✴️ Aluvia (Lopinavir + Ritonavir) - Abbott GmbH & Co. KG Germany (Phần 1)

ALUVIA

Viên nén bao phim Lopinavir/Ritonavir 200 mg/50 mg.

 

MÔ TẢ

ALUVIA (lopinavir/ritonavir) là một công thức phối hợp của lopinavir và ritonavir. Lopinavir là một chất ức chế HIV protease. Khi dùng phối hợp trong ALUVIA, ritonavir ức chế sự chuyển hóa qua trung gian CYP3A của Lopinavir, do đó làm tăng nồng độ lopinavir trong huyết tương.

Lopinavir có công thức hóa học là [1S-[1R*,(R*), 3R*, 4R*]]-N-[4-[[(2,6-dimethylphenoxy) acetyl] amino] -3- hydroxy-5-phenyl- I-(pheny Imethyl)penty I]telrahydro-alpha-( I methy lethyl)-2-oxo- I(2H)-pyrimidinacetamid.

Công thức phân tử là C₁₇H₄₈N₄O₅, và phân tử lượng là 628,80. Lopinavir có công thức cấu tạo như sau:

Ritonavir có công thức hóa học là 10-Hydroxy-2-methyl-Š-( 1-methylethy])-!-[2-(I-methylethyl)-4-thiazolyl]- 3,6-dioxo-8,1 1-bis(phenylmethyl)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oic acid, 5-thiazolylmethyl ester, ([5S- (5R*,8R*.10R*,1 1R*)].

Công thức phân tứ là C₁₇H₄₈N₆O₅S₂ và phân tứ lượng là 720,95. Ritonavir có công thức cấu tạo như sau:

Lopinavir là bột trắng đến nâu nhạt, tan tự do trong methanol và ethanol, tan trong isopropanol và thực tế không tan trong nước.

Viên nén bao film ALUVIA dùng để uống chứa 200 mg lopinavir và 50 mg ritonavir với các tá dược sau đây: copovidon, sorbitan monolaurat, colloidal silicon dioxid và natri steary| fumarat. Các tá dược bao phim gồm: hypromellos, tan dioxid, macrogol 400, hydroxypropyl cellulose, bột talc, colloidal silicon dioxid, macrogol 3350, oxid sắt E172 và polysorbat 80.

 

CHỈ ĐỊNH

Aluvia được chỉ định phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác điều trị cho bệnh nhân nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV-I) trên các đối tượng người lớn, trẻ vị thành niên và trẻ em từ 2 tuổi trở lên.

Lựa chọn Aluvia để điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV-I đã từng sử dụng thuốc ức chế protease nên dựa vào xét nghiệm đề kháng virus và tiền sử điều trị của bệnh nhân (xem phần Cảnh báo và Thận trọng, Dược lực học).

 

LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG

Nên sử dụng Aluvia theo chỉ định của bác sĩ đã có kinh nghiệm điều trị nhiễm HIV.

Viên nén Aluvia được nuốt trực tiếp, không nhai, bẻ vỡ hoặc nghiền nát.

 

LIỀU LƯỢNG

SỬ DỤNG CHO NGƯỜI LỚN VÀ TRẺ VỊ THÀNH NIÊN

Aluvia được chỉ định với liều chuẩn là 400/100 mg (2 viên 200/50 mg) 2 lần mỗi ngày dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Ở bệnh nhân trưởng thành. trong những trường hợp cần thiết dùng liều 1 lần mỗi ngày. Aluvia có thể được chỉ định với liều 800/200 mg (4 viên 200/50 mg) 1 lần mỗi ngày dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Cần hạn chế sử dụng liều 1 lần mỗi ngày cho những bệnh nhân có rất ít đột biến liên quan đến thuốc ức chế protease (nghĩa là ít hơn 3 đột biến liên quan đến thuốc ức chế protease được mô tả trong, kết quả của thử nghiệm lâm sàng, xem phần Dược lực học để biết thông tin đầy đủ về các đối tượng bệnh nhân) và nên chú ý đến những nguy cơ giảm khả năng duy trì hiệu quá tiêu diệt virus (xem phần Dược lực học) và nguy cơ cao bị tiêu chảy (xem phần Tác dựng không mong muốn) so với phác đồ chuẩn được khuyến cáo là dùng 2 lần mỗi ngày

Sử dụng cho bệnh nhân nhi (trẻ từ 2 tuổi trở lên)

Liều dùng của Aluvia được chỉ định cho người lớn (400/100 mg 2 lần mỗi ngày) có thể áp dụng cho trẻ có cân nặng từ 40 kg trở lên hoặc diện tích bề mặt cơ thể lớn hơn 1,4 m­² (BSA)*. Trường hợp trẻ em có cân nặng dưới 40 kg hoặc diện tích bề mặt từ 0,5 đến 1,4 m² và có thể dùng thuốc dạng viên nên xin tham khảo thêm tờ tóm tắt đặc tính sản phẩm của viên nén Aluvia 100 mg/25 mg.

Phác đồ lopinavir/ritonavir liều dùng 1 lần mỗi ngày chưa được đánh giá trên đối tượng bệnh nhân nhi

*Cách tính diện tích bề mặt cơ thể (BSA) như sau:

BSA (m²)

Trẻ em dưới 2 tuổi

Tính an toàn và hiệu quả của viên nén Aluvia chưa được thiết lập cho trẻ dưới 2 tuổi. Dữ liệu hiện có được trình bày trong phần Dược động học nhưng không có bắt cứ khuyến cáo về liễu dùng có thể được đưa ra.

Liệu pháp kết hợp: Eƒuvirens hoặc nevirapin

Bảng hướng dẫn chuyển đổi liều Aluvia dựa trên diện tích bề mặt có thể khi sử dụng phối hớp với efavirenz hoặc nevirapin cho trẻ em.

* Không được nhai, bẻ võ hoặc nghiên nát viên nén Aluvia

Bệnh nhân suy gan

Ở bệnh nhân nhiễm HIV bị suy gan mức độ nhẹ và trung bình, nồng độ lopinavir tăng khoảng 30% nhưng sự tăng này không đem lại sự thay đổi nào có ý nghĩa lâm sàng (xem phần Dược đông học). Không có dữ liệu về bệnh nhân suy gan nặng. Không nên sử dụng Aluvia cho bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Chống chỉ định).

Bệnh nhân suy thận

Độ thanh thải tại thận của lopinavir và ritonavir không đáng kể nên có ít khả năng nồng độ thuốc trong huyết thanh tăng ở bệnh nhân suy thận. Do lopinavir và ritonavir gắn mạnh với protein nên ít có khả năng thuốc có thể được loại bỏ đáng kế bằng thẩm tích máu hoặc thẩm phân phúc mạc.

 

CÁCH DÙNG

Aluvia được dùng đường uống và phải nuốt trực tiếp, không được nhai, bẻ vở hoặc nghiền nát. Aluvia có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn

 

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Aluvia chống chỉ định với bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với lopinavir, ritonavir hay với bất kỳ thành phần nào của thuốc. Bệnh nhân bị suy gan nặng. Không sử dụng phối hợp Aluvia với rifampicin vì làm giảm nồng độ của lopinavir dẫn đến làm giảm đáng kế tác dụng điều trị của lopinavir (xem phần Cảnh báo và Thận trọng. Tương tác thuốc).

Aluvia chứa lopinavir và ritonavir là những chất ức chế CYP3A của hệ thống enzym chuyển hóa thuốc CYP450. Không nên phối hợp Aluvia với các thuốc có độ thanh thải phụ thuộc cao vào CYP3A vì nồng độ thuốc trong huyết tương cao liên quan đến những biến cố nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng. Các thuốc này bao gồm:

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG

Bệnh nhân có các bệnh mắc kèm

+ Suy gan: tính an toàn và hiệu quả của Aluvia chưa được thiết lập ở bệnh nhân rối loạn đáng kể chức năng gan Aluvia chống chỉ định với bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Chống chỉ định). Bệnh nhân bị viêm gan B hoặc viêm gan C mãn tính điều trị với liệu pháp phối hợp thuốc kháng retrovirus có nguy cơ cao gặp phán ứng có hại nghiêm trọng đe dọa tính mạng liên quan đến gan. Khi sử dụng phối hợp các thuốc kháng virus điều trị viêm gan B, C. cần tham kháo các thông tin liên quan của các chế phẩm này.

Bệnh nhân có tiền sử rối loạn chức năng gan bao gồm viêm gan mãn tính có các bất thường về chức năng gan tăng trong suốt quá trình điều trị bằng phác đồ phối hợp các thuốc kháng retrovirus và cần phải theo dõi theo các hướng dẫn thực hành điều trị chuẩn. Nếu dấu hiệu bệnh gan trở nên trầm trọng hơn thì cần phải xem xét tạm dừng hoặc ngừng hẳn thuốc.

Tăng nồng độ men transaminase kèm theo có/hoặc không tăng nồng độ bilirubin đã được báo cáo ở bệnh nhân nhiễm đơn HIV-1 đơn thuần và ở bệnh nhân điều trị dự phòng sau 7 ngày sử dụng lopinavir/ritonavir phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Một số trường hợp rối loạn chức năng gan nghiêm trọng cũng đã được ghi nhận: tuy nhiên chưa thấy được mối liên hệ nhân quả với điều trị lopinavir/ritonavir.

Các xét nghiệm phù hợp nên được tiến hành trước khi bắt đầu điều trị với lopinavir/ritonavir và theo dõi chặt chẽ trong suốt quá trình điều trị

+ Suy thận: do độ thanh thải tại thận của lopinavir và ritonavir không đáng kể nên có ít khả năng nồng độ thuốc trong huyết thanh tăng ở bệnh nhân suy thận. Do lopinavir và ritonavir gắn mạnh với protein nên ít có khả năng, thuốc được loại bỏ đáng kể bằng thẩm tích máu hoặc thẩm phân phúc mạc.

+ Bệnh máu khó đông: Đã có những báo cáo về sự gia tăng tình trạng chảy máu bao gồm tụ máu dưới da tự phát, tụ máu khớp ở bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông tuýp A và tuýp B sử dụng các thuốc ức chế protease. Một số bệnh nhân đã được bổ sung yếu tố VIII. Trong hơn một nửa số trường hợp được báo cáo, bệnh nhân vẫn tiếp tục được điều trị hoặc bắt đầu điều trị lại với ác thuốc ức chế protease nếu thuốc đã bị dừng trước đó. Mối quan hệ nhân quả đã được xác định mặc dù cơ chế tác dụng vẫn chưa được làm sáng tỏ. Vì vậy những bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông cần thận trọng với khả năng gia tăng tình trạng chảy máu.

+ Tăng lipid

Điều trị với Aluvia có thể làm tăng rõ rệt nồng độ cholesterol toàn phần và triglycerid. Cần kiểm tra nồng độ triglycerid và cholesterol trước khi bắt đầu sử dụng Aluvia và kiểm tra định kỳ trong suốt quá trình điều trị. Cần thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân có trị số xét nghiệm lúc khởi đầu điều trị cao và có tiền sử rồi loạn lipid máu. Rồi loạn lipid cần được xử trí bằng các biện pháp phù hợp (xem thêm phần Tương tác thuốc thông tin bổ sung về tương tác nghiêm trọng với thuốc ức chế HMG-CoA reductase).

+ Viêm tuỵ

Viêm tụy đã được ghi nhận ở bệnh nhân điều trị với Aluvia bao gồm cả những bệnh nhân có tăng triglycerid máu tiến triển. Đa số các trường hợp đã có tiền sử viêm tụy và/hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc khác có thể gây viêm tụy. Nồng độ triglycerid tăng rõ rệt là một nhân tố nguy cơ gây viêm tụy. Bệnh nhân nhiễm HIV tiến triển có thể có nguy cơ tăng triglycerid

Nên cân nhắc đến viêm tụy khỉ xuất hiện các triệu chứng lâm sàng (buồn nôn, nôn, đau bụng) hoặc các xét nghiệm cận lâm sàng bât thường, (nồng độ amylase hoặc lipase trong huyết thanh tăng). Cần tiến hành đánh giá những bệnh nhân có các dầu hiệu và triệu chứng trên, nên ngừng sử dụng Aluvia nếu bệnh nhân được chẩn đoán viêm tụy (xem phần Tác dụng không mong muốn).

Tăng đường huyết

Bệnh đái tháo đường mới khởi phát, tình trạng tăng đường huyết hoặc làm trầm trọng thêm bệnh đái tháo đường có đã được ghi nhận ở bệnh nhân sử dụng các thuốc ức chế protease. Một số trường hợp xảy ra tăng đường huyết nghiêm trọng và nhiễm toan ceton. Nhiều bệnh nhân có các tinh trạng, bệnh gây nhiều khác trong đó một số đã phải điều trị bằng các thuốc cùng có thể gây tiến triển bệnh đái tháo đường hoặc tăng đường huyết.

Tái phân bố mỡ và các rối loạn chuyển hóa

Điều trị phối hợp các thuốc kháng retrovirus liên quan đến tái phân bố mỡ trên cơ thể (loạn dưỡng mỡ) ở bệnh nhân HIV. Hậu quả lâu dài của tình trạng này hiện vẫn chưa rõ ràng. Cơ chế vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ. Giả thuyết về mối liên quan giữa bệnh u mỡ nội tạng với các thuốc ức chế protease và bệnh teo mô mỡ với các thuốc ức chế enzym sao chép ngược có nguồn gốc nucleosid (NRTIs) đã được đề cập. Nguy cơ cao bị loạn dưỡng mỡ được ghi nhận là có liên quan với các yếu tố cá thể như tuổi cao và các yếu tố liên quan tới thuốc như: thời gian sử dụng các thuốc kháng retrovirus kéo dài và các rối loạn chuyển hóa có liên quan. Nên tiến hành khám lâm sàng để đánh giá các dấu hiệu thực thể của tình trạng tái phân bố mỡ. Nên cân nhắc việc định lượng, nồng độ lipid huyết thanh lúc đói và glucose huyết. Rồi loạn lipid cần được kiểm soát bằng các biện pháp phù hợp (xem phần Tác dụng không mong muốn).

+ Hồi chứng hoạt hóa lai hệ miễn dịch:

Các bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dich nặng khi bắt đầu liệu pháp phối hợp các thuốc kháng retrovirus (CART) có thể bị gia tăng phản ứng viêm đối với các tác nhân nhiễm trùng cơ hội không triệu chứng hoặc các nhiễm trùng cơ hội còn sót lại và gây ra tình trạng lâm sàng nghiêm trọng hoặc làm nặng thêm các triệu chứng. Thông thường những phản ứng này xảy ra trong vài tuần hoặc vài tháng đầu khi bắt đầu liệu pháp CART. Các bệnh thường gặp là viêm võng mạc do Cytomegalovirus, nhiễm trực khuẩn Mycobacterium tại chỗ và/hoặc toàn thân, viêm phổi do Pneumocystis jiroveci. Bất kỳ triệu chứng viêm nào nên được đánh giá và điều trị nếu cần thiết

+ Hoại tử xương

Mặc dù bệnh nguyên có sự tham gia của nhiều yếu tố (bao gồm việc sứ dụng corticoid, rượu, suy giảm miễn dich nặng, chỉ số khôi cơ thê cao) nhưng các trường hợp hoại tử xương đã được ghi nhận ở bệnh nhân nhiễm HIV tiến triển và/hoặc sử dụng phối hợp các thuốc kháng retrovirus (CART). Cần tham khảo ý kiến bác sĩ nếu có các triệu chứng đau, nhức, cứng khớp hoặc khó di chuyển.

+ Kéo dài khoảng PR

Lopinavir/ritonavir được ghi nhận gây kéo dài khoảng PR ở mức vừa phải không có triệu chứng ở người tình nguyện khỏe mạnh. Đã ghi nhận rất ít báo cáo về block nhĩ thất độ 2 hoặc độ 3 ở bệnh nhân mắc bệnh tim cấu trúc hoặc có bất thường hệ thống dẫn truyền trước đó hoặc ở bệnh nhân sử dụng các thuốc gây kéo dài khoảng PR (chẳng hạn verapamil hay atazanavir) khi họ sử dụng lopinavir/ritonavir. Nên thận trọng khi sử dụng Aluvia cho những đối tượng bệnh nhân này (xem phần Dược lực học).

+ Tương tác với các thuốc khác

Aluvia chứa lopinavir và ritonavir đều có tác dụng ức chế CYP3A của hệ thống enzym chuyển hóa thuốc CYP450. Aluvia có khả năng làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A. Sự tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc dùng kèm có thể làm tăng hoặc kéo dài hiệu quả điều trị và các tác dụng không mong muốn của các thuốc này (xem phần Chống chỉ định và Tương tác thuốc). Tránh sử dụng đồng thời Aluvia với colchicin, đặc biệt ở bệnh nhân suy gan, suy thận (xem phần Tương tác thuốc).

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời Aluvia với:

Tadalafil, chỉ định điều trị tăng huyết áp động mạch phổi (xem phần Tương tác thuốc).

Acid fusidic, chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn xương khớp (xem phần Tương tác thuốc).

Salmeterol (xem phần Tương tác thuốc).

Rivaroxaban (xem phần Tương tác thuốc).

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời Aluvia với atorvastatin. Nếu việc sử dụng atorvastatin là thực sự cần thiết thì nên sử dụng liều thấp nhất có thể và phải theo dõi cẩn thận tính an toàn. Cần thận trọng và cân nhắc giảm liều khi sử dụng phối hợp Aluvia với rosuvastatin. Nếu cần điều trị bằng thuốc ức chế HMG-CoA reductase, nên lựa chon pravastatin hoặc fluvastatin (xem phần Tương tác thuốc).

+ Thuốc ức chế PDE5: Thận trọng đặc biệt khi chỉ định sildenafil, tadalafil hoặc vardenafil để điều trị rối loạn cương dương cho bệnh nhân đang sử dụng Aluvia. Sử dụng đồng thời Aluvia với các thuốc này làm tăng nồng độ của các thuốc và có thể gây ra các phản ứng có hại liên quan như hạ huyết áp,ngất, thay đổi thị giác và cương dương kéo dài (xem phần Tương tác thuốc). Chống chỉ định sử dụng đồng thời vardenafil và lopinavir/ritonavir (xem phần Chống chỉ định) Chống chỉ định sử dụng đồng thời sildenafil để điều trị tăng áp lực động mạch phổi với Aluvia (xem phần Chống chỉ định).

Thận trọng đặc biệt khi kê đơn Aluvia và các thuốc gây kéo dài khoảng QT như: chlorpheniramin, quinid, erythromycin, clarithromycin. Thực vậy, Aluvia làm tăng nồng độ của các thuốc này khi dùng phối hợp và có thể làm tăng phản ứng có hại liên quan đến tim. Các biến cố trên tim đã được ghi nhận với Aluvia trong nghiên cứu tiền lâm sàng: do đó những ảnh hướng trên tim của Aluvia không thể loại trừ (xem phần Tác đụng không mong muốn và Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời Aluvia với rifampicin. Rifampicin khi phối hợp với Aluvia làm giảm nồng độ lopinavir dẫn đến giảm đáng kể hiệu quả điều trị của lopinavir. Nồng độ thích hợp của lopinavirritonavir có thể đạt được khi sử dụng Aluvia liều cao hơn nhưng điều này có liên quan đến nguy cơ cao gây độc trên gan và trên tiêu hóa. Do đó. nên tránh sứ dụng phối hợp trừ khi thực sự cần thiết (xem phần Tương tác thuốc).

Việc sử dụng đồng thời Aluvia và fluticason hoặc các glucocorticoid khác chuyển hóa qua CYP3A4 như budesonid không được khuyến cáo trừ khi lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ tác dụng toàn thân của corticoid bao gồm cả hội chứng Cushing và ức chế tuyến thượng thận (xem phần Tương tác thuốc).

+ Lưu ý khác: Aluvia không phải thuốc điều trị tận gốc nhiễm virus HIV hay bệnh AIDS. Do đó vẫn có nguy cơ lây nhiễm HIV cho người khác qua quan hệ tình dục hoặc qua đường máu khi dùng Aluvia.Vì vậy, nên có những biện pháp thận trọng phù hợp. Những bệnh nhân đang sử dụng Aluvia vẫn có thể tiến triển tình trạng nhiễm trùng hoặc các bệnh khác liên quan đến HIV và bệnh AIDS.

 

TƯƠNG TÁC VỚI CÁC THUÓC KHÁC VÀ CÁC DẠNG TƯƠNG TÁC KHÁC

Aluvia chứa lopinavir và ritonavir đều có tác dụng ức chế CYP3A của hệ thống enzym chuyển hóa thuốc CYP4S0 trên in vitro. Sử dụng đồng thời Aluvia với các thuốc chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A có thể làm tăng nồng độ các thuốc này trong huyết tương dẫn tới tăng tác dụng điều trị và phản ứng có hại của chúng. Aluvia không ức chế CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 hoặc CYPIA ở nồng độ được ghi nhận trên lâm sàng (xem phần Chống chỉ định).

Nghiên cứu in vivo cho thấy Aluvia tự cảm ứng chuyển hóa của chính mình và làm tăng chuyển hóa sinh học của một số thuốc chuyển hóa qua enzym cytochrom P450 (bao gồm CYP2C9 và CYP2C19) và qua phản ứng liên hợp với acid glucuronic. Điều này làm giảm nồng độ trong huyết tương và giảm hiệu quả điều trị của các thuốc sử dụng đồng thời.

Các thuốc các thuốc chống chỉ định đặc biệt do gây tương tác nghiêm trọng và có khả năng gây biến cố bất lợi nghiêm trọng được liệt kê trong phần Chống chỉ định:

Tất cả các nghiên cứu về tương tác, nếu không có mô tả đặc biệt nào khác đều được tiến hành với viên nang lopinavir/ritonavir thì nồng độ của lopinavir thấp hơn khoảng 20% so với khi dùng viên nén 200/50 mg.

Những tương tác lý thuyết và những tương tác đã được ghi nhận giữa các thuốc kháng retrovirus và các thuốc khác được liệt kê trong bảng dưới đây.

+ Bảng tương tác

Tương tác giữa Aluvia với các thuốc sử dụng đồng thời được liệt kê trong bảng dưới đây. (Ký hiệu “↑”, “↓” là giảm, “↔” là không thay đổi).

Trừ các trường hợp có chú thích đặc biệt, các nghiên cứu mô tả dưới đây đã được thực hiện với liều khuyến cáo của lopinavir/ritonavir (tức là 400/100 mg 2 lần mỗi ngày).

 

PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

Phụ nữ có thai

Theo nguyên tắc, khi quyết định sử dụng, thuốc kháng retrovirus để điều trị nhiễm HIV ở phụ nữ có thai và để hạn chế nguy cơ lây nhiễm HIV trực tiếp sang trẻ sơ sinh, các dữ liệu về sử dụng thuốc trên động vật cũng như kinh nghiệm lâm sàng trên phụ nữ có thai cần được đưa vào để mô tả tính an toàn cho thai nhi

Hiện chưa có nghiên cứu đầy đủ có kiểm soát tốt được thiết kế, hợp lý về việc sử dụng thuốc Aluvia trên phụ nữ có thai. Theo dõi hậu maketing thông qua Dữ liệu đăng ký sử dụng thuốc kháng retrovirus ở phụ nữ có thai được thành lập từ tháng 01 năm 1989 cho thấy không có báo cáo nào về sự tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh ở hơn 600 phụ nữ sử dụng Aluvia trong ba tháng đầu thai kỳ. Tỷ lệ dị tật bẩm sinh sau khi sử dụng lopinavir ở bất kỳ giai đoạn thai kỳ nào ngang bằng với tỷ lệ dị tật bẩm sinh quan sát được trong quần thể chung. Không có trường, hợp dị tật bảm sinh gợi ý nguyên nhân gây ra bởi thuốc. Nghiên cứu trên động vật cho thấy có độc tính trên sinh sản (xem phần Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Dựa vào những dữ liệu hạn chế đã mô tả ở trên nguy cơ dị tật không chắc chắn xảy ra trên người.

Phụ nữ cho con bú

Nghiên cứu trên chuột cho thấy lopinavir được bài tiết qua sữa. Hiện chưa rõ thuốc có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Theo nguyên tắc, người mẹ nhiễm HIV nên được khuyến cáo không cho con bú dưới bất kỳ hình thức nào để tránh lây nhiềm HIV.

Ảnh hướng lên khả năng sinh sản

Nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản. Hiện không có dữ liệu nào về ảnh hưởng của lopinavir/ritonavir trên khả năng sinh sản ở người.

 

ẢNH HƯỞNG LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC

Chưa có nghiên cứu nào. về tác dụng đối với khả năng lái xe và vận hành máy móc được công bố. Bệnh nhân nên được thông báo về tác dụng không mong muốn buồn nôn đã được báo cáo khi sử dụng Aluvia (xem phần Tác dụng không mong muốn).

 

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Tóm tắt hồ sơ về độ an toàn

Tính an toàn cua lopinavir/ritonavia được đánh giá trên hơn 2600 bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng pha II-IV, trong đó có hơn 700 bệnh nhân sử dụng liều 800/200 mg 1 lần mỗi ngày (6 viên nang hoặc 4 viên nén).

Cùng với các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược có nguồn gốc nucleosid (NRTIS), trong một nghiên cứu lopinavir/ritonavir được sử dụng phối hợp với efavirenz hoặc nevirapin.

Các phản ứng có hại thường gặp nhất liên quan đến liệu pháp lopinavir/ritonavir trong các thử nghiệm lâm sàng là tiêu chảy, buồn nôn, nôn, tăng triglycerid máu và tăng cholesterol máu. Nguy cơ tiêu chảy cao hơn khi dùng, Aluvia liều 1 lần mỗi ngày. Tiêu chảy, buồn nôn, nôn có thể xảy ra ở giai đoạn đầu điều trị trong khi tăng triglycerid máu và tăng cholesterol máu có thể xảy ra muộn hơn. Có 7% số bệnh nhân đã phải ngừng tham gia trước hạn các nghiên cứu pha II-IV do xuất hiện các biển cố bất lợi cần phải điều trị.

Cần lưu ý rằng một số trường hợp viêm tụy đã được báo cáo ở bệnh nhân đang sử dụng lopinavir/ritonavir bao gồm cả những bệnh nhân tăng triglycerid tiến triển. Hơn nữa, kéo dài khoảng PR cũng được báo cáo trong khi điều trị với lopinavir/ritonavir (xem phần Cảnh báo và Thận trọng).

Các phản ứng có hại từ thử nghiệm lâm sàng và theo dõi hậu mãi ở bệnh nhân trưởng thành và bệnh nhân nhi:

Những biến cố sau đây đã được xác định là phản ứng có hại. Tất cả các biến cổ từ mức độ trung bình đến nặng đã được đưa vào để tính tần suất, cho dù mối quan hệ nhân quả đã được đánh giá hay không. Các phản ứng có hại được trình bày theo nhóm cơ quan hệ thống. Trong mỗi nhóm, tác dụng không mong muốn được liệt kê theo thứ tự giảm dần của độ nghiêm trọng: hay gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10), ít gặp (≥1/1000 đến < 1/100) và không rõ (không thể ước lượng được từ các dữ liệu sẵn có).

Các biến cổ dược ghi chú tần suất là “Không rõ” được xác định thông qua theo dõi hậu mãi.

Xem phần Cảnh báo và thận trọng Viêm tụy và lipid.

Mô tả một số phản ứng có hại

Hội chứng Cushing đã được ghi nhận ở bệnh nhân sử dụng đồng thời ritonavir và fluticason propionat đường xông hít hoặc xịt mũi; tác dụng tương tự cũng có thể xảy ra với các corticosteroid khác chuyển hóa qua con đường CYP3A4 như budesonid (xem phần Cảnh báo và Thận trọng, Tương tác thuốc).

Tăng creatine phosphokinase (CPK), đau cơ, viêm cơ và hiếm gặp hơn là ly giải cơ vân đã được ghi nhận với các thuốc ức chế protease, đặc biệt trong trường hợp sử dụng phối hợp với các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược có nguồn gốc nucleosid.

Liệu pháp phối hợp các thuốc kháng retrovirus có liên quan đến sự tái phân bố mở trên cơ thể (loạn dưỡng mờ), ở bệnh nhân nhiễm HIV bao gồm giảm mô mỡ ở ngoại vi và dưới da mặt, tăng mô mỡ ở bụng và ở nội tạng, to ngực, tích lũy mỡ ở gáy (bướu trâu).

Liệu pháp phối hợp các thuốc kháng retrovirus cũng liên quan đến các bất thường chuyển hóa như tăng triglycerid máu, tăng cholesterol máu, đề kháng insulin, tăng glucose máu, tăng lactat máu (xem phần Cảnh báo và Thận trọng).

Bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch nặng có thể tăng phản ứng viêm đổi với các nhiễm trùng cơ hội không triệu chứng hoặc các nhiễm trùng cơ hội còn sót lại khi bắt đầu điều trị với liệu pháp phối hợp các thuốc kháng retrovirus (xem phần Cảnh báo và Thận trọng).

Một số trường hợp hoại tử xương đã được báo cáo, đặc biệt ở bệnh nhân có những yếu tố nguy cơ đã biết, nhiễm HIV tiến triển hoặc thời gian điều trị bằng liệu pháp phối hợp thuốc kháng retrovirus (CART) kéo dài. Tần suất của tác dụng không mong muốn này vẫn chưa được rõ (xem phần Cảnh báo và Thận trọng).

Trẻ em

Trẻ em từ 2 tuổi trở lên, tính an toàn tương tự như đã quan sát được trên người lớn.

 

QUÁ LIỀU

Cho đến nay, dữ liệu về quá liều Aluvia cấp tính ở người còn hạn chế.

Những triệu chứng lâm sàng đã dược ghi nhận trên chó bao gồm tăng tiết nước bọt, nôn và tiêu chảy/phân bất thường. Các dấu hiệu ngộ độc đã được ghi nhận trên chuột nhắt, chuột cống và chó bao gồm giảm hoạt động, mất điều hòa, gây mòn, mất nước và run.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho trường hợp quá liều Aluvia. Nên xử trí quá liều Aluvia bằng các biện pháp hỗ trợ chung bao gồm theo dõi dấu hiệu sinh tổn và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Khi có ch¡ định cần loại bỏ lượng thuốc chưa hấp thu qua niêm mạc ruột bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày. Sử dụng than hoạt cũng có thể giúp loại bỏ phần thuốc chưa được hấp thu. Aluvia gắn mạnh với protein vì vậy thẩm tích có thể không hiệu quá trong việc loại bỏ đáng kế thành phần có hoạt tính.

 

DƯỢC LỰC HỌC

Nhóm trị liệu: Thuốc kháng virus đường dùng toàn thân, ức chế protease, mã ATC: JOSAE06

Cơ chế tác dụng

Hoạt chất kháng virus của Aluvia là lopinavir. Lopinavir là chất ức chế enzym protease của virus HIV-1 và HIV-2. Sự ức chế protease của HIV ngăn cản thủy phân gag-pol polyprotein dẫn đến hình thành ra các virus không hoàn chỉnh và không lây nhiễm.

Ảnh hưởng trên điện tâm đồ: Ảnh hưởng của thuốc lên khoảng QTcF dược đánh giá trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, có kiểm soát, chéo đôi, dùng đối chứng placebo và moxifloxacin 400 mg 1 lần mỗi ngày, tiến hành trên 39 người tình nguyện khỏe mạnh với 10 lần ghi điện tâm đồ trong vòng 12 giờ vào ngày thứ 3. Giá trị trung bình khác biệt (khoảng tin cậy 95%) của khoảng QTcF so với placebo là 3,6 (6,3) với liều 400/100 mg 2 lần mỗi ngày và 13,1 (15,8) với liều lớn hơn liều điều trị 800/200 mg 2 lần mỗi ngày. Liponavir/ritonavir liều cao (800/200 mg 2 lần mỗi ngày) làm kéo dài khoảng QRS từ 6 mili giây lên 9,5 mili giây góp phần kéo dài khoảng QT. Giá trị khoảng QTcF ghi nhận được trong ngày thứ 3 tương ứng với 2 chế độ liều trên cao hơn gấp 1.5 lần và 3 lần so với liều khuyến cáo của liponavir/ritonavir sử dụng 1 lần mỗi ngày hoặc 2 lần mỗi ngày ở trạng thái cân bằng. Không bệnh nhân nào có mức tăng QTcF > 60 mili giây so với giá trị nên hoặc khoảng QTcF vượt quá ngưỡng có thể gây biểu hiện trên lâm sàng là 500 mili giây.

Cùng trong nghiên cứu này, sự tăng nhẹ khoảng PR cùng được ghi nhận ở các bệnh nhân dùng liponavir/ritonavir vào ngày thứ 3. Mức thay đổi trung bình so với giá trị nền của khoảng PR nằm trong khoảng 1.6 đến 24.4 mili giây được ghi nhận trong vòng 12 giờ sau khi dùng thuốc. Khoảng PR tối đa ghi nhận được là 286 mili giây và không ghi nhận được trường hợp nào có giá trị hàng giây trong hay block tim độ 2 hoặc độ 3 nào (xem phần Cảnh báo và Thận trọng).

Hoạt tính kháng virus trên in vitro: Hoạt tính kháng virus trên in vitro của lopinavir với chủng HIV phòng thí nghiệm và phân lập từ lâm sàng đã được đánh giá tương ứng trên các dòng nguyên bào lympho và các tế bào lympho máu ngoại biên gây nhiễm. Trong trường hợp không có mặt huyết thanh người. IC₅₀ trung bình của lopinavir với 5 chủng HIV-1 phòng thí nghiệm là 19 nM. Trong trường hợp không có mặt và có 50% huyết thanh người thì giá trị IC₅₀ trung bình của lopinavir với chủng HIV-l_RIB trên dòng tế bào MT tương ứng là 17 nM và 102 nM. Ở trường hợp không có mặt huyết thanh người, giá trị EC₅₀ trung bình của liponavir với một số chủng HIV-1 được phân lập từ lâm sàng là 6,5 nM

Kháng thuốc

Chọn lọc kháng thuốc trên in vitro

Một số chủng phân lập HIV-1 giảm nhạy cảm với lopinavir đã được chọn lọc trên in vitro. HIV-1 được nuôi cấy trong môi trường có chứa lopinavir đơn độc và chứa liponavir kết hợp ritonavir ở các tỷ lệ nồng độ tương ứng với khoảng nồng độ được ghi nhận trong quá trình điều trị bằng Aluvia. Phân tích kiểu gen và kiểu hình các virus được chọn lọc trong môi trường này cho thấy sự có mặt của ritonavir, với các nồng độ thử không ảnh hưởng đến việc chọn lọc virus kháng lopinavir. Nhìn chung, phân tích đặc điểm kiểu hình đề kháng chéo trên in vitro giữa lopinavir và các thuốc ức chế protease khác cho thấy sự giảm nhạy cảm với lopinavir có mối tương quan chặt chẽ với sự giảm nhạy cảm với ritonavir và indinavir, nhưng không có mối tương quan chặt chẽ nào với sự giảm nhạy cảm với amprenavir, saquinavir và nelnavir.

Phân tích kháng thuốc ở bệnh nhân chưa điều trị thuốc ARV

Trong các nghiên cứu lâm sàng với số lượng hạn chế chúng phân lập được lựa chọn đề kháng lopinavir chưa được ghi nhận ở bệnh nhân mới không có kháng ức chế protease ở mức nền. Xem thêm thông tin chi tiết trong các thử nghiệm lâm sàng.

Phân tích kháng thuốc ở bệnh nhân đã điều trị thuốc ức chế protease

Chọn lọc đề kháng với lopinavir ở bệnh nhân bị thất bại với phác đồ điều trị bằng thuốc ức chế protease trước đó được mô tả bằng phân tích dọc các chủng phân lập được từ 19 bệnh nhân đã điều trị với thuốc ức chế protease trong 2 nghiên cứu pha II và một nghiên cứu pha III, đối tượng nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân không ức chế được hoàn toàn sự phát triển của virus hoặc có sự tăng số lượng virus bật lại sau khi đã có đáp ứng ban đầu với thuốc và những bệnh nhân có tăng kháng thuốc trên in vitro giữa mức nền và mức bật lại (được địnhnghĩa là sự xuất hiện đột biến mới hoặc thay đổi 2 lần nhạy cảm kiều hình với lopinavir). Sự kháng thuốc tăng lên phổ biến nhất ở bệnh nhân mà chúng phân lập nền đã có một số đột biến khác liên quan đến các thuốc ức chế protease, nhưng mức độ nhạy cảm với lopinavir < 40 lần so với mức nền. Những đột biến thường gặp nhất

là V82A, 154V và M46l. Các đột biến L33F, 150V và V32I phối hợp với 147V/A cũng đã được ghi nhận. 19 chủng phân lập có IC₅₀ tăng 4,3 lần so với các chủng phân lập nên (từ 6,2 đến 43 lần so với virus hoang dại).

Kiểu gen liên quan đến kiểu hình giảm nhạy cảm với lolinavir ở những virus được chọn lọc bởi các thuốc ức chế protease khác. Hoạt tính kháng virus trên in vitro của lopinavir trên da được đánh giá trên 112 chủng phân lập từ các bệnh nhân đã được đánh giá thất bại điều trị với một hoặc nhiều thuốc ức chế protease. Trong phạm vi các chủng này, các đột biến trên HIV protease liên quan đến giảm nhạy cảm với lopinavir trên in vitro là: L1OF/1/R/V, K20M/R, L241, M461/L, F53L, 154L/T/V, L63P, A711/U/T/V, V82A/F/T, 184V và L90M. Giá trị EC₅₀ trung bình của lopinavir với các chủng phân lập đột biến ở các vị trí acid amin 0-3, 4-5, 6-7, và 8-10 trên amino acid tương ứng cao hơn gấp 0.8; 2,7; 13,5 và 44,0 lần so với ECso của chủng HIV hoang dại. Trên 16 virus có sự thay đổi lớn hơn 20 lần đều chứa các đột biến ở các vị trí 10, 54, 63 cộng 82 và/hoặc 84. Ngoài ra, chúng còn chứa trung bình khoảng 3 đột biến tại các vị trí acid amin số 20, 24, 46, 53, 71 và 90. Ngoài các đột biến được mô tả ở trên, đột biến V321 và 147A đã được ghi nhận ở các chủng bật lại có giảm nhạy cảm với lopinavir ở bệnh nhân đã sử dụng thuốc ức chế protease đang sử dụng lopinavir/ritonavir. Các đột biến I47A, L76V đã được ghi nhận ở các chúng bật lại giám nhạy cảm với lopinavir ở bệnh nhân đang sử dụng lopinavir/ritonavir.

Kết luận liên quan đến ý nghĩa của các đột biến riêng biệt hoặc các đột biến chung có thể thay đổi với các dữ liệu bổ sung do đó nên tham khảo các hệ thống phân tích hiện tại kiểm tra kháng thuốc.

Hoạt tính kháng virus của lopinavirritonavir ở những bệnh nhân đã thất bại điều trị với thuốc ức chế protease.

Ý nghiã lâm sàng của sự giảm nhạy cảm với lopinavir trên in vitro được đánh giá thông qua đáp ứng virus với liệu pháp lopinavir/ritonavir so với giá trị nền kiểu gen và kiểu hình virus ở 56 bệnh nhân đã thất bại điều trị với nhiều thuốc ức chế protease trước đó. Giá trị EC₅₀ của lopinavir với 56 chủng virus phân lập nên cao hơn từ 0.6 đến 96 lần giá trị EC₅₀ với chủng HIV hoang dại. Sau 48 tuần điều trị với lopinavir/ritonavir, efavirenz và các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược có nguồn gốc nucleosid, tại lượng ARN của virus HIV ≤ 400 phiên bản/ml đã dược ghi nhận 93% (25/27), 73% (11/15) và 25%(2/8) số bệnh nhân có sự giảm nhạy cảm với lopinavir so với giá trị nền tương ứng ≤ 10 lần, từ 10 đến 40 lần và ≥ 40 lần. Ngoài ra, đáp ứng virus đã được ghi nhận ở 91%(21/23), 71% (15/21) và 33% (2/6) bệnh nhân có 0-5, 6-7 và 8-10 đột biến trên HIV protease liên quan đến giảm nhạy cảm với lopinavir trên in viro. Do những bệnh nhân không phơi nhiễm với Aluvia hoặc efavirenz trước đó, một phần đáp ứng có thể do hoạt tính kháng virus của efavirenz, đặc biệt ở bệnh nhân mang virus có đề kháng cao với lopinavir. Nghiên cứu này không có nhóm bệnh nhân đối chứng không sử dụng lopinavir/ritonavir.

Kháng chéo

Hoạt tính của các thuốc ức chế protease với các chủng phân lập có sự tăng đề kháng với lopinavir sau khi điều trị lopinavir/ritonavir ở bệnh nhân đã từng sử dụng thuốc ức chế protease: Sự có mặt của hiện tượng kháng chéo với các thuộc ức chế protease khác đã được phân tích trên 18 chủng phân lập bật lại cho thấy có sự tiến triển của đề kháng lopinavir trong 3 nghiên cứu pha II và I nghiên cứu pha III của lopinavir/ritonavir trên bệnh nhân đã từng sử dụng thuốc ức chế protease. Giá trị IC₅₀ trung bình của lopinavir với 18 chủng phân lập nền và bật lại tương ứng gấp 6.9 và 63 lần so với chủng HIV hoang dại. Nhìn chung, các chủng phân lập bật lại đều lưu giữ được (nếu kháng chéo ở mức nên) hoặc phát triển kháng chéo đáng kể với indinavir, saquinavir va atazanavir.

Giảm nhẹ sinh hoạt tính của amprenavir giảm nhẹ đã được ghi nhận với giá trị lC₅₀ trung bình tăng từ 3.7 đến 8 lần tương ứng với các chủng nên và chung bật lại. Những chủng phân lập còn nhạy cảm với tipranavir tăng giá trị lC₅₀ trung bình tương ứng 1,9 và 1,8 lần với các chủng nền và chúng bật lại so với chueng virus hoang dại.

Nên tham khảo tóm tắt đặc tính sản phẩm của Aptivus để bổ sung thêm thông tin sử dụng tipranavir bao gồm các yếu tố kiểu hình dự đoán đáp ứng trong điều trị HIV-1 đã kháng lại lopinavir.

+ Kết quả nghiên cứu lâm sàng

Tác dụng của lopinavir/ritonavir (phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác) lên các chất chỉ điểm sinh học (hàm lượng ARN của virus HIV trong huyết thanh và số lượng tế bào T CD4+) đã được đánh giá trong các nghiên cứu đối chứng có kiểm soát có sử dụng lopinavir/ritonavir trong khoảng thời gian từ 48 đến 360 tuần.

+ Sử dụng thuốc cho người lớn

Với bệnh nhân chưa từng điều trị thuốc kháng virus

Nghiên cứu M98-863 có phân nhóm ngẫu nhiên, mủ đôi tiến hành trên 653 bệnh nhân chưa từng điều trị thuốc kháng virus được sử dụng lopinavir/ritonavir (400/100 mg 2 lần mỗi ngày) được so sánh với nelfinavir (750 mg 3 lần mỗi ngày), stavudin và lamivudin. Số lượng tế bào T CD4+ trung bình ở mức nên là 259 tế bào/mm³ (dao động từ 2 đến 949 tế bào/mm³⁺) và hàm lượng ARN của virus HIV-l ở mức nên là 4,9 log₁₀ phiên bản/ml (dao dộng từ 2,6 đến 6,8 logo phiên bản/ml).

 

Xem tiếp phần 2

 

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

  facebook.com/BVNTP

  youtube.com/bvntp