Các loại thuốc kháng đông máu thường dùng

1. Điều trị kháng đông bằng heparin

1.1. Heparin thường (heparin không phân đoạn)

Heparin lọ 5 ml có chứa 25 000 đv (1 ml = 5 000 đv) tác dụng kéo dài 3 - 4 giờ. Liều dùng trung bình 200 - 400 đv/kg/24 giờ, nghĩa là từ 10 000 - 20 000 đv/24 giờ tiêm dưới da, duy trì tỉ lệ prothrombin < 40% hay thời gian Howell tăng gấp hai lần chứng.

          Các dạng bào chế dược dụng tiêu biểu của heparin được chiết xuất từ niêm mạc ruột lợn, gồm các mảnh thẳng hàng có kích thước trong khoảng 5 - 30 kDa. Heparin được sử dụng hữu hiệu trong điều trị cấp tính cơn đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không có sóng Q. Truyền tĩnh mạch liên tục heparin trong 24 giờ (trung bình 5 - 6 ngày) trong một đợt đau thắt ngực không ổn định đã làm giảm tỉ lệ nhồi máu cơ tim trong pha cấp tính.

          Mặc dù hữu hiệu trong điều trị cơn đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim, nhưng heparin có những mặt hạn chế đáng kể. Khi ngưng truyền heparin, quá trình hình thành huyết khối có thể trở lại với tỉ lệ cao hơn, người ta gọi là hiện tượng “bật lại” (rebound effect) của heparin. Nghiên cứu của Le Breton H. và cs cho thấy tỉ lệ tai biến do thiếu máu cục bộ tăng cao đột ngột trong vũng 96 giờ sau khi ngưng dùng heparin. Mặt hạn chế khác của heparin là mối liên quan với liều - đáp ứng hết sức thay đổi. Heparin bị bất hoạt bởi các thành phần của huyết tương, bao gồm yếu tố 4 của tiểu cầu do các tiểu cầu phóng thích bị hoạt hoá. Heparin kích thích ngưng tập tiểu cầu, từ đú có thể làm tăng sự thành lập huyết khối. Ở một số bệnh nhân, dùng heparin có thể gây ra giảm số lượng tiểu cầu (và chúng gây ngưng tập tiểu cầu), mặc dù hiếm gặp (chỉ khoảng 1 - 3% số bệnh nhân) nhưng đáng chú ý vỡ giảm tiểu cầu khiến nhanh chóng phải ngừng sử dựng heparin. Điều này có thể làm tăng đông máu bật lại và làm tăng thêm nguy cơ tai biến thiếu máu cục bộ.

1.2. Heparin trọng lượng phân tử thấp (heparin phân đoạn)

          Hiện nay có heparin trọng lượng phân tử thấp hay heparin phân đoạn như nadroparin (fraxiparin), enoxaparin (lovenox), dalteparin (fragmin), đã khắc phục được nhược điểm của heparin không phân đoạn. Các heparin trọng lượng phân tử thấp được tạo ra bằng cách khử polyme từ heparin chuẩn không phân đoạn. Trọng lượng phân tử của các heparin trọng lượng phân tử thấp thay đổi từ 4 - 6 kDa. Đối với heparin, để làm bất hoạt thrombin nó phải gắn cùng lúc vào thrombin và ATIII, trong khi các phân tử heparin trọng lượng phân tử thấp có ít hơn 18 đơn vị đường đơn (tương ứng với trọng lượng phân tử < 6 kDa) không gắn được cùng lúc vào thrombin và ATIII, do đó không làm bất hoạt được thrombin. Tuy nhiên khả năng làm bất hoạt yếu tố Xa của các heparin trọng lượng phân tử thấp này vẫn được bảo tồn. Các heparin trọng lượng phân tử thấp thường được mô tả về tỉ số hoạt tính kháng Xa với hoạt tính kháng IIa của chúng. Với heparin không phân đoạn, tỉ số trên là 1/1. Các heparin trọng lượng phân tử thấp có tỉ số trên cao hơn so với heparin không phân đoạn, cụ thể là 2/1 đến 4/1.

Bảng 2: Tỉ số kháng Xa/IIa của các heparin

Các heparin trọng lượng phân tử thấp (heparin phân đoạn) đó tránh được hầu hết các mặt hạn chế của heparin không phân đoạn. So với heparin không phân đoạn, các heparin trọng lượng phân tử thấp có sinh khả dụng cao hơn sau khi tiêm dưới da, thời gian bán huỷ dài hơn và ít khả năng bị bất hoạt bởi các protein huyết tương hơn, chúng ít kích thích ngưng tập tiểu cầu hơn, do đó ít nguy cơ gây giảm tiểu cầu hơn. Thời gian bán huỷ của heparin trọng lượng phân tử thấp dài hơn cộng với quan hệ liều - đáp ứng ổn định hơn heparin không phân đoạn, do đó giúp giảm nhu cầu phải theo dõi tác dụng phụ chống đông và không cần phải truyền thuốc liên tục.

+ Nadroparin sodium (fraxiparin): nadroparin sodium là dẫn xuất của heparin lợn bằng cách khử polyme với nitrous acid, có trọng lượng phân tử trung bình 4,5 kDa. Sinh khả dụng của nadroparin khi tiêm dưới da > 89%, so với 20 - 30% của heparin không phân đoạn và hoạt tính kháng Xa/IIa là 3,5/1. Thời gian bán huỷ đo bằng hoạt tính kháng Xa trong huyết tương là 3,7 giờ.

+ Dalteparin (fraxmin): dalteparin sodium là dẫn xuất từ heparin lợn bằng cách khử polyme với nitrous acid và có trọng lượng phân tử trung bình là 5,7 kDa, tỉ số hoạt tính kháng Xa/IIa là 2,2/1. Sinh khả dụng của dalteparin khoảng 87%, thời gian bán huỷ trong huyết tương là 2,8 giờ.

+ Enoxaparin (lovenox): enoxaparin là dẫn xuất của heparin lợn bằng phản ứng benzyl hoá sau khi khử polyme với kiềm, có trọng lượng phân tử trung bình 4,5 kDa, tỉ số hoạt tính kháng Xa/IIa là 4/1. Enoxaparin có sinh khả dụng 91% khi dùng đường tiêm dưới da, thời gian bán huỷ khoảng 4,4 giờ.

          Đối kháng với heparin là protamin sulphat và xanhtoluidin là các chất mang điện tích dương, gắn với heparin mang điện tích âm làm bất hoạt heparin. Sự gắn kết này là có hồi phục, do đó sau một khoảng thời gian heparin được giải phóng có thể gây tác dụng trở lại. Liều protamin sulphat/heparin là 1/1.

1.3. Thuốc ức chế trực tiếp thrombin (biệt dược hirudin)

Hirudin là những chất trực tiếp ức chế thrombin mà không cần các đồng yếu tố (anti thrombin III). Thuốc tác động trực tiếp lên thrombin tự do hay gắn vào cục máu đông, tạo ra tình trạng chống đông ổn định, kiểm soát được. Hiện tại các chất ức chế trực tiếp thrombin cũng đang được nghiên cứu.

2. Điều trị kháng đông bằng chất đối kháng vitamin K

          Dicumarin uống 0,1 g/lần, 2 - 3 lần/ngày trong 2 - 3 ngày đầu. Các ngày sau uống 0,05 - 0,1 g/24 giờ. Sau 12 giờ khả năng đông máu giảm 50%, sau 24 giờ còn 20%. Đối kháng với dicumarin là vitamin K liều cao. Dùng dicumarin duy trì tỉ lệ prothrombin ở mức 20 - 30%, nên ngừng sử dụng dicumarin khi tỉ lệ prothrombin giảm xuống < 20%. Biệt dược:

Pelantan viên 300 mg, uống 1 viên/24 giờ

Syntrom viên 4 mg, uống 1/4 viên/24 giờ

3. Điều trị tan cục máu

          Hiện nay có hai loại thuốc tiêu huyết khối là loại chọn lọc với fibrin và loại ít chọn lọc với fibrin.

Loại chọn lọc với fibrin là những chất hoạt hóa plasminogen ở mô t-PA (tissue- plasminogen activator) như alteplase, duteplase, saruplase (urokinase chuỗi đơn), tenecplase và staphylokinase. Các thuốc này hoạt hóa plasminogen đã gắn với fibrin chủ yếu trên bề mặt các cục máu đông, chuyển plasminogen thành plasmin. Phân tử plasmin gắn với fibrin bằng liên kết lysine, quá trình này làm hình thành thêm nhiều vị trí tác dụng mới làm tiếp tục quá trình tiêu huyết khối. Vì vậy các thuốc tác dụng chọn lọc với fibrin tạo ra hiệu quả tiêu cục máu mà khụng gây tình trạng kháng đông hệ thống, không làm giảm fibrin lưu hành trong máu. Các thuốc này có nhiều khả năng hòa tan cục máu cũ kể cả khi đã xuất hiện liên kết chéo fibrin bền vững hơn.

Những thuốc không hoặc ít chọn lọc với fibrin là r-PA (recombinant-plasminogen activator: chất hoạt hóa plasminogen tái tổ hợp), streptokinase, urokinase, lanoteplase. Các thuốc này có tác dụng hoạt hóa plasminogen tạo thành plasmin, cả plasminogen tự do lưu hành trong máu và plasminogen đã gắn vào cục máu đông. Vì thế, thuốc tạo ra tiêu sợi huyết, làm giảm plasminogen trong máu, làm xuất hiện các sản phẩm thoái giáng của fibrin (FDP) với nồng độ cao, có thể phát hiện bằng xét nghiệm D-dimer trong máu. Thuốc làm giảm nồng độ a-antiplasmin làm máu có tính chống đông giúp duy trì quá trình hòa tan cục máu đông.

Hiện nay có 3 loại thuốc thường được dùng là tPA, streptokinase, urokinase. Các thuốc này được dùng càng sớm sau tắc mạch máu càng tốt, tốt nhất là trong 6 giờ đầu, nhưng trong 12 giờ vẫn có thể có tác dụng. Tỉ lệ thành công làm tan cục máu đông phụ thuộc vào thời gian từ khi khởi đầu triệu chứng tắc mạch đến khi bắt đầu dùng thuốc.

3.1. tPA (Tissue Plasminogen Activator)

          tPA là chất hoạt hóa plasminogen để tạo thành plasmin làm tiêu sợi huyết, tPA có bản chất là enzym có trong tổ chức, hiện nay thuốc được tổng hợp từ kỹ thuật DNA và được gọi là r-tPA (recombinant - tissue plasminogen activator).

Liều trung bình 100mg pha với huyết thanh truyền tĩnh mạch, tốt nhất là được tiêm thẳng vào động mạch bị tắc. Thuốc không có tính kháng nguyên nên không gây dị ứng.

3.2. Urokinase

          Biệt dược là abbokinase, urokinase, choay (Pháp), ukidan. Lọ bột 75000đv kèm một ống dung môi.

          Cách dùng: truyền tĩnh mạch < 1000 đv CTA/giờ, thường dùng 1 lọ hoà tan trong dung môi rồi pha vào dung dịch glucose 5% truyền trong 1 - 2 giờ, tổng liều 4 lọ/24 giờ.

          Chống chỉ định: các tổn thương xuất huyết mới, chứng chảy máu đang tiến triển, phụ nữ có thai.

          Tác dụng: urokinase là enzym có trong cơ thể (nước tiểu) người có tác dụng phân huỷ fibrin mạnh so với streptokinase, enzym này có ưu điểm là không có tính kháng nguyên nên không gây dị ứng, có thể dùng được cho những người mẫn cảm với streptokinase và có thể dùng được nhiều lần. Chỉ định trong huyết khối, nghẽn mạch ở tĩnh mạch hay động mạch, huyết khối mới xảy ra ở động mạch phổi. Trước khi dùng cần làm xét nghiệm đông máu.

          Urokinase không có tác dụng chống đông nên cần phối hợp với heparin. Khi dùng liều trung bình như trên, thuốc tác dụng chủ yếu với plasminogen cố định trong các cục máu đông. Khả năng phân huỷ fibrinogen của urokinase rất yếu và fibrinogen máu ít bị thay đổi khi điều trị liều trên. Nếu dùng quá 75000đv CTA/giờ cần theo dõi Howell.

          Chất đối kháng với urokinase là chất ức chế plasmin: improl tiêm tĩnh mạch 1 - 2 triệu đv.

3.3. Streptokinase và streptodocnase

          Dạng viên nén 10 000 đv (25 000 đv với streptodocnase), liều 4 viên/24 giờ, chia 4 lần mỗi lần 1 viên. Để viên thuốc tan trong miệng (không được nuốt viên thuốc vỡ vì bị dịch vị phá huỷ), thường dùng trong 5 ngày. Thuốc tác dụng sau 24- 48 giờ, trong trường hợp mạn tính cần tăng liều 2 viên/lần và kéo dài vài tuần.

          Ngoài ra thuốc còn được dùng tại chỗ trong viêm màng phổi có mủ, viêm hạch có mủ, áp xe lạnh, bọc máu to. Hoà tan thuốc vào dung dịch natri clorua 0,9% tiêm vào màng phổi, vào ổ áp xe hoặc bọc máu, sau 18 - 24 giờ chọc hút tháo đi. Liều tuỳ thể tích xoang, có thể dùng 20 000 - 100 000 đv streptokinase và 5000 - 25 000 đv streptodocnase.

          Chú ý có thể có một số tác dụng phụ: sốt, mệt mỏi, nhức đầu, chóng mặt. Người mắc bệnh hệ thống khi dùng phải cẩn thận. Trong suốt thời gian dùng thuốc phải giữ vệ sinh răng miệng. Không dùng cho những người có hiện tượng đông máu khác thường, rối loạn chức năng gan hay thời gian máu đông kéo dài.

          Tác dụng: là enzym do liên cầu khuẩn tiết ra, tác dụng gián tiếp làm tiêu fibrin trong và ngoài mạch máu, không ảnh hưởng đến cơ chế đông máu. Streptokinase làm lỏng các nucleoprotein ở những tế bào chết và mủ, nhưng không tác động đến các tế bào sống, không tham gia vào hoạt động sinh lý của cơ thể, dùng làm sạch và tan mủ các mô chết trong miệng.

          Tiêm bắp chỉ có streptokinase có tác dụng chống viêm, cơ chế chưa rõ. Gần đây người ta thấy đường uống cũng có tác dụng chống viêm, dùng điều trị các chứng phù trong nhiễm khuẩn, chấn thương, ví dụ phù do viêm tắc tĩnh mạch, viêm mô liên kết, phù kèm với áp xe, viêm xoang, bọc máu, còn dùng trong viêm phế quản mạn và giãn phế quản, phù do phẫu thuật ở răng miệng.

Các thuốc tiêu sợi huyết, nếu được dùng trong vòng 6 giờ đầu của tắc mạch có thể khai thông động mạch bị tắc ở 80% số bệnh nhân khi được truyền trực tiếp vào động mạch bị tắc, kết quả đó được chứng minh bằng chụp động mạch sau đó. Ưu điểm của sử dụng thuốc tiêu huyết khối là có thể khôi phục dòng chảy sớm nhất nhờ dùng thuốc đường tĩnh mạch đơn giản và nhanh chóng. Những hạn chế của điều trị bằng các thuốc này là tỉ lệ thành công làm thông mạch của thuốc phụ thuộc vào thời gian từ khi khởi phát tắc mạch đến khi dùng thuốc. Tỉ lệ  này giảm dần theo thời gian, vì vậy dùng thuốc càng sớm càng tốt, quá 12 giờ kể từ khi khởi phát không còn chỉ định dùng thuốc tiêu huyết khối. Sau khi truyền thuốc đường tĩnh mạch có <50% động mạch bị tắc được khai thông, nhưng có hơn 1/3 số động mạch được mở thông vẫn còn hẹp nhiều, lâu dần sẽ tắc lại. Lý do là các thuốc tiêu sợi huyết chủ yếu cú tác dụng hòa tan lưới fibrin của cục huyết khối mà không làm thay đổi lõi giàu tiểu cầu của cục huyết khối. Thuốc không làm đảo ngược được quá trình ngưng tập tiểu cầu, cũng không có tác dụng lên thrombin (là chất hoạt hóa tiểu cầu mạnh nhất). Tác dụng tiêu huyết khối của thuốc bị chất ức chế hoạt hóa tiểu cầu I (PAI-I: platelete activated inhibitor-I) ức chế, nên khi nồng độ PAI-I trong máu cao sẽ dự báo tắc mạch lại trong tương lai. Thuốc không khôi phục được hoàn toàn dòng chảy ở các động mạch lớn, ở các vi mạch, cũng như không duy trì được các dòng chảy này về lâu dài. Cửa sổ cho thời gian chỉ định thuốc hẹp nên số lượng bệnh nhân nhập viện có cơ hội dùng thấp.

Các thuốc tiêu huyết khối mới, lý tưởng cần đạt các tiêu chí là thải trừ chậm khỏi huyết tương để có thể tiêm tĩnh mạch liều lớn (bolus) một lần, tăng tính chọn lọc với fibrin làm tăng hiệu quả của thuốc và có thể giảm liều thuốc. Điều trị tiêu huyết khối đạt hiệu quả là phải làm tan hoàn toàn lưới fibrin ở cục máu đông, ức chế hoàn toàn quá trình hình thành tiếp thrombin và ức chế ngưng tập tiểu cầu.

4. Các thuốc dự phòng tắc mạch

4.1. Các thuốc có tác dụng chống kết dính tiểu cầu

+ Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu:

- Aspirin viên 0,5 hoặc aspegic gói bột 100 mg, ngày đầu thường cho uống 300-500mg để đạt tác dụng tối đa chống ngưng tập tiểu cầu, các ngày sau dùng liều 75-300 mg/ngày. Aspirin được dùng phối hợp với heparin cho kết quả rất tốt.

- Ticlopidin (ticlid); clopidogrel (plavix), thường được dùng khi bệnh nhân có chống chỉ định với aspirin. Liều ticlid 500 mg/ngày hoặc plavix 300-600 mg/ngày. Các ngày sau duy trì plavix 75 mg/ngày hoặc ticlid 250 mg/ngày.

- Cleridium (persantin) viên 150 mg, uống 1 - 2 viên/ngày

- Dipyridamol (curantin) viên 25 mg, 75 mg, ống tiêm 10 mg. Uống 2 - 4 viên/24 giờ. Thuốc có tác dụng giãn động mạch  vành, chống ngưng kết tiểu cầu.

+ Thuốc ức chế thụ thể glucoprotein IIb/IIIa (gp IIb/IIIa) của tiểu cầu, dùng 1 trong các loại sau:

- Abciximab (reopro), thường dùng liều đầu 0,25 mg/kg tiêm tĩnh mạch, sau đó truyền tĩnh mạch 10 mg/ph trong 12 giờ tiếp theo.

- Eptifibatid (intergritin), thường dùng liều đầu 180 mg/kg/ph tiêm tĩnh mạch, sau đó truyền tĩnh mạch 1,3-2 mg/kg/ph trong  12 giờ tiếp theo.

- Tirofiban (aggrastat), liều đầu 0,6 mg/kg/ph tiêm tĩnh mạch, sau đó truyền tĩnh mạch 0,15 mg/kg/ph trong 12-24 giờ tiếp theo.

- Lamifiban, liều 0,1 mg/kg/ph truyền tĩnh mạch trong 24 giờ.

Thụ thể gp IIb/IIIa cú trên bề mặt của tiểu cầu, có tác dụng gắn với fibrin gây nên ngưng tập tiểu cầu. Các thuốc ức chế gp IIb/IIIa có tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu rất mạnh, thường được chỉ định trong khi can thiệp mạch hoặc trước can thiệp, chúng cũng được dùng trong cơn đau thắt ngực không ổn định và cơn đau thắt ngực trung gian.

4.2. Thuốc có tác dụng tiêu fibrin

+ Alpha chimotrypxin lọ 25 mg, viên 25 mg. Tiêm bắp thịt 1 ống/24 giờ, uống 4 viên/24 giờ.

+ Amitase: 1 viên chứa 10 mg seratio peptidase cú tác dụng mạnh hơn alpha chymotripxin gấp 10 lần, có tác dụng làm tiêu fibrin, phân huỷ các liên kết peptid gây viêm như brazykinin, không có tác dụng lên hệ đông máu.

5. Điều trị chảy máu (cầm máu) bằng post hypophyse

          Hypanthyl, glanduytrin ống 5 đv hoặc 10 đv truyền tĩnh mạch 20 - 40 đv/ngày pha trong 300 ml glucose 5%, tốc độ truyền 30 giọt/phút, truyền trong 2 - 5 ngày. Không dùng khi có cơn đau thắt ngực.

6. Chống tan cục máu bằng epxilon - amino caproic acid

+ Hemocaprol ống 10 ml chứa 2 gam epxilon - amino caproic acid, tiêm tĩnh mạch hoặc bắp thịt 1 ống/ngày, nếu uống dùng 2 ống/ngày.

+ Transamin ống 5 ml dung dịch 5%, tiêm tĩnh mạch hoặc bắp thịt 1 ống/24 giờ.

          Thuốc cú tác dụng ức chế quá trình chuyển plasminogen thành plasmin, thời gian điều trị 3 - 5 ngày.