Vai trò của Cytocrome P450 trong chuyển hóa thuốc

1. Cytocrom P450

Cytochrom P450  (CYP450) là hệ thống gồm có 50 loại enzymes thuộc nhóm monooxygenase có trong hầu hết các cơ thể sống. Hệ thống enzyme mạnh mẽ này đóng vai trò quan trọng đối với sinh lý  người. Ở động vật và người, enzym này có ở gan, tim, phổi, thận nhưng tập trung chủ yếu ở gan. Thuốc dùng đường uống sau khi được hấp thụ qua ruột non được chuyển đến gan qua tĩnh mạch cửa, quá trình này cho phép gan với sự tham gia của CYP450 là nhóm enzym chính tham gia vào chuyển hóa thuốc (ở phase I) có thời gian giải độc các dược chất có hại trước khi chúng được phân phối vào hệ thống tuần hoàn. 

Những enzyme chủ lực trong hệ thống CYP450 gồm có CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, C2D6. Trong đó đó CYP3A4 là chịu trách nhiệm chuyển hóa phần lớn các thuốc, sau đó là  CYP2D6.

Giải thích tên gọi CYP2D6

CYP = Đồng phân Cytochrom P450

Số 2 = Gia đình đồng dạng

Chữ D = Gia đình phụ

Số 6 = Sản phẩm gene thứ 6 trong gia đình phụ

2. Hoạt động của CYP450

Tại phase (I) dưới xúc tác của các enzyme CYP450 thúc đẩy các phản ứng: oxy hóa, khử hóa và thủy giải chuyển hóa thuốc thành các dẫn xuất phân cực, các phản ứng liên hợp ở phase (II) sẽ tạo thành những chất có cực (không thể hấp thu qua ống thận) dễ tan trong nước và sẽ đào thải ra khỏi cơ thể.

3. Ảnh hưởng của các chất lên hệ thống CYP450 sẽ là thay đổi tác động của thuốc

Nhiều loại thuốc có thể làm tăng hoặc giảm các hoạt động (cảm ứng hoặc ức chế) các CYP450  khác nhau.  Đây là nguyên nhân chính dẫn đến các tương tác thuốc bất lợi, Ví dụ nếu một loại thuốc ức chế   CYP450 sẽ làm cho thuốc thứ hai có thể  tăng nồng độ (hoạt chất ở dạng có hoạt tính) và tích lũy trong cơ thể dẫn đến ngộ độc.  Do đó để hạn chế điều này cần điều chỉnh liều lượng hoặc lựa chọn thuốc khác không ảnh hưởng đến hệ thống CYP450.  Do vậy những thuốc có  khoảng điều trị hẹp cần đặc biệt quan tâm đến loại tương tác này.

- Các thuốc cảm ứng enzyme CYP450 sẽ làm tăng chuyển hóa của thuốc khác (Inducers) --> giảm nồng độ thuốc khác.                               

- Các thuốc ức chế enzym CYP450:  làm giảm sự chuyển hóa của một thuốc khác (Inhibitors) --> tăng nồng độ thuốc khác.

4. Các thuốc cần đặc biệt lưu ý

Như trên đã nêu vì CYP3A4 là chịu trách nhiệm chuyển hóa phần lớn các thuốc nên chúng ta cần đặc biệt lưu ý các thuốc cảm ứng và ức chế CYP3A4.

4.1. Nhóm thông dụng ức chế CYP3A4 (CYP3A Inhibitors)

- Nhóm thuốc kháng nấm:

+ Ketoconazole

+ Itraconazole

+ Fluconazole

- Nhóm thuốc ức H2 receptor:

+ Cimetidine

- Nhóm thuốc kháng sinh:

+ Clarithromycin

+ Erythromycin

+ Troleandomycin

- Grapefruit juice: (nước ép bưởi) 

Các thuốc kháng nấm nhóm azole nói chung là chất ức chế rất mạnh CYP3A ngoại trừ fluconazole là một chất ức chế yếu và ức chế CYP3A chỉ ở liều cao.  Tất cả các kháng sinh nhóm macrolid trừ azithromycin cũng là chất ức chế mạnh.  Cimetidin ức chế nhiều loại CYP450 nhưng tương đối yếu.  Ngoài ra nước ép bưởi (chùm) cũng được liệt kê như là một chất ức chế.

- Các chất khác:

4.2. Nhóm thông dụng cảm ứng CYP3A (CYP3A Inducers)

- Carbamazepine

- Rifampin

- Rifabutin

- Ritonavir

- St. John’s wort

Sử dụng các loại thuốc này có khả năng có thể dẫn đến sự thiếu hiệu quả điều trị do giảm nồng độ dạng còn hoạt tính của thuốc khi bị chuyển hóa tại gan.