Melatonin trong điều trị mất ngủ ở trẻ em

Mở đầu

Melatonin là hormone thần kinh nội sinh, có vai trò điều hòa chu kỳ thức – ngủ. Melatonin được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration – FDA) chấp thuận lưu hành trên thị trường như một chế phẩm bổ sung.

Trẻ em là đối tượng có nguy cơ cao phơi nhiễm với melatonin vì việc sử dụng melatonin ngày càng phổ biến để hỗ trợ giấc ngủ. Vào năm 2020, melatonin là hợp chất được báo cáo nhiều nhất về trung tâm kiểm soát độc chất quốc gia Hoa Kỳ (ở trẻ em). Vào năm 2021, số trẻ em tiêu thụ melatonin chiếm 4.9% tổng số trường hợp được báo cáo về trung tâm kiểm soát độc chất quốc gia, con số này vào năm 2012 chỉ là 0.6%. Trong giai đoạn từ 2012 – 2021, số trường hợp trẻ phải nhập viện và có kết cục nghiêm trọng hơn cũng tăng lên trong giai đoạn này. Nguyên nhân là do tiêu thụ không chủ đích melatonin ở trẻ ≤ 5 tuổi. Trong số những trường hợp được báo cáo, có 5 trẻ phải thở máy và 2 trẻ tử vong. Vì xu hướng gia tăng sử dụng melatonin ở trẻ em và mức độ nghiêm trọng của một số trường hợp đã báo cáo, việc sử dụng melatonin ở trẻ nên được theo dõi thận trọng ^{1, 2}.

Để cung cấp thông tin chi tiết hơn về vai trò của melatonin trong điều trị mất ngủ ở trẻ em cũng như xu hướng sử dụng melatonin ở trẻ đến bạn đọc, chúng tôi xin tóm tắt một số thông tin lâm sàng của melatonin và thông tin tóm tắt một nghiên cứu cắt ngang năm 2022 của Cục Kiểm soát và Phòng ngừa Bệnh tật Hoa Kỳ về những báo cáo sử dụng melatonin ở trẻ trong giai đoạn 2012 – 2021.

Melatonin để điều trị mất ngủ ở trẻ

Melatonin chỉ được lưu hành ở Hoa Kỳ dưới dạng chế phẩm bổ sung. Cho đến nay FDA vẫn chưa chấp thuận bất kỳ chỉ định nào của melatonin. Vì là chế phẩm bổ sung nên hiệu lực cũng như độ tinh khiết của melatonin vẫn chưa được làm rõ. Một nghiên cứu đã tiến hành phân tích 31 chế phẩm melatonin cho thấy hàm lượng melatonin trong các chế phẩm này dao động từ -83% - +478% hàm lượng ghi trên nhãn. Trong số những chế phẩm melatonin được phân tích, có 8 chế phẩm chứa serotonin ⁴.

Trong số những trẻ khỏe mạnh, tỷ lệ bị rối loạn giấc ngủ là 50%, tuy nhiên tỷ lệ này giảm dần theo tuổi. Trong số những trẻ bị rối loạn phổ tự kỷ và bị rối loạn tăng động giảm chú ý, tỷ lệ trẻ bị rối loạn giấc ngủ lên đến 80%. Liệu pháp nhận thức – hành vi và thực hành vệ sinh giấc ngủ là những lựa chọn đầu tay để điều trị rối loạn giấc ngủ ở trẻ. Hiện chưa có thuốc điều trị nào được FDA chấp thuận cho chỉ định điều trị rối loạn giấc ngủ ở trẻ em ³.

Hiệu lực

Đã có nhiều nghiên cứu tiến hành đánh giá hiệu lực của melatonin trong việc kiểm soát rối loạn giấc ngủ trẻ em. Vẫn chưa có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với thiết kế nghiên cứu tốt và cỡ mẫu đủ lớn nào chứng minh được hiệu lực của melatonin ³.

Cụ thể một nghiên cứu được tiến hành trong thời gian 4 tuần, bao gồm 40 trẻ mẫu giáo bị rối loạn giấc ngủ (trong số đó có 11 trẻ đang sử dụng methylphenidate để điều trị rối loạn tăng động giảm chú ý). Bốn mươi trẻ này được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm (i) 1 nhóm sử dụng melatonin liều 5 mg và (ii) một nhóm dùng giả dược. Thời điểm dùng thuốc là 6 giờ tối hàng ngày. Kết quả cho thấy ở nhóm trẻ dùng melatonin có thời gian rơi vào giấc ngủ trung bình là 63 phút và thời gian ngủ tổng cộng tăng lên 41 phút, tuy nhiên khi so sánh với nhóm giả dược thì không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ⁵.

Một tổng quan hệ thống từ 19 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy melatonin làm giảm thời gian tiềm thời giấc ngủ (11 – 51 phút), tăng thời gian giấc ngủ (14 – 68 phút) và giảm thời gian thức sau khi ngủ (12 – 43 phút) nhưng không làm giảm số lần thức giấc mỗi đêm. Giấc ngủ được cải thiện rõ rệt ở những trẻ bị rối loạn phát triển thần kinh [6].

Tác động bất lợi

Sử dụng melatonin trong thời gian ngắn có vẻ an toàn cho trẻ. Một số tác động bất lợi được ghi nhận bao gồm: lơ mơ vào ngày kế tiếp, tăng đái dầm, đau đầu, chóng mặt, tiêu chảy và phát ban. Tuy nhiên tính an toàn của melatonin khi được sử dụng lâu dài ở trẻ vẫn chưa được làm rõ. Có giả thuyết cho rằng melatonin ngoại sinh có thể ức chế hệ trục vùng dưới đồi – tuyến sinh dục ở động vật có vú và có thể làm trì hoãn thời điểm bắt đầu dậy thì^{7, 8}.

Tương tác thuốc

Melatonin được chuyển hóa bởi CYP1A2, do vậy thuốc điều trị ức chế hoặc cảm ứng CYP1A2 đều có thể gây tương tác với melatonin. Chẳng hạn như fluvoxamine có thể làm tăng nồng độ melatonin, do vậy có thể dẫn đến nhiều phản ứng có hại của melatonin ³.

Liều lượng và đường dùng

Melatonin liều 0.1 – 0.3 mg/ngày có thể làm tăng nồng độ hormone trong huyết tương tới ngưỡng trung bình vào ban đêm. Melatonin liều 1 – 10 mg/ngày có thể thúc đẩy giấc ngủ ở trẻ em, làm tăng nồng độ enzyme trong huyết tương gấp 5 – 50 lần. Cho tới nay liều dùng melatonin cũng như thời gian dùng melatonin vẫn còn chưa được xác định rõ ràng. Tuy nhiên đối với dạng bào chế phóng thích tức thời, melatonin có thời gian bán thải khoảng 40 phút, vì vậy chế phẩm melatonin dạng phóng thích tức thời được xác minh trong Dược điển được khuyến cáo nên dùng 20 – 30 phút hoặc 1 giờ (tùy chế phẩm) trước giờ ngủ ³ .

Xu hướng dùng melatonin ở trẻ hiện nay

Trong giai đoạn từ năm 2012 – 2021, có tổng cộng 260 435 trẻ đã uống melatonin được báo cáo về trung tâm kiểm soát độc chất (chiếm 2.25% tổng số trường hợp được báo cáo về trung tâm). Điều đáng lưu ý là phần lớn trẻ uống melatonin là không có chủ đích (94.3%). Trong số những trường hợp được báo cáo, đa số là không có triệu chứng (84.4%). Những triệu chứng chủ yếu được báo cáo bao gồm: các triệu chứng trên đường tiêu hóa, tim mạch và hệ thần kinh trung ương ^{1, 2}.

Trong số 27 795 trẻ phải được chăm sóc y tế, có 71.6% trẻ sau đó có thể ngưng, 14.7% trẻ phải nhập viện và 1% trẻ phải được chăm sóc tích cực. Cũng có trường hợp trẻ phải thở máy và cũng có trường hợp trẻ tử vong^{1, 2}.

Tỷ lệ trẻ tiêu thụ melatonin được báo cáo về trung tâm kiểm soát độc chất tăng đột biến trong thời điểm bùng phát của đại dịch COVID-19. Nguyên nhân có thể là do melatonin được sử dụng nhiều hơn để hỗ trợ giấc ngủ trong thời điểm bùng phát đại dịch^{1, 2}.

Kết luận

Sự khác biệt giữa liều thực và liều được ghi trên nhãn có thể là một trong những nguyên nhân dẫn đến những kết cục lâm sàng xấu ở trẻ sử dụng melatonin. Melatonin sử dụng ở người lớn đã được nghiên cứu khá nhiều và được làm sáng tỏ về nhiều khía cạnh lâm sàng, tuy nhiên melatonin ở trẻ em vẫn chưa được nghiên cứu nhiều. Do vậy cần hết sức cẩn trọng khi lựa chọn melatonin để điều trị cho trẻ, cẩn trọng từ việc lựa chọn chế phẩm cho tới liều dùng, thời gian dùng cũng như tư vấn kiểm soát các tác động bất lợi.

Tài liệu tham khảo

Kuehn BM. Young Children Increasingly Ingest Melatonin, With Serious Outcomes. JAMA. 2022;328(2):123. DOI:10.1001/jama.2022.11156
Karima Lelak et al. Pediatric Melatonin Ingestions — United States, 2012–2021. Centers for disease control and prevention. 2022;71(22).
Melatonin for Insomnia in Children. JAMA. 2020;324(15):1559–1560. DOI:10.1001/jama.2020.12193
Erland LAE, Saxena PK. Melatonin natural health products and supplements: presence of serotonin and significant variability of melatonin content. J Clin Sleep Med. 2017;13(2):275-281. DOI:10.5664/ jcsm.6462
Palermo TM, Lah S. Behavioral interventions for sleep disturbances in children with neurological and neurodevelopmental disorders: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Sleep. 2020 Sep 14;43(9):zsaa040. DOI: 10.1093/sleep/zsaa040.
McDonagh MS, Holmes R, Hsu F. Pharmacologic treatments for sleep disorders in children: a systematic review. J Child Neurol. 2019;34(5):237- 247. DOI:10.1177/0883073818821030.
Boafo A, Greenham S, Alenezi S, et al. Could long-term administration of melatonin to prepubertal children affect timing of puberty? a clinician’s perspective. Nat Sci Sleep. 2019;11:1-10. DOI:10.2147/NSS.S181365.
Zwart TC, Smits MG, Egberts TCG, Rademaker CMA, van Geijlswijk IM. Long-term melatonin therapy for adolescents and young adults with chronic sleep onset insomnia and late melatonin onset: evaluation of sleep quality, chronotype, and lifestyle factors compared to age-related randomly selected population cohorts. Healthcare (Basel).