Phác đồ điều trị viêm thận lupus

Đại cương – định nghĩa

Lupus đỏ hệ thống (systemic lupus erythematous: SLE) là một bệnh lí tự miễn chưa rõ căn nguyên. Bệnh có thể gây tổn thương đến rất nhiều hệ cơ quan trong cơ thể: da niêm, khớp, thanh mạc, (màng tim, màng phổi, màng bụng), thận, huyết học, tim, mạch máu, phổi, thần kinh, tiêu hóa. Trong đó, tổn thương thận hay còn gọi là viêm thận lupus là biến chứng rất thường gặp và trong trường hợp nặng có thể dẫn đến suy thận mạn. Việc chẩn đoán chính xác và điều trị kịp thời viêm thận lupus sẽ làm cải thiện đáng kể tiên lượng bệnh.

Chẩn đoán

Chẩn đoán lupus đỏ hệ thống

Dựa vào tiêu chuẩn của Hội Khớp Hoa Kì

Chẩn đoán lupus đỏ hệ thống khi có ít nhất 4 trong 11 tiêu chuẩn trên hiện diện vào bất kỳ thời điểm nào trong suốt quá trình bệnh không bắt buộc phải xảy ra đồng thời.

Tiêu chuẩn phân loại 2012-SLICC

Ít nhát một tiêu chuẩn lâm sàng + ít nhất một tiêu chuẩn miễn dịch.

(tổng số 4 tiêu chuẩn)

HOẶC

Viêm thận lupus trên sinh thiết thận kèm ANA hoặc anti-dsDNA (+)

Chẩn đoán lâm sàng viêm thận lupus

Bệnh nhân sẽ được chẩn đoán viêm thận lupus trên lâm sàng nếu có ít nhất một trong các biểu hiện sau:

Tiểu máu vi thể: là biểu hiện thường gặp nhất, thường kèm với các trụ niệu như trụ hyaline, trụ hạt. Sự hiện diện của trụ hồng cầu chứng tỏ tình trạng viêm thận lupus đang có hoạt tính cao. Tiểu máu đại thể rất hiếm gặp.

Tiểu đạm: thường kèm với tiểu máu vi thể, có thể gặp ở mọi mức độ từ lượng ít cho đến lượng nhiều trên mức hội chứng thận hư.

Hội chứng thận hư: thường là biểu hiện của viêm thận nặng.

Suy thận: có thể là suy thận tiến triển nhanh nếu xảy ra sớm lúc mới phát hiện bệnh hoặc trong quá trình theo dõi thấy creatinine tang nhanh kèm với đạm niệu tăng, trụ tế bào. Nguyên nhân là do viêm

thận lupus đang có hoạt tính cao (sang thương loại IV, có nhiều liềm tế bào). Ngược lại, cũng có thể là suy thận mạn nếu tinh trang suy thận diễn tiến từ từ trong quá trình theo dõi bệnh lâu dài, do xơ hóa

cầu thận.

Cao huyết áp: thường gặp trên bệnh nhân có hội chứng thận hư có hoặc không có kèm với suy thận.

Bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống cần được chẩn đoán là viêm thận lupus ngay khi có xét nghiệm nước tiểu bất thường với tiểu máu, tiểu đạm, trụ tế bào, chứ không phải đợi đến khi có phù, cao huyết áp, hội chứng thận hư, suy thận.

Nhằm phát hiện sớm viêm thận lupus và để có một cái nhìn tương đối toàn diện, tất cả bệnh nhân SLE đến khám lần đầu đều cần làm những xét nghiệm tối thiều sau đây

Chẩn đoán giải phẫu bệnh viêm thận lupus

Tất cả bệnh nhân viêm thận lupus đều nên được sinh thiết thận nếu có điều kiện và không có chống chỉ định nhằm mục đích đánh giá chính xác sang thương ở thận đề có kế hoạch điều trị thích hợp. Cần lưu ý rằng sang thương giải phẫu bệnh của viêm thận lupus có thể nặng dù cho lâm sàng chỉ là những bất thường trong nước tiểu.

Viêc đánh giá tổn thương mô học của viêm thận lupus thường dựa vào phân loại hình thái học của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO).

Phân loại hình thái học của WHO (1995)

WHO phân loại viêm thận lupus làm 6 loại chính, đánh số từ I đến VI.

Loại I – Cầu thận bình thường (normal glomeruli)

Loại II – Viêm cầu thận trung mô lupus (mesangial lupus glomerulonephritis)

Loại III – Viêm cầu thận lupus tăng sinh khu trú và từng phần (local and segmental proliferative lupus glomerulonephritis)

Loại IV – Viêm vi cầu thận lupus tăng sinh lan tỏa (diffuse proliferative lupus glomerulonephritis)

Loại V – Viêm vi cầu thận màng lupus (membranous lupus glomerulonephritis)

Loại VI – Xơ hóa cầu thận (advanced glomerulonephritis)

Sự chuyển loại: có thể có sự chuyển đổi từ loại này sang loại khác khi làm sinh thiết lần 2. Có thể là chuyển từ loại nhẹ sang loại nặng hơn như viêm cầu thận trung mô chuyển sang viêm cầu thận tăng sinh

khu trú hoặc lan tỏa. Hoặc chuyển từ loại nặng sang loại nhẹ hơn như từ viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa chuyển sang viêm cầu thận màng hoặc tăng sinh khu trú. Trường hợp thứ hai hầu hết là nhờ tác dụng điều trị.

Tương quan giữa lâm sàng và giải phẫu bệnh

Loại I: không có biểu hiện lâm sàng của bệnh thận, xét nghiệm nước tiểu và chức năng thận bình thường.

Loại II: thường là tiểu máu vi thể có thể kèm với tiểu đạm lượng ít. Khoảng 25-50% bệnh nhân có tiểu đạm lượng trung bình. Hội chứng thận hư hiếm gặp.

Loại III: khoảng 1/3 bệnh nhân có hội chứng thận hư và khoảng 15-25% có suy giảm chức năng thận.

Loại IV: trên 50% bệnh nhân có hội chứng thận hư và thường kèm suy giảm chức năng thận. Đây là loại sang thương nặng nề nhất vì có đến 30% số bệnh nhân diễn tiến tới suy thận mạn giai đoạn cuối. Đặc biệt suy thận tiến triển nhanh chóng nếu có sang thương liềm lan tỏa.

Đôi khi có vài trường hợp sinh thiết ra viêm cầu thận tàng sinh lan tỏa mà có rất ít biểu hiện bệnh thận trên lâm sàng. Nhưng những bệnh nhân này lại thường có những chỉ số xét nghiệm chứng tỏ SLE đang có hoạt tính cao như hiệu giá kháng thể anti-dsDNA cao, bổ thể C3, C4 thấp.

Loại V: đa số biểu hiện lâm sàng là hội chứng thận hư (90%) nhưng ít khi kèm với suy giảm chức năng thận (10%). Nói chung tiên lượng tốt hơn so với loại IV.

Loại VI: là giai đoạn trễ, thường gặp ở những bệnh nhân đã được chẩn đoán viêm thận lupus từ vài năm trước. Lâm sàng đa số có suy thận, cao huyết áp, hội chứng thận hư cũng thường gặp.

Chẩn đoán phân biệt lupus đỏ do thuốc

Thường gặp ở người lớn tuổi > 50 tuổi

Gặp cả nam lẫn nữ với tỉ lệ 1:1

Sang thương da dạng cánh bướm ít gặp, đặc biệt hiếm khi có sang thương dạng đĩa

Thường có ANA(+) nhưng hiếm khi anti-dsDNA hoặc SM dương tính

Trong đợt bệnh, bổ thề vẫn trong giới hạn bình thường.

Điều trị

Nguyên tắc

Do nguyên nhân bệnh chưa rõ nên chưa có điều trị đặc hiệu cho lupus
Lupus ít khi có lui bệnh hoàn toàn, vì vậy bác sĩ lâm sàng phải có kế hoạch kiểm soát được những cơn bùng phát cấp và nặng, tiếp theo là một chiến lược điều trị duy trì để kiểm soát được triệu chứng và tổn thương cơ quan.
Việc lựa chọn điều trị sẽ phụ thuộc:

Biểu hiện của bệnh: có đe dọa tính mạng hay không?

Cách điều trị nào là tốt nhất để ngăn ngừa biến chứng.

Điều trị lupus đỏ đe dọa tính mạng (life threatening SLE)

Glucocorticoid

MethylPrednisolone 1 g truyền tĩnh mạch mỗi ngày trong 3 ngày

Tiếp theo là uống 0,5-1 mg/kg/ngày prednisone (hoặc tương đương) trong 4-6 tuần

Giảm liều dần khi lâm sàng cho phép 5-10 mg/ngày hoặc 10-20 mg prednisone cách ngày.

Cyclophosphamide

Cũng là thuốc dùng trong trường hợp lupus nặng. Đặc biệt ở LN theo phân loại III, IV, V tăng sinh hoặc tăng sinh màng. Đáp ứng của cyclophosphamide bắt đầu sau 3-16 tuần, do đó phải dùng đồng thời với glucocortocoide.

Các phác đồ điều trị duy trì

Dựa vào tương quan giữa lâm sàng và giải phẫu bệnh hoặc kết quả giải phẫu bệnh, có thể lựa chọn các phác đồ điều trị sau:

Loại I và loại II

Tổn thương thận nhẹ, chưa cần điều trị đặc hiệu. Mục đích điều trị nhằm vào kiểm soát các biểu hiện ngoài thận.

Các biểu hiện nhẹ như đau khớp, nổi hồng ban, sốt thường có thể kiểm soát được bằng aspirin, thuốc kháng viêm non-steroid hoặc thuốc kháng sốt rét (hydroxychloroquine). cần lưu ý thuốc kháng viêm non-steroid có thể gây tác dụng phụ trên thận như viêm ống thận mô kẽ cấp.

Các biểu hiện nặng hơn như huyết học, thần kinh thì cần dùng corticoid hoặc phối hợp corticoid với thuốc độc tế bào.

Cần theo dõi định kì mỗi 1-2 tháng, xét nghiệm nước tiểu, chức năng thận và tốt nhất là c₃, c₄ và anti-dsDNA nhằm phát hiện kịp thời trường hợp viêm thận lupus bùng phát và chuyển sang loại nặng hơn.

Loại III và IV

Cần phải điều trị tích cực, nếu không bệnh nhân sẽ diễn tiến đến suy thận. Có thể chọn lựa một trong các phác đồ sau:

Phác đồ 1: Prednisone uống đơn thuần

Nhằm tránh tác dụng phụ của thuốc độc tế bào. Tuy nhiên, đối với những trường hợp nặng thì điều trị với prednisone đơn thuần không đủ để đạt được lui bệnh và ngăn ngừa diễn tiến đến suy thận.

Do đó, chỉ giới hạn việc dùng phác đồ này cho bệnh nhân không nặng lắm như giải phẫu bệnh là loại III, ít sang thương hoạt tính cũng như mạn tính, lâm sàng có biểu hiện dưới mức hội chứng thận hư, tiểu máu vi thể lượng ít, không có trụ hồng cầu chức năng thận bình thường đặc biệt nếu bệnh nhân trẻ tuổi, chưa có con.

Liều dùng:

Tấn công: prednisone uống 1 mg/kg/ngày trong 4-8 tuần.

Nếu đáp ứng hoàn toàn thì chuyển sang duy trì: giảm dần liều prednisone không quá 10 mg mỗi tuần cho đến liều tối thiểu có thể kiểm soát được các triệu chứng ngoài thận nhưng vẫn > 0,25mg/kg/ngày. Đáp ứng hoàn toàn: hết đạm niệu và trụ tế bào, bổ thể về bình thường, ít hoạt tính của các cơ quan ngoài thận.

Nếu không đáp ứng hoặc chỉ đáp ứng một phần thì chuyển sang phác đồ có sử dụng thuốc độc tế bào.

Phác đồ 2: Prednisone uống phối hợp với cyclophosphamide uống

Liều dùng:

Tấn công:

Prednisone uống 1 mg/kg/ngày trong 4-8 tuần, phối hợp với:
Cyclophosphamide uống 2 mg/kg/ngày trong 3 tháng.

Duy trì:

Prednisone giảm liều dần không quá 10 mg mỗi tuần cho đến liều tối thiểu có thể kiểm soát được các triệu chứng ngoài thận nhưng vẫn > 0,25 mg/kg/cách ngày, phối hợp với:
Azathioprine uống 2 mg/kg/ngày thay vì cyclphosphamide để giảm bớt độc tính.

Phác đồ phối hợp prednisone uống với cyclophosphamide uống được dùng nhiều nhất ở Khoa Thận Bệnh viện Chợ Rẩy. Có thể dùng liều cyclophosphamide thấp hơn là 1 mg/kg/ngày nếu bệnh nhân có biến chứng giảm bạch cầu (xem phần theo dõi).

Phác đồ 3: Cyciophosphamide truyền tĩnh mạch phối hợp với prednisone uống

Đây là phác đồ được ưa chuộng nhất ở Mỹ và nhiều nước khác. Hiệu quả của phác đồ này đã được chứng minh qua các nghiên cứu có đối chứng với thời gian theo dõi nhiều năm.

Tuy nhiên, để điều trị với cyclophosphamide liều cao truyền tĩnh mạch thì cần phải theo dõi bệnh nhân thật tốt và môi trường bệnh viện phải đảm bảo vô trùng, nếu không bệnh nhân sẽ tử vong vì giảm bạch cầu và nhiễm trùng nặng. Thực tế, Khoa Thận Bệnh viện Chợ Rẫy cho đến nay vẫn chưa áp dụng phác đồ này nên chỉ nêu ra tóm tắt ở đây. Phác đồ này sẽ được nghiên cứu áp dụng trong thời gian tới.

Cách dùng:

Tấn công:

Prednisone uống 1 mg/kg/ngày trong 4-8 tuần, phối hợp với:
Cyclophosphamide truyền tĩnh mạch mỗi tháng một lần trong 6 tháng liên tiếp. Liều khởi đầu là 0,75 g/m² da, sau đó điều chỉnh liều tùy theo tình hạng giảm bạch cầu.

Duy trì:

Cyclophosphamide truyền tĩnh mạch cũng liều như trên, nhưng mỗi 3 tháng một lần trong 1 năm sau khi lui bệnh hoặc tối đa là 2 năm.
Prednisone cũng giảm liều dần cho đến liều tối thiểu (> 0,25 mg/kg/ngày), ngưng prednisone khi đã đạt được lui bệnh kéo dài liên tục 3 năm.

Loại V

Tiên lượng tốt hơn loại IV. Chủ yếu là prednisone uống với liều tương tự trên, giảm liều đến mức tối thiểu có thể. Có thể phối hợp với cyclophosphamide uống 2 mg/kg/ngày trong 2-3 tháng nếu lâm sàng chưa đáp ứng với prednisone uống đơn thuần.

Loại VI

Đây là giai đoạn muộn. Nếu số cầu thận xơ hóa, teo ống thận, xơ hóa mô kẽ chưa quá nhiều và vẫn còn những sang thương hoạt tính thì có thể điều trị tấn công thử một đợt với corticoid kết hợp với thuốc độc tế bào. Nếu có đáp ứng thì chuyển sang tiếp điều trị duy trì. Còn nếu không đáp ứng thì ngưng để tránh tác dụng phụ.

Nếu cầu thận bị xơ hóa nặng, teo ống thận, xơ hóa mô kẽ nhiều, suy thận nhiều (creatinine máu > 4 mg/dl) thì không còn chỉ định điều trị đặc hiệu viêm thận lupus nữa, chủ yếu điều trị chỉ giảm bớt các triệu chứng ngoài thận nếu có.

Trong trường hợp bệnh nhân bị hội chứng thận hư phù quá nhiều không thể sinh thiết được: có thể là loại III, IV hoặc V. Nếu có kèm một trong các biểu hiện nặng như suy thận, cao huyết áp, tiểu máu nhiều, trụ hồng cầu thì tạm thời điều trị như loại IV bằng cách phối hợp corticoid và thuốc độc tế bào. Còn nếu không có biểu hiện trên thì có thể điều trị trước với prednisone uống đơn thuần. Khi bệnh nhân bớt phù sẽ sinh thiết thận và điều chỉnh lại.

Theo dõi

Theo dõi hoạt tính của bệnh

Tái khám mỗi tháng: thử lại công thức máu, tổng phân tích nước tiểu (đạm, glucose, hồng cầu, bạch cầu, trụ niệu, creatinine niệu) và creatinin máu.
Đánh giá hoạt tính của các biểu hiện lupus ngoài thận: toàn thân, khớp, da, thần kinh, huyết học, tim mạch và các cơ quan khác, các xét nghiệm tương ứng nếu cần.
Xét nghiệm mỗi 3 tháng: C3, C4, anti-dsDNA, nếu là hội chứng thận hư: protid máu. Bilan lipid (nếu lipid máu tăng kéo dài, xét chỉ định dùng statin).

Một số định nghĩa

Lui bệnh đáng kể: giảm ít nhất 50% về lượng đạm niệu, số lượng hồng cầu trong nước tiểu, số trụ tế bào và creatinin máu không tăng.

Lui bệnh hoàn toàn: tiểu đạm dưới 1 g/24h, hồng cầu/nước tiểu < 10/HPF, không có trụ tế bào, chức năng thận bình thường.

Tái phát: tăng ít nhất 50% so với trị số thấp nhất đạt được của ít nhất hai trong số các chỉ số sau: đạm niệu, số lượng hồng cầu trong nước tiểu, số trụ tế bào, creatinine máu.

Theo dõi và xử trí các biến chứng của điều trị

Nhiễm trùng

Liên quan đến cả corticoid và thuốc độc tế bào. Bệnh nhân có nguy cơ nhiễm trùng, nấm, virus ở nhiều cơ quan khi dùng thuốc ức chế miễn dịch kéo dài.

Lao phổi: cần kiểm tra X-quang phổi trước khi bắt đầu điều trị corticoid, sau đó mỗi 6 tháng hoặc khi có triệu chứng gợi ý.
Viêm phổi do Pneumocỵstis carinii: điều trị với sulfemethoxazole-trimethoprim.

Nhiễm Herpes Zoster-Varicella (zona): điều trị sớm với acyclovir, tạm ngưng cyclophosphamide.

Tác dụng phụ của corticoid

Tăng huyết áp: cần tăng liều hoặc phối hợp thuốc hạ áp đê giữ cho huyết áp < 130/80 mgHg.

Tiểu đường: thử đường huyết mỗi 3-4 tháng, điều trị với chế độ ăn và hoặc insulin.

Loét dạ dày tá tràng: thận trọng khi dùng chung với thuốc kháng viêm non-steroid, phòng ngừa với thuốc antacid hoặc anti-H₂.

Rối loạn tâm thần: mất ngủ, dễ kích thích, rối loạn tâm thần, khuynh hướng tự sát. cần giảm liều corticoid. cần phân biệt với biến chứng thần kinh do lupus hoặc nhiễm trùng thần kinh trung ương.

Đục thủy tinh thể: khám mắt định kì mỗi 6 tháng

Loãng xương: đo mật độ xương, phòng ngừa bằng cách cho calci 1500 mg/ngày (tính cả trong thức ăn), vitamin D 400 Ul/ngày, hoặc calcitriol 0,5 pg/ngày. Theo dõi tác dụng phụ tăng calci máu, sỏi thận.

Hoại tử xương do thiếu máu

Vẻ mặt Cushing

Chậm tăng trưởng ở trẻ em.

Tác dụng phụ của cyclophosphamide

Giảm bạch cầu hạt: theo dõi công thức máu mỗi 1-2 tuần trong tháng đầu và mỗi tháng sau đó đối với cyclophosphamide

uống. Nếu bạch cầu có khuynh hướng giảm (4000-6000/p.L) thì phải theo dõi bạch cầu mỗi tuần. Ngưng thuốc khi bạch cầu < 4000/pL và dùng lại phân nữa liều khi bạch cầu > 6000/pL.

Giảm bạch cầu hạt nặng < 1500/p.L kéo dài kèm sốt cao và dấu hiệu nhiễm trùng: dùng kháng sinh phổ rộng phối hợp với G-

CSF (Neupogen) để tăng bạch cầu .

Viêm bàng quang xuất huyết: uống đủ nước, uống thuốc vào buổi sáng.

Vô sinh: nguy cơ cao nếu tổng liều tích lũy > 300 mg/kg ở nam và > 500 mg/kg ở nữ. Ờ nữ, tuổi càng lớn nguy cơ càng cao.
SIADH: ít gặp, hạ natri máu trong 24 giờ đầu sau truyền tĩnh mạch cyclophosphamide.
Rụng tóc: tóc sẽ mọc lại sau khi ngưng thuốc
Viêm gan: ít gặp, tuyệt đối không dùng lại cyclophosphamide.
Ung thư: K bàng quang, bệnh bạch cầu, cần theo dõi lâu dài.

Tài liệu tham khảo chính

Balow JE, Boumpas DT, Austin III HA: Lupus nephritis. ỉn Brady HR and Wilcox cs (eds): Therapy in Nephrology and Hypertension, WB Saunders, Philadelphia, 1999.
Adler SG, Cohen AH, Glassock RJ: Secondary glomerular disease. ỉn Brenner BM (ed): The Kidney, 5* ed, WB Saunders, Philadelphia, 1996, 1392-1497.
Appel GB, Radhakrishnan J,D Agati V: Secondary glomerular disease. In Brenner BM (ed):Kidney, 6* ed, WB Saunders, Philadelphia, 2000, 1350-1448.
Churg J, Bemstein J, Glassock RJ (eds): Renal disease: Classihcation and Atlas of Glomerular Disease, 2^nd ed, Igaku-Shoin, Tokyo, 1995.
Austin m HA, Klippel JH, Balow JE, & al.: Therapy of lupus nephritis: Control trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Eng J Med 1986; 314:614-619.
Gourly MF, Austin III HA, Scott D, & al.: Methylprednisolone and cyclophosphamide, alone or in combination, in patients with lupus nephritis. Ann Intem Med 1996; 125:549-557.
Petri M et al. Arthritis Rheum 2012;64(8):2677-86.

Tác giả: BS.CKII. Châu Thị Kim Liên