sau khi truyền.

Phản ứng nặng đã xảy ra, bao gồm co thắt phế quản, thiếu oxy, khó thở, tăng huyết áp, phù thanh quản và phù phổi. Các dấu hiệu và triệu chứng có thể bao gồm các triệu chứng hô hấp, chẳng hạn như nghẹt mũi, ho, kích thích cổ họng, cũng như ớn lạnh, nôn mửa và buồn nôn. Các triệu chứng ít gặp hơn là thở khò khè, viêm mũi dị ứng, pyrexia, khó chịu ở ngực, ngứa và hạ huyết áp.

Bệnh nhân dùng thuốc trước khi dùng thuốc kháng histamine, thuốc hạ sốt và corticosteroid. Thường xuyên theo dõi bệnh nhân trong suốt quá trình truyền dịch. Ngắt truyền Darzalex cho các phản ứng của bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào và quản lý y tế khi cần thiết. Ngừng vĩnh viễn liệu pháp Darzalex nếu xảy ra phản ứng phản vệ hoặc phản ứng đe dọa tính mạng (Độ 4) và được chăm sóc khẩn cấp thích hợp. Đối với bệnh nhân có phản ứng độ 1, 2 hoặc 3, giảm tốc độ truyền khi bắt đầu lại truyền dịch.

Can thiệp với xét nghiệm huyết thanh học

Daratumumab liên kết với CD38 trên các tế bào hồng cầu (RBCs) và cho kết quả xét nghiệm Antiglobulin gián tiếp dương tính (xét nghiệm Coombs gián tiếp). Xét nghiệm antiglobulin gián tiếp dương tính qua trung gian Daratumumab có thể tồn tại đến 6 tháng sau khi truyền daratumumab cuối cùng. Daratumumab liên kết với mặt nạ hồng cầu phát hiện kháng thể đối với các kháng nguyên nhỏ trong huyết thanh của bệnh nhân.

Giảm bạch cầu trung tính

Darzalex có thể làm tăng giảm bạch cầu do trị liệu nền.

Theo dõi số lượng tế bào máu hoàn chỉnh định kỳ trong quá trình điều trị theo thông tin kê đơn của nhà sản xuất cho các liệu pháp nền. Theo dõi bệnh nhân bị giảm bạch cầu cho các dấu hiệu nhiễm trùng. Có thể cần phải trì hoãn liều Darzalex để cho phép phục hồi bạch cầu trung tính. Không nên giảm liều Darzalex. Xem xét chăm sóc hỗ trợ với các yếu tố tăng trưởng.

Giảm tiểu cầu

Darzalex có thể làm tăng giảm tiểu cầu do liệu pháp nền.

Theo dõi số lượng tế bào máu hoàn chỉnh định kỳ trong quá trình điều trị theo thông tin kê đơn của nhà sản xuất cho các liệu pháp nền. Có thể cần phải trì hoãn liều Darzalex để cho phép phục hồi tiểu cầu. Không nên giảm liều Darzalex. Xem xét chăm sóc hỗ trợ với truyền máu.

Khả năng sinh sản

Để tránh tiếp xúc với thai nhi, phụ nữ có khả năng sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị và trong 3 tháng sau khi ngừng điều trị Darzalex.

Sử dụng cho trẻ em

An toàn và hiệu quả của Darzalex ở bệnh nhân nhi chưa được thành lập.

Người cao tuổi

Trong số 2.066 bệnh nhân dùng Darzalex với liều khuyến cáo, 37% là từ 65 đến 75 tuổi và 16% là 75 tuổi trở lên. Không có sự khác biệt tổng thể về an toàn hoặc hiệu quả đã được quan sát giữa những bệnh nhân này và những bệnh nhân trẻ tuổi hơn