✴️ Busulfan (Phần 1)
Tên chung quốc tế: Busulfan
Mã ATC: L01A B01
Loại thuốc: Thuốc chữa ung thư, loại alkyl hoá, nhóm alkyl sulfonat
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén hoặc viên bao 2 mg.
Dung dịch 6 mg/ml trong dung môi gồm có 33% dimethylacetamid và 67% polyethylen glycol (kl/kl), lọ hoặc ống 10 ml.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Busulfan là một thuốc alkyl hoá, có tác dụng ngăn cản sự sao chép DNA và phiên mã RNA, nên làm rối loạn chức năng của acid nucleic, và có tác dụng không đặc hiệu đến các pha của chu kỳ phân chia tế bào. Busulfan có 2 nhóm methansulfonat không bền, đính vào các đầu đối diện nhau của mạch alkyl có 4 carbon.
Trong nước, busulfan bị thuỷ phân, giải phóng ra các nhóm methansulfonat, và sản sinh ra các ion carbon hoạt động, có khả năng alkyl hoá DNA, nên gây độc tế bào. Busulfan có hoạt tính ức chế miễn dịch yếu.
Busulfan có tác dụng ức chế chọn lọc đến tuỷ xương. Với liều thấp, thuốc ức chế quá trình tạo bạch cầu hạt, và ở một mức độ ít hơn ức chế cả quá trình tạo tiểu cầu; nhưng rất ít tác dụng đến tế bào lympho. Với liều cao hơn, thuốc ức chế mạnh tuỷ xương. Do tính chất tác dụng chọn lọc, nên busulfan được dùng để làm nhẹ bớt các triệu chứng của bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ (lách bớt to, cảm giác dễ chịu, số lượng bạch cầu giảm, huyết cầu tố tăng), nhưng bệnh không khỏi và bệnh dần dần trở nên kháng thuốc.
Busulfan có tác dụng điều trị triệu chứng bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ (CML: chronic myelogenous leukemia), kể cả CML có nhiễm sắc thể Philadelphia. Tuy nhiên, trong trường hợp CML nói chung, interferon alpha dùng đơn độc hoặc phối hợp với cytarabin là phương pháp điều trị được lựa chọn hàng đầu và tốt hơn; còn trong trường hợp CML có nhiễm sắc thể Philadelphia, hydroxyurê là thuốc được lựa chọn tốt hơn busulfan.
Busulfan là thuốc cần thiết và được lựa chọn đầu tiên, dùng đơn độc, hoặc phối hợp với cyclophosphamid để điều trị bổ trợ, trước khi ghép tuỷ dị gen ở người bệnh CML.
Dược động học
Hiện vẫn chưa có phương pháp phân tích định lượng nồng độ busulfan và các chất chuyển hoá trong mô hoặc huyết tương. Các nghiên cứu dược động học của busulfan phải dùng busulfan đánh dấu phóng xạ (S35, C14, tritium). Dược động học của busulfan tiêm và busulfan uống tương tự nhau.
Busulfan uống hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Sau khi uống thuốc được 0,5 – 2 giờ đã thấy busulfan trong tuần hoàn. Dùng busulfan tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân 0,8 mg/kg, cứ 6 giờ một lần, trong 4 ngày liên tiếp, phối hợp với cyclophosphamid trước khi cấy ghép tế bào gốc tạo máu dị gen, nồng độ đỉnh trong huyết tương 1222 nanogam/ml (496 – 1684 nanogam/ml) và diện tích dưới đường cong AUC là 1167 micromol . phút (556 – 1673 micromol . phút).
Busulfan phân bố được vào dịch não tuỷ với nồng độ xấp xỉ bằng nồng độ trong huyết tương. Còn chưa biết thuốc có tiết được vào sữa hay không. Busulfan liên kết không phục hồi với protein huyết tương khoảng 32%.
Dùng busulfan tiêm tĩnh mạch cho người bệnh 0,8 mg/kg, cứ 6 giờ một lần trong 4 ngày, phối hợp với cyclophosphamid trước khi cấy ghép tế bào gốc tạo máu dị gen, độ thanh thải là 2,52 ml/phút/kg (1,49 – 4,31 ml/phút/kg. Độ thanh thải busulfan ở trẻ em cao hơn ở người lớn.
Busulfan bị chuyển hoá mạnh. Đã phân lập được 12 chất chuyển hoá, trong đó có acid methansulfonic và 3-hydroxytetrahydrothiophen-1,1-dioxyd, còn những chất khác chưa xác định được. Busulfan bị oxy hoá chủ yếu ở gan, sau đó qua phản ứng liên hợp với glutathion.
Busulfan thải trừ chậm qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hoá. Khoảng 10 – 50% liều dùng được thải trừ trong vòng 24 giờ. Thẩm tách máu để loại bỏ busulfan còn chưa xác định được.
Chỉ định
Điều trị giảm nhẹ bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ; sử dụng phối hợp với cyclophosphamid để chuẩn bị trước khi ghép tuỷ.
Xơ hoá tuỷ xương, tăng hồng cầu vô căn, tăng tiểu cầu.
Chống chỉ định
Bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ đã kháng busulfan trong lần điều trị trước.
Không dùng busulfan khi chưa chẩn đoán đúng là bị các bệnh ghi trong phần chỉ định.
Mẫn cảm với busulfan hoặc các thành phần khác có trong thuốc.
Thận trọng
Busulfan có độc tính cao, chỉ số điều trị thấp, đáp ứng điều trị thường không xảy ra nếu không gây độc. Do đó, chỉ được dùng thuốc khi có thầy thuốc chuyên khoa ung thư chỉ định điều trị và theo dõi trong quá trình điều trị.
Người tiêm thuốc và thao tác với thuốc phải được huấn luyện, đặc biệt là trong ghép tế bào gốc tạo máu, và biết xử trí khi người bệnh bị giảm nặng các huyết cầu.
Người bệnh dùng thuốc dễ bị suy tuỷ, dẫn đến nhiễm khuẩn và xuất huyết . Vì các tai biến này có thể dẫn đến tử vong, cần hướng dẫn bệnh nhân phải báo ngay cho thầy thuốc nếu thấy sốt, đau họng, chảy máu bất thường, người bầm tím hoặc thiếu máu.
Trước và trong khi điều trị, người bệnh cần xét nghiệm máu định kỳ (như hemoglobin hoặc hematocrit; bạch cầu và công thức bạch cầu, tiểu cầu) ít nhất mỗi tuần một lần.
Vì tác dụng ức chế tối đa tuỷ xương xảy ra chậm, nên phải ngừng thuốc tạm thời hoặc giảm liều khi có dấu hiệu đầu tiên của ức chế tuỷ xương. Trong một số trường hợp, xét nghiệm tuỷ xương có thể cần cùng với xét nghiệm máu. Quyết định về thay đổi liều hoặc tiếp tục dùng thuốc phải dựa vào kết quả xét nghiệm máu. Không được dùng busulfan khi không có điều kiện xét nghiệm máu ít nhất tuần một lần.
Dùng busulfan, phải thật thận trọng với bệnh nhân có tuỷ xương đã có tổn hại, do trước đây đã dùng thuốc gây ức chế tuỷ xương, hoặc liệu pháp tia xạ, hoặc tuỷ xương đang giai đoạn phục hồi.
Ngoài độc tính cao với máu và phổi, cần hướng dẫn bệnh nhân biết các tai biến khác, để nếu xảy ra, phải báo ngay cho thầy thuốc biết như yếu đột ngột, mệt mỏi bất thường, chán ăn, giảm cân, buồn nôn và nôn, xạm da kèm hội chứng suy mòn, hoặc hội chứng kiểu Addison.
Người bị bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ thường có tăng acid uric - huyết, cần phải điều trị trước khi dùng busulfan (bù đủ nước và dùng alopurinol).
Khi dùng busulfan liều cao, cần đề phòng cơn co giật, nhất là ở người có tiền sử động kinh, chấn thương sọ não, bằng cách cho dùng các thuốc nhóm benzodiazepin.
Cũng cần thông báo cho bệnh nhân biết các tai biến khác có thể xảy ra như vô sinh, mất kinh, tăng sắc tố da, quá mẫn, khô da và niêm mạc, đục thuỷ tinh thể. Bản thân busulfan cũng có thể gây đột biến và gây ung thư.
Những bệnh nhân bị bệnh thiếu máu Cooley (hoặc thiếu máu Địa trung hải) dễ bị tử vong khi dùng phối hợp busulfan với cyclophosphamid do bị chèn ép tim. Đau bụng và nôn là những biểu hiện trước khi xảy ra chèn ép tim.
Với trẻ em, tính an toàn và hiệu quả của busulfan tiêm chưa xác định được, nên không khuyến cáo dùng cho trẻ em. Busulfan uống đáp ứng kém với bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ týp “thanh thiếu niên”. Bệnh này thường xảy ra ở trẻ em không có nhiễm sắc thể Philadelphia. Liều dùng có thể được áp dụng như liều người lớn tính theo cân nặng.
Với người cao tuổi, tính an toàn và hiệu quả của busulfan còn chưa xác định được. Trong nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II, dùng busulfan tiêm như một thành phần hợp thành trong phác đồ điều trị bổ trợ trước khi cấy ghép tế bào gốc tạo máu dị gen, thấy 5 trong số 61 bệnh nhân trên 55 tuổi (57 – 64 tuổi) đều có kết quả.
Thời kỳ mang thai
Busulfan gây tổn hại cho thai khi dùng cho phụ nữ mang thai. Nếu có thể, nên tránh dùng thuốc khi mang thai, đặc biệt trong 3 tháng đầu của thai kỳ. Cần có biện pháp tránh thai, khi có vợ hoặc chồng đang điều trị busulfan.
Dimethylacetamid là dung môi thường được dùng để pha thuốc busulfan tiêm, cũng có thể gây tổn hại cho thai, khi dùng cho phụ nữ mang thai.
Thời kỳ cho con bú
Chưa biết busulfan có tiết được vào sữa mẹ không. Nhưng do thuốc có thể gây tai biến rất nặng cho trẻ, nên cần xem xét để quyết định, hoặc là không dùng thuốc, hoặc nếu dùng thuốc thì phải ngừng cho con bú.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
