Katetra (Lopinavir + Ritonavir) - USA (Phần 2)

TƯƠNG TÁC THUÓC

Tham khảo thêm thông tin về tương tác thuốc trong phần Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng.

+ Tương tác thuốc do Kaletra ảnh hưởng tới các thuốc khác

Lopinavir/ritonavir là một chất ức chế CYP3A và có thể làm tăng nồng độ trong máu của các thuốc chuyển hóa ban đầu qua CYP3A.

Các thuốc chuyển hóa chủ yếu hoặc có tỷ lệ chuyển hóa ban đầu qua CYP3A cao dường như đều tăng AUC rất nhiều (> 3 lần) khi sử dụng cùng Kaletra. Như vậy, chống chỉ định sử dụng đồng thời Kaletra với các thuốc phụ thuộc nhiều vào CYP3A cho sự thanh thải và cho các liên quan đến nồng độ trong máu kèm theo tác dụng không mong muốn nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng. Cần điều chỉnh liều hoặc theo dõi thêm khi sử dụng phối hợp với các C YP3A khác. Thêm vào đó, Kaletra cảm ứng glucuronidatrion.

+ Tương tác thuốc do các thuốc khác ảnh hướng tới lopinavir

Lopinavirfritonavir là một chất ức chế CYP3A, do vậy, các thuốc cảm ứng CYP3A có thể làm giảm nồng độ lopinavir huyết thanh và giảm tác dụng điều trị của Kaletra. Trong nghiên cứu tương tác thuốc Kaletra/ketoconazol, mặc dù không thấy sự tương tác, sử dụng đồng thời Kaletra và các thuốc ức chế CYP3A có thể tăng nồng độ lopinavirhuyết thanh.

Các tương tác thuốc đã được thiết lập và các tương tác thuốc tiầm năng khác.

Bảng 7 cung cấp danh sách các tương tác thuốc đã được thiết lập hoặc các tương tác thuốc tiềm năng quan trọng có ý nghĩa lâm sàng.

Sự điều chỉnh liều dùng hoặc cách dùng có thể được khuyển cáo dựa trên các nghiên cứu tương tác thuốc hoặc tương tác được dự báo.

(xem phần Đặc tính dược học)

Bảng 7: Các tương tác thuốc

+ Các tương tác thuốc không có ý nghĩa lâm sàng

Các nghiên cứu cho thấy không có tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng giữa Kaletra với desipramin (CYP2D6 probe),pita vastatin, pravastatin, stavudin, lamivudin, omeprazol, or ranitidin.

Dựa trên các nghiên cứu chuyển hóa đã được biết, không có tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng giữa Kaletra và dapson, trimethoprim/sulfamethoxazol, azithromycin, erythromycin, hoặc fuconazol.

CÁC NHÓM BỆNH NHÂN ĐẶC BIỆT

+ Phụ nữ có thai

Phụ nữ có thai được phân loại category C.

Dữ liệu trên người Hiện chưa có nghiên cứu có kiểm soát được thiết kế, hợp lý về việc sử dụng thuốc Kaletra trên phụ nữ có thai, chỉ sử dụng Kaletra cho phụ nữ có thai khi đánh giá được lợi ích so với nguy cơ đối với bào thai.

Chương trình theo đối phụ nữ có thai sử dụng thuốc kháng virus: cho tới tháng 1 năm 2011, chương trình theo dõi phụ nữ có thai sử dụng thuốc kháng virus đã nhận được báo cáo của 2458 trường hợp điều trị với thuốc chứa lopinavir (738 trường hợp dùng thuốc trong 3 tháng đầu thai kỳ, 1720 trường hợp dùng thuốc từ 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ). Dị tật bẩm sinh là 16 trong 738 (2.2%) trẻ (có mẹ sử dụng thuốc trong 3 tháng đầu thai kỳ), và 41 trên 1720 (2,4%) trẻ (có mẹ sử dụng thuốc trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ). Tỷ lệ khuyết tật trẻ sơ sinh trong quần thể chung tại Mỹ là 2,7%. Tỷ lệ dị tật bẩm sinh sau khi sử dụng lopinavir ở bất kỳ giai đoạn thai kỳ nào ngang bằng với tỷ lệ dị tật bẩm sinh quan sát được trong quần thể chung. Không có trường hợp dị tật bẩm sinh liên quan tới nguyên nhân gây ra bởi thuốc.

Dữ liệu trên động vật. Không thấy có các bất thường liên quan đến điều trị khi dùng lopinavir/ritonavir ở cho chuột cống hay thỏ đang có thai. Ở chuột cống, với liều gây độc cho chuột mẹ, quan sát thấy có các độc tính cho phôi thai và sự phát triền của thai nhi (mất thai sớm, giảm khả năng sống của thai nhi, giảm cân trọng thai nhi, tăng tỷ lệ biến dị khung xương và làm chậm quá trình cốt hóa xương). Dựa vào các chỉ số AUC đo được cho thấy rằng ở chuột cống mức độ phơi nhiễm với thuốc ở liều cao là khoảng 0.7 lopinavir và 1,8 lần đối với ritonavir khi so với mức độ phơi nhiễm với thuốc ở người với liều điều trị (400/100 mg, 2 lần/ngày).

Trong một nghiên cứu ở chuột cống giai đoạn chu sinh và sau sinh, độc tính lên quá trình phát triển xảy ra với liều 40/20 mg/kg/ngày (giảm khả năng sống sót của chuột con trong khoảng thời gian từ lúc sinh đến ngày thứ 21 sau sinh). Ở thỏ, không quan sát thấy có độc tính cho phôi thai và sự phát triển của thai nhi. Dựa vào các chỉ số AUC do được cho thấy rằng ở thỏ mức độ phơi nhiễm với thuốc là khoảng 0.6 lần đối với lopinavir và 1.0 lần đối với ritonavir khi so với mức độ phơi nhiễm với thuốc ở người với liều điều trị (400/100 mg, 2 lần/ngày).

+ Phụ nữ cho con bú

Nghiên cứu trên chuột cho thấy lopinavir được bài tiết qua sữa. Hiện chưa rõ thuốc có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Theo nguyên tác, người mẹ nhiễm HIV nên được khuyến cáo không cho con bú dưới bất kỳ hình thức nào để tránh lây nhiễm HIV, cũng như tránh các tác dụng không mong muốn lên trẻ bú mẹ.

BỆNH NHÂN NHI

Dược động học, an toàn, hiệu quả của Kaletra cho bệnh nhi dưới 14 ngày tuổi chưa được thiết lập. Chưa đánh giá phác đồ Kaletra sử dụng ngày 1 lần cho bệnh nhân nhi.

Một nghiên cứu tìm liều dùng, nhãn mở, đa trung tâm đã được thực hiện để đánh giá dược động học, khả năng chịu được thuốc, an toàn và hiệu quả của dung dịch uống Kaletra (lopinavir/ritonavir 80//20mg/ml), với liều 300/75 mg/m², 2 lần/ngày, sử dụng cùng hai loại thuốc NRYIs, sử dụng cho bệnh nhân nhi ≥ 14 ngày tuổi và < 6 tháng tuổi.

Dược động học của Kaletra 300/75 mg/m²lần/ngày và 230/57.5 mg/m²2 lần/ngày đã được nghiên cứu trên tổng số 53 bệnh nhân nhi từ 6 tháng đến 12 tuổi. Chưa có đánh giá Kaletra liều 1 lần/ngày ở bệnh nhân nhi.

Trị số AUC, Cmax và Cmin trung bình của Jopinavir ở trạng thái ổn định tương ứng là 72,6 ± 31,1 mcg*h/ml: 8,2 ± 2.9 và 3,4 ± 2,1 mcg/ml sau khi dùng Kaletra 230/57,5 mg/m² 2 lần/ngày không có nevirapin (n=12) và tương ứng là 85,8 ± 36,9 meg*h/ml: 10.0 ± 3.3 và 3.6 ± 3,5 mcg /ml sau khi dùng Kaletra 300/75 mg/m² 2 lần/ngày có nevirapin (n=12). Phác đồ nexirapin là 7mg/kg 2 lần/ngày (từ 6 tháng đến 8 tuổi) hoặc 4 mg/kg 2 lần/ngày (> 8 tuổi). Các kết quả cho thấy trẻ dưới 6 tháng tuổi nói chung có AUC), thấp hơn trẻ có số tuổi nhiều hơn (6 tháng tới 12 tuổi); tuy nhiên, mặc dù lopinavir quan sát được thấp, tác dụng kháng virus đã được mô tả như đã được phản ánh bằng tỷ lệ bệnh nhân đạt được HIV-I RNA <400 copies/ml tại tuần thứ 24 (xem phần Tác dụng không mong muốn, Dược học lâm sàng, Các nghiên cứu).

Hiệu lực và an toàn của bệnh nhi > 6 tháng tuổi được mô tả trong thử nghiệm lâm sàng trên 100 bệnh nhân. Đây là thử nghiệm nhãn mở, đa trung tâm đánh giá về dược động học, khả năng chịu thuốc, an toàn và hiệu lực của dung dịch uống Kaletra (lopinavir/ritonavir 80/20mg/ml) trên 100 bệnh nhi độ tuổi 6 - 12 tuổi, bao gồm cả bệnh nhân chưa được điều trị và bệnh nhi đã từng được điều trị. Việc lựa chọn liều dùng cho bệnh nhi 6 tháng tới 12 tuổi được dựa trên kết quả sau đây. Phác đồ sử dụng dung dịch uống Kaletra 230/57,5 mg/m², 2 lần/ngày không có nevirapin và 300/75 mg/m², 2 lần/ngày có nevirapin ở bệnh nhi cho thấy nồng độ lopinavir trong huyết tương cũng giống như ở bệnh nhân người lớn dùng phác đồ 400/100mg 2 lần/ngày (không có nevirapin), (xem phần Tác dụng không mong muốn, Dược học lâm sàng, Các nghiên cứu).

Tiếp theo là thử nghiệm đa trung tâm, nhãn mở đánh giá dược động học, khả năng chịu được thuốc, an toàn và hiệu quá khi sử dụng liều cao Kaleta có hoặc không sử dụng đồng thời điều trị NNRTI (Nhóm 1: 400/100 mg/m², 2 lần/ngày + ≥ 2 NRTIs; Nhóm 2: 480/120 mg/m², 2 lần/ngày. +≥ 1 NRTI + 1 NNRT1) cho bệnh nhi và trẻ vị thành niên từ 2 tới 18 tuổi, các bệnh nhi này đã không điều trị thành công trong điều trị trước đó. Chiến lược này nhằm đánh giá liệu Kaletra có thể khắc phục được kháng chéo thuốc ức chế protease với liều sử dụng cao hơn liều dùng đã được phê duyệt. Liều cao Kaletra cho thấy dữ liệu an toàn giống như những gì quan sát được trong nghiên cứu trước; sự thay đổi trong HIV-I RNA thấp hơn dự đoán; ba (3) bệnh nhân có HIV-I RNA <400 copies/ml ở tuần 48. Sự tăng tế bào CD4+ đếm được đã được ghi nhận ở 8 bệnh nhân, những bệnh nhân duy trì điều trị đến 48 tuần (xem phần Tác dụng không mong muốn, Dược lý học lâm sàng).

+ Người cao tuổi

Các nghiên cứu lâm sàng của Kaletra đã không đủ số lượng bệnh nhân ≥ 65 tuổi để xác định liệu bệnh nhân cao tuổi có đáp ứng khác với bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Nói chung, cần cẩn thận khi sử dụng và kiểm soát chặt chẽ Kaletra khi dùng cho người cao tuổi do bệnh nhân cao tuổi thường kèm theo suy giảm chức năng gan, thận, hoặc chức năng tim mạch; và có các bệnh khác hoặc đang dùng các thuốc điều trị khác.

+ Suy gan

Về cơ bản, Kaletra chuyển hóa qua gan; do vậy, cẩn trọng khi sử dụng Kaletra cho bệnh nhân suy gan do nồng độ lopinavir có thể tăng (xem phần Cảnh báo và Thận trọng, Đặc tính dược học).

QUÁ LIỀU

Đã có báo cáo về quá liều dung dịch uống Kaletra. Một trong những báo cáo này mô tả tử vong do shock liên quan đến tim mạch ở trẻ 2.1 kg, đã dùng 6,5 ml dung dịch uống Kaletra chín ngày trước đó (520 mg lopinavir, gấp khoảng 10 lần liều thuốc khuyến cáo). Các biến cố đã được báo cáo khi vô tình sử dụng quá liều ở trẻ sinh non: blok nhĩ thất toàn bộ, bệnh tim không rõ nguyên nhân, nhiễm acid lactic và suy thận cấp (xem Cảnh báo và Thận trọng).

Các nhân viên y tế phải được biết Kaletra dung dịch uống là dung dịch đậm đặc, phải đặc biệt chú ý tính chính xác liều dùng của Kaletra, sao chép lại đơn thuốc, cung cấp các thông tin để giảm thiểu nguy cơ cho thuốc sai và quá liều. Lưu ý này đặc biệt quan trọng khi sử dụng thuốc cho trẻ nhỏ và trẻ lớn.

Dung dịch uống Kaletra chứa 42.4% alcohol và 15.3% propylen glycol. Trẻ sử dụng thuốc nhiều hơn liều khuyến cáo có thẻ dẫn tới ngộ độc cấp và có thể tử vong.

Kinh nghiệm xử lý quá liều Kaletra ở người còn rất ít. Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho trường hợp quá liều Kaletra. Nên xử trí quá liều Kaletra bằng các biện pháp hỗ trợ chung bao gồm theo dõi dấu hiệu sinh tồn và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Khi có chỉ định cần loại bỏ lượng thuốc chưa hấp thu qua niêm mạc ruột bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày. Sử dụng than hoạt cũng có thể giúp

loại bỏ phần thuốc chưa được hấp thu. Kaletra gắn mạnh với protein vì vậy thẩm tích có thể không hiệu quả trong việc loại bỏ đáng kể thành phần có hoạt tính. Tuy nhiên, thẩm tích có thể loại bỏ cả alcohol và propylen glycol trong trường hợp dùng quá liều Kaletra dung dịch uống.

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Lopinavir là thuốc kháng virus.

Xem tiếp phần 3

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

facebook.com/BVNTP