✴️ Điều trị bệnh bạch cầu mạn thể lympho bằng 32P

ĐẠI CƯƠNG

Bệnh bạch cầu lympho mạn (CML - Chronic Myeloid Leukemia) là một bệnh tăng sinh ác tính bạch cầu lympho trưởng thành về hình thái học, có xu hướng tích lũy ở trong máu ngoại vi, tủy xương, hạch, lách và gan dẫn đến suy giảm chức năng tủy xương và phì đại các cơ quan nói trên. Trong số các trường hợp mắc bệnh, 98% thuộc dòng lympho B và chỉ có 2% thuộc dòng lympho T.

Bệnh chủ yếu gặp ở các nước Âu, Mỹ, tỉ lệ mắc hàng năm ở Hoa Kỳ từ 1,8 đến 3/100.000 dân, chiếm 20% số người bệnh bị bệnh bạch cầu. Ở châu Á bệnh ít gặp hơn, tại Trung Quốc, Nhật Bản và Việt Nam bệnh chỉ chiếm khoảng 5% số trường hợp bị bệnh bạch cầu. Bệnh ít thấy ở người dưới 30 tuổi, tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 64. Sau lứa tuổi này, tỉ lệ mắc tăng dần. Tỉ lệ nam: nữ xấp xỉ 2:1.

 

NGUYÊN NHÂN

Chưa xác định. Hiện chưa có bằng chứng về nguyên nhân do virus retro. Có tính gia đình, những người cận huyết thống thế hệ thứ nhất của người bệnh bệnh bạch cầu lympho mạn có nguy cơ bị bệnh bạch cầu lympho mạn và các bệnh ác tính khác thuộc hệ lympho tăng gấp 3 lần so với dân số chung.

 

CHẨN ĐOÁN

Lâm sàng

Bệnh xuất hiện một cách âm thầm với giai đoạn không có triệu chứng khá dài, vì vậy, có đến 25-30% trường hợp được phát hiện tình cờ qua xét nghiệm công thức bạch cầu vì một bệnh khác hoặc khi khám sức khỏe định kỳ.

Sau thời kỳ không có triệu chứng bệnh bắt đầu với những triệu chứng không điển hình như:

Mệt mỏi, suy nhược, gầy sút, giảm khả năng lao động.

Hay bị nhiễm vi khuẩn, nhiễm virus tái diễn nhiều lần.

Ở giai đoạn muộn hơn, bệnh có biểu hiện:

Sút cân nhiều

Hạch to, đây là triệu chứng và dấu hiệu được lưu tâm đặc biệt. Vị trí hay gặp ở cổ, thượng đòn và nách. Hạch thường chắc, di động, không đau. Một số ít trường hợp hạch tạo khối lớn, chèn ép gây phù chi, cản trở đường mật, đường tiết niệu, hoặc đường hô hấp.

Khoảng 50% số trường hợp có lách và gan to với mức độ nhẹ và vừa.

Xuất huyết dưới da, ở một số trường hợp có giảm tiểu cầu nặng.

Cận lâm sàng

Xét nghiệm công thức máu (hoặc huyết đồ)

Bạch cầu tăng từ 15 - 200 G/L. Bạch cầu lympho tăng từ 5-150.000 G/L (bình thường ≤ 4 G/L) và chiếm tới 70-95% số lượng bạch cầu. Trên phiến đồ máu ngoại vi thấy dày đặc các lympho bào có hình dạng tương đối bình thường.

Hồng cầu và tiểu cầu bình thường hoặc giảm nhẹ, mức độ giảm tùy theo giai đoạn bệnh.

Chọc hút tủy (tủy đồ):

Tủy xương bị xâm nhập các lymphô nhỏ, biệt hóa cao, chiếm từ 40-50% số tế bào tủy.

Sinh thiết tủy xương:

Có vai trò quan trọng, không những cho chẩn đoán xác định mà còn giúp tiên lượng bệnh. Cấu trúc tủy bị biến đổi do sự xâm nhập các lymphô theo một số dạng khác nhau với tiên lượng khác nhau.

Phân tích tế bào dòng chảy (flow cytometry):

Là phương pháp sử dụng kháng thể đơn dòng gắn huỳnh quang để xác định các kháng nguyên bề mặt tế bào. Mỗi loại tế bào lymphô (như tế bào lành, tế bào tóc, tế bào trong bệnh bạch cầu lympho mạn…) có những bộ kháng nguyên đặc trưng.

Phương pháp giúp chẩn đoán phân biệt chính xác bệnh bạch cầu lympho mạn với các bệnh khác như u lymphô ác tính không Hodgkin loại lymphô bào nhỏ, u lymphô ác tính chuyển dạng lymphô cấp và các bệnh bạch cầu khác.

Sinh thiết hạch:

Hạch bị xâm nhập lan tỏa các lymphô bào nhỏ giống với hạch trong u lymphô ác tính không Hodgkin loại lymphô bào nhỏ (WF1).

Siêu âm ổ bụng:

Đánh giá mức độ xâm lấn của bệnh vào các cơ quan nhất là tình trạng và kích thước của gan, lách, hạch ổ bụng.

X quang ngực hoặc chụp cắt lớp ngực và ổ bụng:

Giúp phát hiện các hạch trung thất, rốn phổi, hạch ổ bụng, gan, lách to.

Chụp bạch mạch:

Nhằm phát hiện thêm các hạch sau phúc mạc. Khoảng 20 -30% số người bệnh không có hạch ngoại vi.

Các xét nghiệm sinh hóa

Chức năng gan: AST, ALT, Bilirubin

Chức năng thận: Urê, Creatinin huyết.

Xét nghiệm nồng độ của lactate dehydrogenase (LDH)

Các xét nghiệm khác

Nồng độ β2-microglobulin.

Xét nghiệm Coombs.

Điện di protein, điện di miễn dịch.

Định lượng globulin miễn dịch.

Xét nghiệm gen, phản ứng lai tại chỗ huỳnh quang (FISH).

Các tiêu chuẩn chính để chẩn đoán:

Tăng lymphô trong máu ngoại vi (>4000G/L) trong ít nhất 4 tuần, liên quan với tăng lymphô trong tủy xương (> 40 %) hoặc sinh thiết tủy xương hoặc sinh thiết hạch phù hợp với bệnh bạch cầu lympho mạn.

Nhiều hạch to có thể kèm theo lách to, gan to.

Người bệnh thường > 50 tuổi.

Chẩn đoán giai đoạn:

Hệ thống xếp giai đoạn theo Rai

Giai đoạn	Đặc điểm	Thời gian sống trung bình (năm)
0	Ch ỉtăng lymphô (ở máu và tủy)	> 10
1	Tăng lymphô và hạch to	> 8
2	Tăng lymphô và lách to. Hạch có thể to hoặc không	6
3	Tăng lymphô và thiếu máu (Hemoglobin <11g/dl) Hạch, gan, lách có thể to hoặc không	2
4	Tăng lymphô và giảmtiểucầu(Tiểucầu< 100 G/L) thiếu máu có thể có hoặc không. Hạch, gan, lách có thể to hoặc không	2

Hệ thống xếp giai đoạn theo Binet

Giai đoạn	Đặc điểm	Thời gian sống trung bình (năm)
A	Số vùng bị xâm lấn(*) < 3. Không thiếu máu và giảm tiểu cầu.	> 10
B	Số vùng bị xâm lấntừ 3 trở lên. Không thiếu máu và giảm tiểucầu.	6
C	Thiếu máu (Hemoglobin < 10g/dl) và/ hoặc giảm tiểu cầu (tiểu cầu< 100 G/L).	2

(*) vùng bị xâm lấn gồm: hạch cổ, hạch nách, hạch bẹn - đùi và gan, lách.

 

THEO DÕI VÀ ĐIỀU TRỊ

Theo dõi giai đoạn sớm

Bệnh bạch cầu lympho mạn ở giai đoạn sớm (0, 1, 2 theo Rai và A,B theo Binet) hầu như không cần điều trị. Việc điều trị bằng các thuốc hóa chất ở giai đoạn này có thể còn làm thời gian sống của người bệnh giảm đi do biến chứng của hóa chất.

Người bệnh chỉ cần được theo dõi sát về lâm sàng và xét nghiệm. Đặc biệt lưu ý đến các yếu tố sau:

Lâm sàng:

Kích thước của gan, lách.

Số lượng, vị trí, kích thước hạch.

Xét nghiệm:

Số lượng bạch cầu, đặc biệt là số lượng và tỉ lệ % của lympho bào ở máu ngoại vi.

Có hiện tượng non hóa các lymphô bào không?

Mức độ thiếu máu và giảm tiểu cầu.

Điều trị khi bệnh tiến triển

Việc điều trị chỉ nên bắt đầu khi người bệnh có các biểu hiện sau:

Hạch to gây các rối loạn chức năng các cơ quan: gây liệt, gây đau, gây tắc bạch mạch, động, tĩnh mạch ...

Hoặc lách to gây khó thở, đầy tức khó chịu.

Hoặc có các diễn biến toàn thân nặng lên: sút cân (>10% trong vòng 6 tháng), mệt mỏi nhiều, sốt (trên 38⁰ C trong hơn 2 tuần).

Hoặc có các biến đổi về huyết học:

Bạch cầu lymphô tăng quá cao hoặc có hiện tượng non hóa (ví dụ chuyển thành prolymphocyte), hoặc bạch cầu lymphô tăng hơn 50% trong 2 tháng hoặc thời gian nhân đôi số lượng ước tính dưới 6 tháng.

Thiếu máu (Hb < 11g/dl).

Giảm tiểu cầu (tiểu cầu < 100.000/ mm3

Điều trị hóa chất

Phác đồ phối hợp chlorambucil và prednisolon. Tỉ lệ đáp ứng dao động từ 38% - 74% và thời gian sống trung bình khoảng 5 năm.

Phác đồ CVP cũng cho tỉ lệ đáp ứng và thời gian sống tương đương với phác đồ chlorambucil + prednisolon. Phác đồ còn có tác dụng cả với các người bệnh trước đó đã điều trị bằng chlorambucil + prednisolon. Độc tính với tủy xương của phác đồ CVP cao hơn chlorambucil + prednisolon.

Phác đồ CHOP được sử dụng khi bệnh tiến triển mạnh, cần sự lui bệnh nhanh, cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn nhưng thời gian sống sau điều trị không khác với các phác đồ nói trên.

Phác đồ các dẫn chất purin: Hiện có 3 thuốc Fludarabin, Cladribin, Pentostatin. Trong đó, fludarabin tỏ ra có hiệu quả caonhất và được coi là thuốc có tác dụng nhất trong điều trị vớt vát.

Kháng thể đơn dòng

Alemtuzumab là kháng thể đơn dòng chống CD52 có mặt trên cả tế bào B và tế bào T. Hiện thuốc đã được công nhận trong điều trị bệnh bạch cầu lympho mạn tế bào B kháng với các thuốc hoá chất. Do thuốc ức chế tế bào T có nguy cơ nhiễm trùng khá cao nên phải sử dụng các thuốc kháng sinh và kháng vi rút kèm theo.

Rituximab là kháng thể đơn dòng đặc hiệu với CD20. CD20 bộc lộ ít hơn trên tế bào bệnh bạch cầu lympho mạn sovới u lympho ác tính do đó rituximab đem lại lợi ích thấp hơn khi điều trị bệnh bạch cầu lympho mạn. Khi sử dụng điều trị ban đầu cho bệnh bạch cầu lympho mạn, rituximab cho tỷ lệ đáp ứng 51% với đáp ứng hoàn toàn 4%. Phối hợp rituximab với hoá chất cho kết quả cao hơn khi sử dụng riêng rẽ từng loại.

Tia xạ

Trong các trường hợp hạch quá to gây đau, gây chèn ép, bít tắc hoặc làm biến dạng ảnh hưởng đến thẩm mỹ, hoặc lách to gây khó chịu cho người bệnh thì cần tia xạ tại chỗ (liều thấp: 20 Gy) để giảm bớt triệu chứng.

Tia xạ vào lách còn có tác dụng giảm số lượng bạch cầu máu ngoại vi và cải thiện tình trạng thiếu máu.

Điều trị thiếu máu tan máu tự miễn hoặc giảm tiểu cầu miễn dịch

Trong bệnh bạch cầu lympho mạn hay xảy ra các biểu hiện của bệnh tự miễn gây thiếu máu, tan máu hoặc giảm tiểu cầu. Nếu chỉ có hiện tượng này xảy ra thì chỉ nên điều trị cho người bệnh bằng các phác đồ cho bệnh tự miễn, chưa cần sử dụng tới hóa chất. Thuốc cơ bản trong điều trị tan máu tự miễn và giảm tiểu cầu miễn dịch là prednison 60-100mg/ngày trong 3-6 tuần cho đến khi hiện tượng tan máu giảm xuống, sau đó sẽ giảm liều dần. Cyclosporin A một thuốc ức chế miễn dịch, cũng có hiệu quả cả trong trường hợp kháng với steroid. Một số trường hợp có thể cần thiết phải cắt lách hoặc tia xạ vào lách.

Các biện pháp điều trị hỗ trợ

Chống nhiễm trùng: người bệnh bị bệnh bạch cầu lympho mạn hay bị nhiễm trùng cơ hội.

Truyền máu hoặc các sản phẩm từ máu, khi có chỉ định.

Sử dụng các yếu tố kích thích: Làm tăng sinh bạch cầu hạt G-CSF, GMCSF góp phần tăng hiệu quả điều trị hóa chất.

Tách lọc bạch cầu: Có tác dụng làm giảm số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi, giảm bớt sự cản trở sản sinh hồng cầu và tiểu cầu. Biện pháp này được chỉ định khi bạch cầu máu ngoại vi tăng cao hoặc ở những người bệnh bị suy tủy sau dùng hóa chất mà bệnh vẫn không thoái lui. Gan bạch cầu chỉ có tác dụng cải thiện tạm thời, không được coi là biện pháp điều trị triệt để.

Các phương pháp điều trị khác

Ghép tế bào gốc tạo máu, có thể thực hiện một trong hai phương pháp:

Ghép tế bào gốc dị gen hoặc ghép tế bào gốc tự thân.

Ghép tế bào gốc được thực hiện tốt hơn ở các người bệnh < 60 tuổi.

Tỉ lệ tử vong do ghép còn khá cao, các người bệnh sau ghép tế bào gốc có thể kéo dài được thời gian sống (40% đạt được thời gian sống 4 năm không tái phát).

Interferon alpha: Interferon alpha (IFN-a) làm giảm số lượng lymphô bào và cho đáp ứng một phần ở giai đoạn sớm nhưng không có hiệu quả khi bệnh tiến triển. Thuốc có thể dùng điều trị duy trì sau khi bệnh luivới hoá chất.

Điều trị bằng đồng vị phóng xạ

Đặc tính vật lý của³²P:

Là đồng vị phóng xạ phát tia beta đơn thuần, có chu kỳ bán hủy là 342 giờ (T_1/2= 14,3 ngày), năng lượng cực đại E_E = 1,71 MeV, quãng đường đi trong mô mềm là 8 mm và trong xương là 3 mm. 

Khoảng 5 - 10% ³²P tiêm vào đường tĩnh mạch sẽ thải qua thận trong 24 giờ đầu, 20 - 50% thải ra trong vòng 1 tuần và thải ra theo phân không đến 2%. Khoảng 1/3 ³²P tồn lưu ở trong xương cho đến khi phân rã hoàn toàn. Điều trị bằng đường uống, liều điều trị chỉ đạt khoảng 75% của đường tiêm, trong một tuần lượng thải ra qua phân và nước tiều là 25% - 50%.

Chỉ định điều trị ³²P cho những người bệnh bệnh bạch cầu lympho mạn sau:

Điều trị hóa chất hiệu quả kém.

Người bệnh có thể trạng yếu, không có khả năng chịu đựng được hóa trị.+ Người bệnh mắc các bệnh mạn tính như: viêm gan mạn, xơ gan, suy thận, suy tim, COPD... 

Chống chỉ định:

Số lượng tiểu cầu < 100G/L, đang trong đợt nhiễm trùng cấp.

Quy trình điều trị bệnh bệnh bạch cầu lymphô mạnbằng ³²P:

Chuẩn bị người bệnh: ăn chế độ ít sắt và calci vì nó làm giảm hấp thu ³²P. Nhịn ăn trước khi uống dung dịch ³²P ít nhất 2 giờ.

Điều trị:

Liều dùng: 1- 2,5 mCi/kg cân nặng tiêm tĩnh mạch, có thể chia làm nhiều lần. Đường uống dùng 1 lần duy nhất.

Hiệu quả điều trị theo đường uống và đường tiêm là tương đương, nhưng giá thành điều trị bằng đường uống có giá thành thấp hơn. Kết quả đáp ứng tốt đạt 60-90%. 

Biến chứng và xử trí:

Giảm tiểu cầu: tùy theo mức độ số lượng tiểu cầu trong máu ngoại vi để xử trí.Giảm tiểu cầu mức độ nhẹ và vừa dùng corticoid  (methylpredniosolon) 40-80 mg/ngày/ tiêm truyền tĩnh mạch). Giảm tiểu cầu nặng số lượng <20 G/L nguy cơ xuất huyết cần truyền khối tiều cầu bổ sung.

Chuyển thể thành bệnh bạch cầu cấp tính: chưa có số liệu thống kê cụ thể. Nếu có điều trị như bệnh bạch cầu cấp thể lympho.

Tiên lượng

Ngoài giá trị tiên lượng của giai đoạn bệnh nói trên, một số yếu tố khác cũng có ý nghĩa tiên lượng. Sự có mặt của các yếu tố sau đi cùng với tiên lượng xấu:

Xâm nhập tuỷ xương lan toả.

Thời gian nhân đôi của lymphô bào nhanh (<12 tháng).

Tuổi cao

Nam giới

Có các bất thường về nhiễm sắc thể.

Nồng độ E2-microglobulin, LDH tăng.

Bộc lộ CD38 trên tế bào bệnh bạch cầu.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Phan Văn Duyệt. (2000). Y học hạt nhân cơ sở và lâm sàng, điều trị bệnh bằng phospho-32, 237-242. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Bá Đức. Chẩn đoán và điều trị bệnh ung thư, bệnh bạch cầu lymphô mạn. Nhà xuất bản y học. (2007). 467-475.

Học viện Quân y. Giáo trình Y học Hạt nhân, Nhà xuất bản QĐND. (2010).

Binet J-L, Auquier A, Dighiero G, et al. (1981). A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer;48:198.

Janet F. Nuclear Medicine Therapy. INFORMA Healthcare USA Inc. (2007).

Jemal A, Murray T, Samuels A, et al. (2003).Cancer statistics. CA Cancer J Clin 2003;53:5.

Mauro FR, Foa R, Cerretti C, et al . (2000). Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical, therapeutic, and prognostic features. Blood: 95(9):2786. 

Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al. (1975). Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood; 46:219.

 

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

  facebook.com/BVNTP

  youtube.com/bvntp