Tên chung quốc tế: Hydroxycarbamide
Mã ATC: L01X X05
Loại thuốc: Thuốc chống ung thư
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén 1000 mg.
Nang 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Hydroxycarbamid là một dẫn chất của urê đầu tiên được sử dụng trên lâm sàng làm thuốc chữa ung thư.
Hydroxycarbamid ức chế tổng hợp DNA, nhưng không ảnh hưởng đến sự tổng hợp RNA và protein. Cơ chế chủ yếu là hydroxycarbamid ức chế sự kết hợp của thymidin vào DNA. Ngoài ra, thuốc còn trực tiếp gây hư hại DNA. Hydroxycarbamid phá huỷ gốc tự do tyrosyl. Gốc này là trung tâm xúc tác của ribonucleosid diphosphat reductase. Enzym xúc tác này chuyển ribonucleotid thành deoxyribonucleotid; sự chuyển này rất quan trọng và làm giảm sự tổng hợp DNA. Hydroxycarbamid ức chế đặc hiệu ở pha S của chu kỳ tế bào, làm ngừng tiến triển ở chỗ giáp giới giữa pha G1 và pha S, nên ức chế sự tổng hợp DNA.
Tác dụng độc cho tế bào của hydroxycarbamid chỉ giới hạn ở các mô có tốc độ tăng sinh cao và có tác dụng rõ rệt nhất ở những tế bào đang tổng hợp mạnh DNA.
Hydroxycarbamid có thể kích thích sản xuất và làm tăng nồng độ hemoglobin bào thai (Hb F), và như vậy, có tiềm năng làm giảm hồng cầu hình lưỡi liềm. Hồng cầu này hình thành là do polyme hoá deoxyhemoglobin S (deoxyHb S) vào gel nhớt của protein kết tụ, nhưng bị Hb F ngăn cản quá trình polyme hoá này, và làm giảm các cơn đau do tắc mạch. Thuốc không chữa khỏi bệnh thiếu máu hồng cầu liềm và cũng không có vai trò nào trong điều trị cơn đau đang tiến triển, mà chỉ có tác dụng phòng cơn đau. Thuốc dùng lâu dài có khả năng gây ung thư (thí dụ bệnh bạch cầu).
Hydroxycarbamid còn được dùng hỗ trợ điều trị bệnh tăng hồng cầu vô căn, kết hợp với trích lấy máu tĩnh mạch gián đoạn, do thuốc có tác dụng ức chế tuỷ xương, làm giảm sản xuất thừa tiểu cầu và hồng cầu. Khi ngừng thuốc, bệnh lại trở lại; và dùng lâu dài, có nguy cơ gây ung thư.
Hydroxycarbamid cũng có tác dụng chống virus. Do thuốc ức chế ribonucleotid reductase của tế bào và làm giảm lượng deoxynucleotid trong tế bào, nên thuốc ức chế tổng hợp DNA của virus HIV-1 ở tế bào lympho máu ngoại vi. Như vậy, góp phần ngăn cản sao chép của HIV-1. Phối hợp hydroxycarbamid với didanosin có tác dụng hiệp đồng ức chế HIV-1.
Dược động học
Hydroxycarbamid hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá sau khi uống. Chưa có thông báo về ảnh hưởng của thức ăn đối với hấp thu hydroxycarbamid. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 1 – 4 giờ. Nồng độ trong máu giảm nhanh và không tích luỹ khi dùng lại. Do đó, nồng độ đỉnh trong máu sẽ cao, nếu dùng liều lớn và dùng 1 lần trong ngày hơn là chia nhỏ liều. Khi tăng liều, nồng độ đỉnh trong huyết tương và diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian cũng tăng, nhưng không theo tỷ lệ thuận.
Hydroxycarbamid phân bố nhanh khắp cơ thể, tập trung nhiều hơn ở bạch cầu và hồng cầu. Thể tích phân bố bằng khoảng thể tích nước trong cơ thể. Hydroxycarbamid qua được hàng rào máu - não. Nồng độ đỉnh trong dịch não tuỷ đạt được trong vòng 3 giờ sau khi uống. Thuốc phân bố nhiều vào dịch màng bụng, nồng độ thuốc trong dịch màng bụng cao hơn trong huyết tương 2 – 7,5 lần. Thuốc cũng tiết được vào sữa.
Khoảng trên 50% hydroxycarbamid bị chuyển hoá ở gan. Một phần nhỏ bị urease, một enzym của vi khuẩn đường ruột, chuyển hoá thành acid acetohydroxamic.
Dùng hydroxycarbamid có 14C cho thấy, khoảng 50% liều uống bị thoái giáng ở gan thành CO2 thải trừ qua đường hô hấp và urê thải trừ qua thận. Phần còn lại được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng thuốc không bị chuyển hoá. Lượng thải trừ qua nước tiểu là 62% sau 8 giờ và 80% sau 12 giờ. Sự thải trừ của hydroxycarbamid có thể thay đổi ở người bị suy gan hoặc suy thận.
Chỉ định
Các dạng ung thư như bệnh bạch cầu hạt mạn dòng tuỷ kháng thuốc, ung thư biểu mô vảy (dạng biểu bì) vùng đầu và cổ (phối hợp với xạ trị), bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ không thể ghép tuỷ tự thân. U hắc tố, ung thư cổ tử cung, ung thư vú hiện nay thường được chỉ định bằng các thuốc khác.
Thiếu máu hồng cầu hình liềm; bệnh tăng hồng cầu vô căn.
Điều trị hỗ trợ nhiễm HIV.
Bệnh vảy nến; hội chứng tăng tế bào ưa eosin không đáp ứng với corticosteroid.
Chống chỉ định
Bệnh nhân suy tuỷ nặng, bạch cầu dưới 2500/mm3; tiểu cầu dưới 100 000/mm3, thiếu máu nặng.
Người bệnh mẫn cảm với thuốc hoặc với thành phần nào có trong thuốc.
Phụ nữ mang thai .
Thận trọng
Hydroxycarbamid có độc tính cao, chỉ số điều trị thấp, nếu không có tai biến thì không có đáp ứng điều trị. Dùng liều 40 mg/kg mỗi ngày, 2/3 bệnh nhân có tai biến độc; nếu liều gấp đôi, 100% có tai biến. Cần thông báo cho bệnh nhân về các độc tính có thể xảy ra.
Cần phải có thầy thuốc chuyên khoa có kinh nghiệm sử dụng hoá trị liệu ung thư chỉ định điều trị và theo dõi trong suốt quá trình điều trị.
Người thao tác với thuốc, nhất là khi phải mở nang thuốc ra hoặc phải bẻ viên thuốc để chia liều, phải đi găng tay, đeo khẩu trang, đội mũ; tránh thuốc tiếp xúc với da và niêm mạc; không được để thuốc vương vãi ra vùng thao tác, nếu thuốc vương vãi, phải lau sạch ngay bằng khăn ẩm, rồi bỏ vào túi chất dẻo để đem đốt. Phải để xa tầm với của trẻ em.
Thận trọng với người gần đây đã dùng thuốc chữa ung thư gây độc tế bào hoặc dùng liệu pháp tia xạ, vì tai biến hay xảy ra hơn và nặng hơn.
Thuốc gây suy tuỷ xương, vì vậy, phải theo dõi các thông số huyết học, đặc biệt là bạch cầu, tiểu cầu, hàm lượng hemoglobin, trước khi điều trị và định kỳ trong khi điều trị. Lúc đầu 1 tuần 1 lần. Khi thấy các thông số huyết học ổn định, thì 2 tuần 1 lần, rồi 1 tháng 1 lần. Nếu suy tuỷ nặng, phải ngừng thuốc.
Bệnh nhân dùng hydroxycarbamid điều trị bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm hoặc tăng hồng cầu vô căn cần hiểu rằng, hydroxycarbamid không phải chữa khỏi bệnh, mà chỉ có lợi chừng nào bệnh nhân còn duy trì sử dụng thuốc theo đúng chỉ định và chấp nhận các tai biến.
Tăng đại hồng cầu do hydroxycarbamid có thể che lấp thiếu hụt acid folic, cần dùng acid folic để dự phòng.
Cần phải thận trọng khi dùng hydroxycarbamid cho người bị suy thận, suy gan nặng, vì có thể gây ra ảo giác về thị giác và thính giác và độc mạnh về huyết học; vì vậy, cần theo dõi chức năng gan thận trước khi dùng thuốc và trong quá trình dùng thuốc.
Đã thấy hydroxycarbamid gây biến chủng, gây ung thư, gây bệnh bạch cầu ở động vật thí nghiệm. Hydroxycarbamid làm cho chuột cống trắng đực teo tinh hoàn, giảm sinh tinh trùng, giảm khả năng làm cho chuột cái có thai; khi dùng liều 60 mg/kg/ngày, tinh trùng và cấu trúc nhiễm sắc thể có hình thái bất thường.
Thời kỳ mang thai
Hydroxycarbamid đi qua được hàng rào nhau thai gây độc cho thai, gây quái thai và gây đột biến ở chuột cống trắng và thỏ, nếu dùng liều cao.
Cho đến nay, chưa thấy có báo cáo gây quái thai ở người. Tuy nhiên, do độc tính cao, không dùng hydroxycarbamid cho người mang thai. Chỉ dùng khi không còn biện pháp nào khác để cứu bệnh nhân và phải biết rõ là thai sẽ bị tổn hại. Người ở tuổi sinh đẻ, phải dùng biện pháp tránh thai.
Thời kỳ cho con bú
Hydroxycarbamid bài tiết được vào sữa mẹ, thuốc gây tai biến nặng cho trẻ; vì vậy, không được dùng thuốc khi nuôi con bú. Nếu mẹ sử dụng thuốc thì không được cho con bú.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Thường gặp, ADR > 1/100
Máu: Suy tuỷ, giảm bạch cầu (rất thường gặp), giảm tiểu cầu (ít gặp hơn). Hồng cầu khổng lồ giống như trong thiếu máu ác tính, nhưng không phải do thiếu vitamin B12 hoặc acid folic và không nhất thiết kèm theo thiếu máu, thường thấy trong thời kỳ bắt đầu dùng thuốc; tiêu huyết và giảm sắt trong huyết tương đã được thông báo. Nếu kết hợp liệu pháp tia xạ, tai biến tăng.
Tiêu hoá: Viêm miệng, buồn nôn, nôn, chán ăn, táo bón hoặc ỉa chảy.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Da: Ban da, sần, ngứa, tăng sắc tố da, móng tay nhiễm melanin; da khô, loét da, đau, khi dùng thuốc lâu dài. Tai biến tăng nếu dùng thêm liệu pháp tia xạ.
Tiêu hoá: Loét niêm mạc miệng, loét biểu mô đường tiêu hoá.
Thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt, mất định hướng, ảo giác, co giật, sốt, ớn lạnh, người khó chịu, suy nhược. Liều cao gây buồn ngủ.
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Tiết niệu: Khó tiểu tiện, chức năng ống thận giảm tạm thời, làm tăng acid uric huyết, sỏi acid uric niệu, tăng urê huyết và creatinin. Phù lòng bàn tay, bàn chân.
Gan: Tăng transaminase, tăng bilirubin huyết.
Da: Rụng tóc.
Hô hấp: Phản ứng phổi cấp; xơ phổi.
Tuỵ: Viêm tuỵ dẫn đến tử vong (2 bệnh nhân), nhưng do đã phối hợp với thuốc điều trị HIV là didanosin, stavudin, indinavir.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Nếu có suy tuỷ, ngừng thuốc nếu bạch cầu dưới 2500/mm3, tiểu cầu dưới 100 000/mm3 hoặc thiếu máu nặng. Nếu điều trị thiếu máu hồng cầu hình liềm thì ngừng thuốc khi bạch cầu dưới 2000/mm3, tiểu cầu dưới 80 000/mm3, hemoglobin dưới 4,5 g/dl hoặc hồng cầu lưới dưới 80 000/mm3 kèm hemoglobin dưới 9 g/dl. Thường khi ngừng thuốc, các thông số huyết học phục hồi nhanh; sau đó 3 ngày, có thể dùng lại thuốc, nhưng với liều thấp hơn. Nếu kết hợp dùng hydroxycarbamid với liệu pháp tia xạ mà huyết cầu giảm nặng, cũng có thể phải ngừng liệu pháp tia xạ.
Nếu bị chứng nguyên hồng cầu khổng lồ, có thể dùng acid folic, vitamin B12, phòng khi kết hợp thiếu hụt các vitamin này.
Thiếu máu nặng, phải truyền máu, hoặc truyền loại huyết cầu bị giảm nặng (bạch cầu, tiểu cầu).
Các rối loạn tiêu hoá, thường bệnh nhân chịu được. Nhưng nếu quá nặng, cũng phải ngừng thuốc.
Nếu bị tai biến cho hệ tiết niệu, cần bù nhiều nước để tăng bài niệu.
Liều lượng và cách dùng
Liều hydroxycarbamid phải tuỳ theo từng bệnh nhân, dựa vào khối lượng cơ thể và tình trạng béo bệu hoặc giữ nước của bệnh nhân.
Các loại u ác tính
Các loại u đặc: Liều uống là 80 mg/kg, 3 ngày 1 lần; hoặc 20 – 30 mg/kg mỗi ngày 1 lần.
Ung thư vùng đầu và cổ: Thường kết hợp với liệu pháp tia xạ, liều hydroxycarbamid là 80 mg/kg, 3 ngày 1 lần. Phải uống hydroxycarbamid trước khi bắt đầu liệu pháp tia xạ ít nhất 7 ngày. Sau đó, vẫn dùng trong quá trình chiếu xạ và sau khi ngừng chiếu xạ, nhưng phải theo dõi chặt chẽ, và không có tai biến nặng.
Bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ đã trơ với thuốc khác: Uống liều 20 – 30 mg/kg mỗi ngày 1 lần. Nếu thuốc có tác dụng rõ ràng sau 6 tuần, liệu pháp có thể kéo dài mãi, vô thời hạn. Phải ngừng điều trị khi số lượng bạch cầu sụt xuống còn dưới 2500/mm3, hoặc tiểu cầu dưới 100 000/mm3. Chỉ bắt đầu điều trị lại, khi số lượng bạch cầu và tiểu cầu trở lại gần bình thường
Người cao tuổi thường nhạy với thuốc, nên phải giảm liều.
Lách to do bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ: 5 – 15 mg/kg trong 24 giờ.
Thiếu máu hồng cầu hình liềm
Để làm giảm các cơn đau từ vừa đến nặng lặp đi lặp lại ở người lớn, uống liều 15 mg/kg mỗi ngày 1 lần, dựa vào khối lượng thực hoặc lý tưởng của cơ thể (tuỳ theo cái nào nhỏ hơn). Cứ 2 tuần 1 lần, điều chỉnh liều tuỳ theo số lượng huyết cầu của bệnh nhân. Nếu công thức huyết cầu trong phạm vi chấp nhận được (bạch cầu trung tính ít nhất 2500/mm3; tiểu cầu ít nhất 95 000/mm3; nồng độ hemoglobin trên 5,3 g/dl; và số hồng cầu lưới ít nhất 95 000/mm3, nếu nồng độ hemoglobin dưới 9 g/dl), liều hydroxycarbamid có thể tăng thêm 5 mg/kg mỗi ngày, cứ 12 tuần tăng 1 lần, cho đến liều tối đa dung nạp được là 35 mg/kg mỗi ngày. Liều tối đa dung nạp được là liều dùng hàng ngày cao nhất không gây độc cho máu trong 24 tuần điều trị liên tiếp. Gọi là độc cho máu, nếu bạch cầu trung tính dưới 2000/mm3; tiểu cầu dưới 80 000/mm3; nồng độ hemoglobin dưới 4,5 g/dl; và hồng cầu lưới dưới 80 000/mm3, nếu nồng độ hemoglobin dưới 9 g/dl.
Nếu các huyết cầu trong phạm vi từ chấp nhận được đến độc, không được tăng liều. Nếu các huyết cầu ở mức độc, phải ngừng hydroxycarbamid cho đến khi phục hồi được các thông số huyết học. Khi đó, có thể dùng lại thuốc, nhưng liều phải giảm đi 2,5 mg/kg mỗi ngày so với liều vừa gây ra độc. Từ đó, cứ sau 12 tuần, liều hydroxycarbamid lại có thể tăng hoặc giảm 2,5 mg/kg mỗi ngày. Nhưng dù tăng cũng không được quá 35 mg/kg mỗi ngày.
Nghiên cứu nhiều trung tâm điều trị thiếu máu hồng cầu hình liềm bằng hydroxycarbamid, liều khởi đầu là 15 mg/kg mỗi ngày 1 lần. Sau đó, cứ 12 tuần một lần, lại tăng 5 mg/kg mỗi ngày, cho đến liều tối đa 35 mg/kg mỗi ngày, nếu bệnh nhân dung nạp được. Kết quả cho thấy, liều trung bình khi kết thúc nghiên cứu là 20 mg/kg mỗi ngày, còn liều tối đa trung bình dung nạp được là 17,5 mg/kg mỗi ngày. Kết quả sơ bộ cho thấy, không cần dùng đến liều tối đa dung nạp được, cũng có thể đạt được lợi ích điều trị.
Bệnh tăng hồng cầu vô căn
Liều khởi đầu 15 – 20 mg/kg mỗi ngày 1 lần. Có thể cần thiết phải bổ sung trích máu tĩnh mạch để kiểm soát được hematocrit. Đáp ứng với hydroxycarbamid giữa các người bệnh thay đổi nhiều, nên liều phải thay đổi tuỳ theo hematocrit (thường dưới 45 – 50%) và độc tính trên máu của bệnh nhân. Thông thường, bệnh nhân đáp ứng với liều 500 – 1000 mg mỗi ngày. Một số bệnh nhân đáp ứng với liều thấp hơn, chỉ 1,5 – 2,0 g một tuần, cùng với thỉnh thoảng trích máu tĩnh mạch, nhưng lại có bệnh nhân cần dùng đến liều mỗi ngày 1,5 – 2,0 g hoặc hơn.
Liều cho người suy thận, suy gan chưa được xác định đầy đủ. Dùng liều bình thường, nhưng phải theo dõi chặt chẽ các thông số huyết học. Nếu cần, phải giảm liều.
Liều cho trẻ em: Hiện chưa xác định được liều dùng cho trẻ em.
Tương tác thuốc
Khi phối hợp hydroxycarbamid với các thuốc khác cũng gây ức chế tuỷ xương hoặc phối hợp với liệu pháp tia xạ, rất dễ xảy ra suy tuỷ, làm tăng nguy cơ giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và các tai biến khác.
Hydroxycarbamid làm tăng nồng độ acid uric trong máu. Vì vậy, bệnh nhân đã bị tăng acid uric trong máu đang dùng thuốc tăng thải trừ acid uric niệu, nếu dùng hydroxycarbamid, có thể phải tăng liều dùng thuốc thải trừ acid uric.
Độ ổn định và bảo quản
Viên nén hoặc nang hydroxycarbamid được để trong đồ bao gói kín, bảo quản ở nhiệt độ thường 15 – 30oC, tránh ẩm và tránh ánh sáng.
Tương kỵ
Chưa thấy có tài liệu đề cập đến tương kỵ của hydroxycarbamid.
Quá liều
Khi dùng liều cao và kéo dài, thường gây ra rất nhiều tai biến đã nêu trong mục tác dụng không mong muốn, nhưng mức độ nặng hơn, đặc biệt là độc tính trên máu. Ngoài ra, còn gặp đau, ban tím da, phù bàn tay, bàn chân kèm theo bong da chân, bàn tay. Xử trí bằng cách ngừng thuốc, thực hiện các biện pháp chăm sóc, hỗ trợ chung và điều trị triệu chứng. Nếu suy tuỷ nặng, phải truyền máu hoặc truyền huyết cầu nào giảm nặng.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
