Thuốc hạ lipoprotein máu

ĐẠI CƯƠNG

Khái niệm chung về rối loạn tăng lipoprotein máu :

Tăng lipoprotein ( còn gọi là lipoproteid – LP ) máu là một yếu tố gây nên vữa xơ động mạch và các hậu quả của nó như các bệnh mạch vành, tai biến mạch máu não… Để điều trị tăng LP máu ngoài các biện pháp như thay đổi chế độ ăn ( đặc biệt là ăn ít lipid ), nghỉ ngơi và tăng cường luyện tập thể lực thì việc dùng thuốc để dự phòng và điều trị là một biện pháp rất quan trọng...

Sự tăng LP máu được chia thành 6 type khác nhau : I, IIa, IIb, III, IV và V. Khoảng 99 % hội chứng rối loạn LP máu là thuộc type IIa, IIb và IV.

Hình 1 : Chuyển hóa lipoprotein trong cơ thể

Phân loại thuốc hạ LP máu

Dựa vào tác dụng hạ LP, các thuốc được chia thành 2 nhóm chính :

Các thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ LP

Cholestyramine.

Colestipol.

Neomycin.

Ezetimibe...

Các thuốc làm giảm tổng hợp LP

Niacin ( tên khác : nicotinic acid, vitamin B₃…).

Các dẫn xuất của acid fibric : bezafibrate, ciprofibrate, clofibrate, fenofibrate, gemfibrozil...

Các dẫn xuất statin ( HMG-CoA reductase inhibitors ) : lovastatin, cerivastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin...

Probucol.

D-thyroxine.

Các acid béo không no đa trị họ omega-3 :

Eicosapentaenoic acid ( EPA ).

Docasahexaenoic acid ( DHA ).

Acipimox và tiadenol…

Các thuốc khác : ZD4522, BMS-201038, avasimibe...

Các thuốc khác :

Thực phẩm chức năng hỗ trợ điều trị tăng LP máu :

Dạng viên uống : chitosan, peponen, HM5, stiplipine, bidentin, Thiên diệu - Giảo cổ lam, dogarlicin, vi khang tianshi, spirulina chlorella - blubio Tảo lục...

Dạng trà tan : trà giảm mỡ tianshi, tanaka, viên oake liver treasure...

Thuốc bột uống : bột Nấm vàng Agaricus...

Các loại cây cỏ có tác dụng hạ LP máu : củ Nghệ, Ngưu tất, Đinh lăng, Sài hồ, Tỏi, Chè xanh...

Nguyên tắc điều trị rối loạn tăng LP máu :

Trước tiên phải thực hiện một chế độ ăn thích hợp để duy trì trọng lượng bình thường và giảm LP máu. Ở những người có trọng lượng cao hơn bình thường, cần có chế độ ăn chứa < 300 mg cholesterol, acid béo bão hòa ( no ) 10 %, acid béo không bão hòa ( không no ) 10 - 15 %, glucid 50 - 60 %, protid 10 - 20 % tổng số calo/24 h.

Điều trị các nguyên nhân gây tăng LP máu như đái tháo đường, suy giáp, hội chứng thận hư, tăng urea ( (N H₂)₂C O ) máu…

Giảm hoặc chấm dứt các nguy cơ gây tăng LP máu như : hút thuốc lá, uống rượu, dùng các thuốc loại corticoid, thuốc ức chế beta-adrenergic, thuốc tránh thai…

Tăng cường hoạt động thể lực.

Sau 3 - 6 tháng thay đổi chế độ ăn, tăng cường hoạt động thể lực, điều trị các nguyên nhân và loại bỏ các nguy cơ mà LP máu vẫn cao thì phải dùng thuốc hạ LP máu. Tuỳ theo cơ chế tác dụng, có thể dùng riêng rẽ hoặc phối hợp 2 - 3 loại thuốc có cơ chế tác dụng khác nhau để đạt được tác dụng hiệp đồng trong điều trị. Ví dụ có thể phối hợp cholestyramine với các dẫn xuất statin, cholestyramine với niacin, cholestyramine với các dẫn xuất statin và niacin…

Trong quá trình điều trị, ngoài việc thường xuyên theo dõi hàm lượng LP máu để đánh giá hiệu quả điều trị, cần phải theo dõi các tác dụng không mong muốn của thuốc như viêm cơ, teo cơ vân, tăng transaminase, rối loạn điện tim…

CÁC THUỐC

Các thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ LP

Tác dụng chung và cơ chế tác dụng

Các thuốc này có tính hấp phụ mạnh, tạo phức hợp với acid mật, làm giảm quá trình nhũ hóa của các lipid ở ruột, do đó làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid qua phân.

Gián tiếp làm tăng chuyển hóa cholesterol thành acid mật thông qua hoạt hóa enzyme hydroxylase ở microsom gan ( là enzyme điều hòa quá trình tổng hợp cholesterol thành acid mật, bị ức chế bởi acid mật ).

Làm giảm LDL ( do làm tăng số lượng và hoạt tính LDL-receptor ở màng tế bào ).

Các thuốc :

Cholestyramin

Là chất nhựa trao đổi ion, có tính base mạnh, không tan trong nước, uống hầu như không hấp thu qua đường tiêu hóa, nhưng không ảnh hưởng đến các enzym ở các đường tiêu hóa.

Do có sự trao đổi ion clo với acid mật mang điện â m tạo nên phức hợp nhựa gắn acid mật không hấp thu làm tăng thải acid mật qua phân; ức chế chu kỳ gan ruột của acid mật làm tăng sự tổng hợp acid mật từ cholesterol bởi sự thoát ức chế hydroxylase. Do giảm acid mật nên thuốc cũng làm giảm sự hấp thu sterol nguồn tổng hợp cholesterol..

Thuốc bắt đầu có tác dụng hạ LDL trong máu sau khi dùng 4 -7 ngày và tác dụng tối đa trong vòng 2 tuần. Trên hầu hết bệnh nhân, thuốc làm tăng triglycerid từ 5 - 20% so với trước khi điều trị, nhưng dần dần sẽ trở về giá trị ba n đầu trong vòng 4 tuần. Cholestyramin làm tăng HDL-cholesterol khoảng 5% và giảm LDL - cholesterol khoảng 10 - 35% tuỳ theo liều lượng, và được chỉ định tốt ở bệnh nhân tăng lipoprotein máu typ IIa.

Do tạo được phức với acid mật, nên thuốc có thể gây rối loạn đường tiêu hóa như: buồn nôn, đầy bụng, táo bón, hạ prothrombin. Ngoài ra do tính hấp thu mạnh, nên thuốc còn làm giảm hấp thu một số thuốc khi dùng cùng đường uống như: digitoxin, pheylbutazon, phenobarbital, clorothiazid, thuốc chống đông dẫn xuất c oumarin, thyroxin. Để tránh tương tác thuốc, những thuốc trên nên uống một giờ trước hoặc 4 giờ sau khi dùng cholestyramin.

Chế phẩm và liều dùng:

Cholestyramin (Questran) gói bột 4g, uống 16 -32 gam trong 24 giờ chia làm 2 - 4 lần.

Colestipol

Là polyme của diethylpentamin và epiclohydrin, tan trong nước, hút ẩm rất mạnh. Tác dụng, cơ chế tác dụng và tác dụng không mong muốn giống như cholestyramin.

Chế phẩm:

Colestipol (Colestid) gói 5 gam hoặc viên 1 gam, uống 10 -30 gam/24 giờ, chia 2 -4 lần. Thuốc được chỉ định trong tăng lipoprotein máu typ II.

Neomycin

Là kháng sinh nhóm aminoglycosid, uống làm hạ lipoprotein máu, đặc biệt là hạ LDL - cholesterol (không phụ thuộc vào tác dụng kháng khuẩn) và được chỉ định trong tăng lipoprotein máu typ IIa .

Uống liều 0,5 - 2g/24 giờ.

Tác dụng không mong muốn (xin đọc bài “Kháng sinh”).

Ezetimib

Là thuốc ức chế sự hấp thu cholesterol ở ruột được dùng riêng rẽ hoặc phối hợp với dẫn xuất statin trong trường hợp tăng cholesterol máu do chế độ ăn hoặc do di truyền với liều 10 mg /ngày. Khi dùng thuốc có thể gặp một số tác dụng không mong muốn như: ỉa chảy,

đau bụng, đau đầu, phù mạch và phát ban. Không dùng thuốc cho trẻ em dưới 10 tuổi và người giảm chức năng gan .

Các thuốc làm giảm tổng hợp LP

Các dẫn xuất của acid fibric

Tác dụng dược lý :

Làm giảm LP.

Làm tăng HDL.

Tác dụng rất khác nhau trên LP máu, phụ thuộc loại thuốc và liều lượng.

Cơ chế tác dụng : có nhiều giả thuyết khác nhau :

Làm giảm LP : do ức chế enzyme HMG-CoA reductase ( hay 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase, HMGR ) là enzyme có vai trò quan trọng trong quá trình tổng hợp cholesterol và / hoặc do làm tăng hoạt tính lipoprotein lipase ở trong tế bào, đặc biệt là tế bào cơ, do đó làm tăng thuỷ phân TG và tăng thoái hóa VLDL…

Làm tăng HDL : có thể các thuốc này gián tiếp làm tăng HDL do kích thích tạo apo-AI và apo-AII ( đây là những apo có vai trò quan trọng làm tăng nồng độ HDL trong huyết tương ) thông qua PPARalpha ( peroxisome proliferator activated receptor, là receptor góp phần điều hòa gen chuyển, gồm có 3 đồng phân alpha, beta, gamma ).

Chỉ định :

Tăng cholesterol toàn phần.

Tăng LDL ở những bệnh nhân không đáp ứng với chế độ ăn uống.

Chống chỉ định : giống nhau với tất cả các thuốc cùng nhóm :

Bệnh gan tiến triển.

Suy gan, suy thận nặng.

Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Sỏi mật.

Trẻ em < 10 tuổi.

Quá mẫn cảm với thuốc…

Tác dụng không mong muốn : rất ít gặp :

Rối loạn tiêu hóa.

Gan : viêm gan ( tăng nhẹ transaminase, giảm phosphatase kiềm…).

Yếu cơ hoặc đau cơ.

Mắt : giảm thị lực.

Dị ứng.

Toàn thân : nhức đầu, mệt mỏi, chóng mặt, mất ngủ hoặc ngủ gà, thiếu máu, suy nhược, liệt dương, rụng tóc…

Chế phẩm và liều lượng :

Hình 3 : Công thức của một số dẫn xuất của acid fibric

Dẫn xuất statin

Tác dụng :

Làm giảm LDL từ 25 - 45 % tuỳ theo từng thuốc và liều lượng.

Tác dụng hạ TG kém hơn dẫn xuất của acid fibric.

Hình 4 : Công thức của một số dẫn xuất statin

Cơ chế tác dụng : do các thuốc này có cấu trúc gần giống với HMG-CoA, do đó nó ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase, làm giảm tổng hợp cholesterol.

Hình 5 : Cơ chế tác dụng của các dẫn xuất statin

Chỉ định :

Tăng cholesterol toàn phần ( đặc biệt type II, III, IV và V ).

Tăng LDL ở những bệnh nhân không đáp ứng với chế độ ăn uống.

Chống chỉ định :

Bệnh gan tiến triển.

Suy gan, suy thận.

Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Bệnh cơ, tắc mật.

Trẻ em < 18 tuổi ( vì thuốc có thể gây bất thường ở xương ).

Quá mẫn cảm với thuốc…

Tác dụng không mong muốn :

Rối loạn tiêu hóa : đau bụng, đầy hơi, khó tiêu, buồn nôn hoặc nôn, táo bón hoặc đi lỏng…

Gan, thận : viêm gan, suy gan, myoglobin / niệu ( do tiêu cơ vân xương ) kèm suy thận cấp. Khi dùng kéo dài, thuốc gây tăng transaminase gấp 3 - 4 lần bình thường, ngừng thuốc enzyme lại trở về bình thường. Vì vậy khi điều trị cần theo dõi chức năng gan và nồng độ enzyme creatine kinase ( CK ) ( hay creatine phosphokinase ( CPK ), phospho-creatine kinase ).

Yếu cơ hoặc đau cơ ( ở cánh tay, đùi hoặc toàn thân ), tiêu cơ vân.

Mắt : giảm thị lực, đục thuỷ tinh thể ( khi dùng liều cao ).

Dị ứng.

Toàn thân : nhức đầu, chóng mặt, mất ngủ, suy nhược, liệt dương…

Chảy máu cam, chảy máu chân răng…

Chế phẩm và liều lượng :

Chú ý : nên uống thuốc vào buổi tối vì sự tổng hợp cholesterol xảy ra mạnh nhất vào ban đêm.

Các thuốc khác :

Acid nicotinic (Vitamin PP, Vitamin B3, Niacin)

Là vitamin tan trong nước, có nhiều trong gan, thịt, cá, rau, quả và ngũ cốc. Vi khuẩn ruột có thể tổng hợp một lượng nhỏ vitamin PP.

Ngoài vai trò NAD, NADP tham gia vào chuyển hóa protid, glucid và oxy hóa trong chuỗi hô hấp tế bào ở các mô, acid nicotinic còn làm hạ lipoprotein máu rõ rệt. Sau 1 - 4 ngày điều trị, vitamin PP làm giảm triglycerid 20 - 80%. Đối với LDL-cholesterol, thuốc có tác dụng rõ sau 5 - 7 ngày. Sau 3 - 5 tuần điều trị thuốc có tác dụng tối đa. Cơ chế tác dụng của thuốc có thể do giảm sản xuất và tăng thải VLDL, ức chế phân huỷ lipid, giảm cung cấp acid béo cho gan, giảm tổng hợp triglycerid, giảm vận chuyển triglycerid, VLDL và giảm sản xuất LDL. Thuốc gây tăng HDL-cholesterol nhưng cơ chế chưa rõ ràng.

Probucol (Lorelco, Lurselle)

Có cấu trúc hoàn toàn khác với các thuốc đã nêu t rên. Rất tan trong lipid nhưng hấp thu kém. Thức ăn làm tăng sự hấp thu thuốc. Do tan trong lipid, nên thuốc đọng lại lâu trong cơ thể. Sau khi ngừng thuốc 6 tháng, nồng độ thuốc chỉ giảm 80% so với nồng độ tối đa trong máu. Thuốc làm hạ LDL -C thất thường, không làm hạ triglycerid. Thuốc gây hạ HDL-cholesterol mạnh và kéo dài nên nó chỉ được lựa chọn trong điều trị sau các thuốc khác.

Probucol là chất chống oxy hóa mạnh nên có tác dụng chống xơ vữa mạnh ở súc vật thí nghiệm.

Khi dùng thuốc có thể gặp một số tác dụng không mong muốn: ỉa chảy, đầy bụng, đau bụng, buồn nôn.

Không dùng thuốc ở những bệnh nhân mới bị nhồi máu cơ tim, có khoảng QT _C kéo dài, phụ nữ có thai, cho con bú, trẻ em dưới 18 tuổi, đang dùng các thuốc chống loạn nhịp tim nhóm I, III, chống trầm cảm loại 3 vòng, dẫn xuất phenothiazin.

Viên 250 mg, ngày uống 500mg chia 2 lần.

D-Thyroxin

D-Thyroxin là đồng phân quay phải của L -Thyroxin mất một số tác dụng của hormon tuyến giáp, nhưng lại có tác dụng hạ lipoprotein máu mạnh do tăng chuy ển cholesterol thành acid mật và tăng thải sterol qua phân.

Được chỉ định cho trẻ em có lipoprotein máu cao. Không dùng cho người có bệnh tim vì dễ có cơn nhồi máu cơ tim và cơn đau vùng trước tim. Liều khởi đầu 1mg, sau đó tăng dần, tối đa 4-8 mg/24 giờ. Với liều này, không thấy có phản ứng có hại.

Các acid béo không no đa trị họ omega 3

Trong dầu một số loại cá đặc biệt là cá hồi, cá ngừ, cá trích, cá thu có chứa một số acid béo không no đa trị họ Omega 3 có tác dụng làm giảm triglycerid và VLDL nh ưng ít ảnh hưởng đến LDL và HDL-cholesterol trong máu. Có 2 acid béo không no họ Omega 3 hay dùng là:

Omega-3-acid ethylesters: 1 gam biệt dược Omacor 90% omega -3-acid ethylesters chứa 46% acid eicosapentaenolic(EPA) , 38 % acid docosahexaenoic (DHA) và 4 mg a- tocopherol.

Omega-3-marin triglyceride: 1 gam biệt dược Maxepa chứa170 mg acid eicosapentaenolic(EPA), 115 mg acid docosahexaenoic (DHA) và dưới 100 đơn vị vitamin A và 10 đơn vị vitamin D.

Liều lượng các chế phẩm xin xem tờ hướng dẫn sử dụng thuốc.

Để hạn chế sự tăng và giúp hạ triglycerid và các lipoprotein máu, nên tăng cường ăn cá,

đặc biệt là cá hồi, cá thu, cá ngừ, cá trích trung bình 30g/ngày hoặc 3 lần/tuần. Một số thuốc điều trị rối loạn lipoprotein mới

Hai thuốc mới đang được thử nghiệm trên lâm sàng pha II và III ở người có rối loạn lipoprotein máu:

BMS-201038 là chất ức chế microsomal triglycerid transfer protein làm giảm sự vận chuyển triglycerid và các lipid không phân cực đến apolipoprotein và giảm sự bài tiết triglycerid từ ruột dẫn đến giảm triglycerid và VLDL -cholesterol.

Avasimibe : thuốc ức chế ACAT1 và ACAT2(cholesterol acyltransferase) làm giảm sự ester hoá cholesterol ở gan, ruột, đại thực bào và giảm tổng hợp acid mật thông qua sự cảm ứng hydroxylase gây nên giảm chylomicron, VLDL, LDL -cholesterol và triglycerid.