Benzodiazepine (BZD) là nhóm thuốc quan trọng nhất trong số các thuốc bình thần.
1. Tác dụng dược lý của Benzodiazepine
Trên thần kinh trung ương có 4 tác dụng chính
- An thần, giải lo, giảm hung hãn.
- Làm dễ ngủ: giảm thời gian tiềm tàng và tăng thời gian giấc ngủ nghịch thường. Khác với barbiturat là phần lớn BZD không có tác dụng gây mê khi dùng liều cao.
- Chống co giật: clonazepam, nitrazepam, lorazepam, diazepam: do tí nh cảm thụ khác nhau của các vùng, các cấu trúc thần kinh và sự cảm thụ khác nhau của các loài với các dẫn xuất mà tác dụng có khác nhau: có dẫn xuất còn làm tăng vận động ở chuột nhắt, chuột cống, khỉ. Riêng flurazepam lại gây co giật, nhưng chỉ trên mèo.
- Làm giãn cơ vân.
Ngoài ra còn:
- Làm suy yếu ký ức cũ (retrograde amnesia) và làm trở ngại ký ức mới (anterograde amnesia). . Gây mê: một số ít BZD có tác dụng gây mê như diazepam, midazolam (tiêm tĩnh mạch)
- Liều cao, ức chế trung tâm hô hấp và vận mạ ch.
Tác dụng ngoại biên
- Giãn mạch vành khi tiêm tĩnh mạch
- Với liều cao, phong tỏa thần kinh – cơ.
2. Cơ chế tác dụng của Benzodiazepine
BZD gắn trên các receptor đặc hiệu với nó trên thần kinh trung ương. Bình thường, khi không có BZD, các receptor của BZD bị một protein nội sinh chiếm giữ, làm cho GABA (trung gian hóa học có tác dụng ức chế trên thần kinh trung ương) không gắn vào được receptor của hệ GABA -ergic, làm cho kênh Cl- của nơron khép lại. Khi có mặt BZD, do có ái lực mạnh hơn protein nội sinh, BZD đẩy protein nội sinh và chiếm lại receptor, do đó GABA mới gắn được vào receptor của nó và làm mở kênh Cl-, Cl- đi từ ngoài vào trong tế bào gây hiện tượng ưu cực hóa.
Các receptor của BZD có liên quan về giải phẫu và chức phận với receptor của GA BA.
Các receptor của BZD có nhiều trên thần kinh trung ương: vỏ não, vùng cá ngựa, thể vân, hạ khâu não, hành não, nhưng đặc biệt là ở hệ thống lưới, hệ viền và cả ở tuỷ sống.
BZD tác dụng gián tiếp là làm tăng hiệu quả của GABA, tăng tần số mở kênh Cl-
3. Các tác dụng không mong muốn của benzodiazepine
Khi nồng độ trong máu cao hơn liều an thần, đạt tới liều gây ngủ, có thể gặp: uể oải, động tác không chính xác, lú lẫn, miệng khô đắng, giảm trí nhớ.
Độc tính trên thần kinh tăng theo tuổi.
Về tâm thần, đôi khi gây tác dụng ngược: ác mộng, bồn chồn, lo lắng, nhịp tim nhanh, vã mồ hôi, sảng khoái, ảo giác, hoang tưởng, muốn tự tử. Quen thuốc có thể là do cơ chế tăng chuyển hóa hoặc điều hòa giảm số lượng các receptor của BZD trong não.
Ít gây phụ thuộc và lạm dụng thuốc, nhưng sau một đợt dùng BZD kéo dài, có thể gây mất ngủ trở lại, lo lắng, bồn chồn hoặc co giật. Mặc dầu vậy BZD vẫn là một thuốc an thần tương đối an toàn và đang có xu hướng thay thế dần thuốc ngủ loại b arbiturat. Thuốc có t/2 càng ngắn (triazolam t/2 = 3 giờ), càng dễ gây nghiện.
4. Dược động học của benzodiazepine
Hấp thu hầu như hoàn toàn qua tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa trong máu sau 30 phút đến 8 giờ. Gắn vào protein huyết tương từ 70% (alprazolam) đến 99% (diazepam) . Nồng độ trong dịch não tuỷ gần tương đương nồng độ dạng tự do trong máu. Thuốc qua được rau thai và sữa.
Được chuyển hoá bởi nhiều hệ enzym trong gan, thành các chất chuyển hoá vẫn còn tác dụng rồi lại bị chuyển hoá tiếp, nhưng tốc độ chậm hơn cho nên tá c dụng ít liên quan đến thời gian bán thải. Thí dụ flurazepam có t/2 trong huyết tương là 2 -3giờ, nhưng chất chuyển hoá còn tác dụng là N-desalkyl flurazepam còn tồn tại trên 50 giờ.
Dựa theo t/2, các Bzd được chia làm 4 loại:
- Loại tác dụng cực ngắn, t/2 <3 giờ có midazolam,triazolam.
- Loại tác dụng ngắn, t/2 từ 3-6 giờ có, zolpidem (non-benzodiazepin) và zopiclon.
- Loại tác dụng trung bình, t/2 từ 6-24 giờ có estazolam và temazepam.
- Loại tác dụng dài, t/2 >24 giờ có flurazepam, quazepam, diazepam.
5. Tác dụng của benzodiazepine
– An thần: Liều trung bình 24giờ: Diazepam (Valium): 0,005-0,01g. Uống
– Chống co giật: Diazepam (Valium): 0,010-0,020g. Tiêm bắp, tĩnh mạch Clorazepam (Tranxene): 0,010-0,020g. Uống
– Gây ngủ, tiền mê:
-
Triazolam (Halcion): 0,125-0,250g. Uống: Mất ngủ đầu giấc. Uống
-
Midazolam (Versed): 0,025- 0,050. Tiêm bắp, tĩnh mạch- tiền mê.
– Giãn cơ, giảm đau do co thắt
– Thấp khớp, rối loạn tiêu hoá.
-
Diazepam (Valium): 0,010-0,020g. Uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch.
-
Tetrazepam (Myolastan): 0,050-0,150g. Uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch.
Nguyên tắc chung khi dùng thuốc:
– Liều lượng tuỳ thuộc từng người.
– Chia liều trong ngày cho phù hợp.
– Dùng giới hạn từng thời gian ngắn (1tuần -3 tháng) để tránh phụ thuộc vào thuốc.
– Tránh dùng cùng với các thuốc ức chế thần kinh trung ương, rượu, thuốc ngủ, kháng histamin.
6. Chống chỉ định của benzodiazepine
- Suy hô hấp, nhược cơ: do tác dụng ức chế thần kinh và giãn cơ.
- Suy gan: do thuốc chuyển hoá tạo các chất có tác dụng kéo dài, có thể tăng độc tính hoặc gây độc cho gan đã bị suy.
- Những người lái ô tô, làm việc trên cao, đứng máy chuyển động.
Nhóm thuốc mới
Do BZD còn một số tác dụng phụ nên đang nghiên cứu một nhóm thuốc an thần mới không tác dụng qua hệ GABA: buspirone, zolpidem (nhóm imidazopiridin).
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
