Tên chung quốc tế: Rosiglitazone.
Mã ATC: A10B G02.
Loại thuốc: Thuốc chống đái tháo đường týp 2, dẫn chất thiazolidindion
Dạng thuốc và hàm lượng: Dùng dạng rosiglitazon maleat. Viên nén bao phim chứa 2 mg, 4 mg và 8 mg rosiglitazon base.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Rosiglitazon là một thuốc chữa đái tháo đường thuộc nhóm thiazolidindion có tác dụng cải thiện sự nhạy cảm của insulin với tế bào đích, do đó cải thiện được sự kiểm soát glucose huyết. Rosiglitazon là chất chủ vận mạnh và rất chọn lọc với thụ thể gamma được chất tăng trưởng peroxisom (PPARg) hoạt hoá. Ở người, thụ thể PPARg được tìm thấy chủ yếu ở các mô đích của insulin như mô mỡ, cơ vân và gan. Sự hoạt hoá thụ thể PPARg điều hoà sự sao chép các gen đáp ứng với insulin, các gen này có vai trò kiểm soát sự sản xuất, vận chuyển và sử dụng glucose và điều hoà chuyển hoá acid béo.
Rosiglitazon làm giảm glucose huyết cả lúc đói, cả sau khi ăn ở người bệnh bị đái tháo đường týp 2 (đái tháo đường không phụ thuộc insulin) do làm tăng sự nhạy cảm của các tế bào đích đối với insulin. Do đó, sự thu nạp và sử dụng glucose ở các mô ngoại vi (cơ xương, mô mỡ) được tăng cường, sự tân tạo glucose và sự sản sinh glucose ở gan bị ức chế. Rosiglitazon làm giảm sự kháng insulin, nên làm giảm nồng độ cả glucose huyết, cả insulin huyết và HbA1C (hemoglobin glycosylat hoá).
Rosiglitazon có khuynh hướng làm giảm triglycerid và làm tăng LDL và HDL. Tỷ lệ LDL/HDL tăng tối đa trong 2 tháng đầu, sau đó giảm dần.
Khác với các sulfonylure, rosiglitazon không làm tăng tiết insulin từ tế bào bêta của tuỵ, thuốc không có hiệu quả, nếu không có insulin. Giống như các biguanid (thí dụ metformin) và các chất ức chế alpha-glucosidase (acarbose), rosiglitazon không gây hạ glucose huyết ở người không bị đái tháo đường, thậm chí khi dùng liều khá cao. Vì vậy, gọi rosiglitazon là thuốc chống tăng glucose huyết hay là thuốc chống đái tháo đường đúng hơn là thuốc hạ glucose huyết.
Dược động học
Rosiglitazon được hấp thu nhanh khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 1 giờ sau khi uống. Sử dụng rosiglitazon cùng với thức ăn không ảnh hưởng đến lượng thuốc hấp thu, nhưng nồng độ đỉnh lại giảm khoảng 28% và kéo dài thời gian nồng độ thuốc đạt tới đỉnh (1,75 giờ). Những thay đổi này không có ý nghĩa trên lâm sàng. Vì vậy, có thể uống rosiglitazon vào bữa ăn hoặc xa bữa ăn. Sinh khả dụng của rosiglitazon là 99%, nửa đời trong huyết tương là 3 - 4 giờ. Rosiglitazon liên kết với protein huyết tương tới trên 99%, chủ yếu là với albumin; thể tích phân bố là 17,6 lít.
Rosiglitazon được chuyển hoá chủ yếu ở gan, nhờ isoenzym CYP 2C8, còn isoenzym CYP 2C9 chỉ tham gia chuyển hoá một phần. Con đường chuyển hoá chính là khử N-methyl và hydroxyl hoá. Sau đó, được liên hợp với acid sulfuric và acid glucuronic. Các chất chuyển hoá này có hoạt tính rất thấp so với bản thân rosiglitazon. Dù được uống hoặc tiêm tĩnh mạch, rosiglitazon và các chất chuyển hoá cũng được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (64%) và qua phân (23%).
Các thông số dược động học của rosiglitazon ít thay đổi giữa người trẻ và người cao tuổi, cũng như giữa nam và nữ.
Chỉ định
Rosiglitazon được dùng cho người bị đái tháo đường không phụ thuộc insulin (đái tháo đường týp 2) để phụ trợ, khi đã áp dụng chế độ ăn uống và tập luyện hợp lý mà vẫn không kiểm soát được glucose huyết.
Rosiglitazon còn được dùng phối hợp với metformin, khi phác đồ ăn uống, tập luyện hợp lý và metformin đơn trị liệu không kiểm soát được glucose huyết thích đáng ở người đái tháo đường týp 2. Với người bệnh dùng metformin liều tối đa, mà vẫn không kiểm soát được glucose huyết, nên dùng rosiglitazon phối hợp điều trị, hơn là dùng thay thế cho metformin.
Rosiglitazon cũng được dùng phối hợp với sulfonylure, khi phác đồ ăn uống, luyện tập hợp lý và sulfonylure đơn trị liệu không kiểm soát thích đáng được glucose huyết ở người đái tháo đường týp 2.
Điều trị đái tháo đường týp 2 phải bao gồm biện pháp ăn uống hợp lý, giảm thể trọng và tập luyện là các biện pháp cần thiết, giúp cải thiện sự nhạy cảm với insulin. Điều này không chỉ quan trọng trong giai đoạn khởi đầu điều trị, mà còn phải thực hiện trong suốt quá trình điều trị của thuốc.
Chống chỉ định
Không dùng rosiglitazon cho người bệnh đái tháo đường týp 1, những người bị hôn mê nhiễm acid ceton, hôn mê tăng áp lực thẩm thấu do đái tháo đường.
Người có bệnh lý hủy hoại tế bào gan hoặc u gan.
Người có thai, người đang cho con bú.
Trẻ em dưới 18 tuổi.
Người suy tim độ 3 hoặc độ 4.
Người có tiền sử mẫn cảm với thuốc.
Những trường hợp này, phải chuyển sang dùng insulin và phải đến thày thuốc khám và xét nghiệm để quyết định dùng liều thích hợp.
Chống chỉ định dùng phối hợp với insulin (nguy cơ gây suy tim)
Thận trọng
Người bị suy gan: Sự chuyển hoá rosiglitazon bị ảnh hưởng ở người bị suy gan, nên dễ xảy ra ngộ độc; đặc biệt phải rất thận trọng đối với người bệnh viêm gan thể hoạt động, người có enzym gan tăng hơn 2 lần so với giới hạn trên của bình thường.
Người suy thận: Dược động học của rosiglitazon ở người suy thận không khác nhiều so với người bình thường, nên không cần phải điều chỉnh liều. Nhưng metformin bị chống chỉ định cho người suy thận, do đó không được phối hợp metformin với rosiglitazon để điều trị cho người suy thận.
Người bị phù hoặc suy tim: Thuốc cũng gây ra phù, nên làm nặng tình trạng suy tim. Do đó, cần thận trọng khi dùng cho người bị suy tim hoặc bị phù.
Trẻ em: Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của rosiglitazon cho bệnh nhi. Vì vậy, không dùng rosiglitazon cho trẻ em dưới 18 tuổi.
Người lái xe và vận hành máy: Rosiglitazon không gây buồn ngủ, không gây hạ glucose huyết, nên ít ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy.
Cần chú ý đến tụt glucose huyết khi dùng phối hợp với các thuốc làm hạ glucose huyết khác. Lúc đó, cần phải giảm liều thuốc phối hợp.
Thời kỳ mang thai
Chưa có thử nghiệm đầy đủ trên phụ nữ có thai, vì vậy, không dùng rosiglitazon cho phụ nữ có thai.
Rosiglitazon có thể gây rụng trứng trở lại ở phụ nữ trong giai đoạn tiền mãn kinh. Ngoài ra, phụ nữ bị đái tháo đường týp 2, thường bị kháng insulin, nên sự rụng trứng bị ức chế. Khi dùng thuốc, sự nhạy cảm với insulin được cải thiện, dễ xảy ra rụng trứng và thụ thai. Đối với những người này, cần phải có biện pháp ngừa thai.
Thời kỳ cho con bú
Chưa xác định được rosiglitazon có tiết vào sữa mẹ không. Vì vậy, không dùng rosiglitazon cho người cho con bú. Nếu dùng thuốc, thì phải ngừng cho con bú.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Hầu hết các người bệnh dùng rosiglitazon đều bị tăng thể tích máu có thể dẫn đến suy tim và tăng cân.
Thường gặp, ADR > 1/100
Hô hấp: Viêm đường hô hấp trên, viêm xoang.
Thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt, đau mình, mệt mỏi.
Chuyển hoá: Tăng cân, phù (có lẽ không phải do thận, mà do tăng thể tích máu).
Tiêu hoá: Ỉa chảy.
Máu: Hồng cầu giảm, bạch cầu giảm, hemoglobin giảm, có lẽ do thể tích máu tăng. Mức độ thường nhẹ đến trung bình, và không cần ngừng điều trị với rosiglitazon. Nếu điều trị phối hợp rosiglitazon và metformin thì tỷ lệ và mức độ tai biến này có nặng hơn.
Ít gặp, 1/1000 < ADR <1/100
Chuyển hoá: Hạ glucose huyết nếu phối hợp với sulfonylure.
Hiếm gặp, ADR <1/1000
Gan: Tổn thương tế bào gan, vàng da. Thường phục hồi, nhưng đã có trường hợp nặng không phục hồi.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Các tai biến thường nhẹ và giảm dần, rồi mất đi trong quá trình điều trị. Rất ít trường hợp nặng phải ngừng thuốc.
Riêng tổn thương gan, đã thấy có trường hợp không phục hồi, vì vậy, cần xét nghiệm chức năng gan trước khi điều trị. Nếu ALT gấp hơn 3 lần giới hạn trên của bình thường thì không được dùng rosiglitazon. Trong quá trình điều trị, phải xét nghiệm chức năng gan mỗi tháng một lần, trong 6 tháng đầu tiên; 2 tháng một lần trong 6 tháng còn lại của năm đầu; sau đó, 3-6 tháng một lần. Phải xét nghiệm ngay, khi thấy có biểu hiện rối loạn chức năng gan (biểu hiện là buồn nôn, nôn, đau bụng, mệt, chán ăn). Khi thấy phát triển bệnh gan và vàng da, phải ngừng thuốc.
Liều lượng và cách dùng
Dùng rosiglitazon đơn trị liệu
Liều khởi đầu 4 mg/ngày, uống một lần hoặc chia ra 2 lần vào buổi sáng và chiều tối, uống vào bữa ăn hoặc xa bữa ăn. Cứ sau 2 tuần, nếu vẫn không kiểm soát được glucose huyết lúc đói, thì tăng liều lên đến 6 mg/ngày, rồi 8 mg/ngày (chia làm 2 lần uống trong ngày). Trên lâm sàng, phác đồ dùng 4 mg/ngày làm giảm rất đáng kể glucose huyết lúc đói và HbA1C ở đa số người bệnh. Liều tối đa 8 mg/ngày.
Rosiglitazon phối hợp với sulfonylure
Liều của rosiglitazon khi phối hợp là 4 mg/ngày, uống 1 lần hoặc chia 2 lần, trong khi liều sulfonylure vẫn giữ nguyên. Chưa nghiên cứu dùng rosiglitazon liều cao hơn 4 mg/ngày khi phối hợp với sulfonylure. Nếu xảy ra hạ glucose huyết, thì phải giảm liều sulfonylure.
Rosiglitazon phối hợp với metformin
Nếu dùng metformin mà không kiểm soát được glucose huyết, thì phối hợp với rosiglitazon. Liều khởi đầu của rosiglitazon là 4 mg/ngày, uống 1 lần hoặc chia 2 lần. Cứ sau 2 tuần, nếu vẫn không kiểm soát được glucose huyết lúc đói, thì có thể tăng liều đến 6 mg/ngày, rồi 8 mg/ngày (chia làm 2 lần trong ngày). Hiện đã có dạng thuốc phối hợp rosiglitazon và metformin với tên biệt dược là Avandamet.
Tương tác thuốc
Dùng phối hợp với insulin có thể xảy ra suy tim.
Các thuốc cũng được chuyển hoá nhờ cytochrom P450 như nifedipin, các thuốc ngừa thai có estrogen: không có tương tác, vì các thuốc này được chuyển hoá chủ yếu bởi CYP 3A4, trong khi rosiglitazon lại bị chuyển hoá do CYP 2C8 và một phần do CYP 2C9.
Glibenclamid: Đang dùng glibenclamid liều 3,75-10 mg/ngày, đã đạt được glucose huyết ổn định trong 24 giờ, nếu dùng thêm rosiglitazon liều 2 mg/lần, ngày 2 lần, trong 7 ngày liền, vẫn không làm thay đổi nồng độ glucose huyết ở người bệnh đái tháo đường.
Metformin: Không có ảnh hưởng trên dược động học cơ bản của cả 2 thuốc, khi dùng rosiglitazon (liều 2 mg, ngày 2 lần), phối hợp với metformin (liều 500 mg, ngày 2 lần) trong 4 ngày ở người tình nguyện khoẻ mạnh.
Acarbose: Dùng acarbose 100 mg/lần, ngày 3 lần trong 7 ngày, không có ảnh hưởng trên dược động học lâm sàng của rosiglitazon ở người tình nguyện khoẻ mạnh.
Với digoxin, warfarin, ethanol, ranitidin: không làm thay đổi dược động học của rosiglitazon.
Độ ổn định và bảo quản
Rosiglitazon được bảo quản trong bao gói kín, để ở nhiệt độ bình thường (15 - 30oC), tránh ẩm và tránh ánh nắng trực tiếp.
Quá liều và xử trí
Chưa có nhiều nghiên cứu về dùng quá liều rosiglitazon. Trong thử nghiệm lâm sàng ở người tình nguyện khoẻ mạnh, rosiglitazon đã được cho uống đến liều 20 mg mà thuốc vẫn dung nạp tốt. Nếu xảy ra quá liều, cần căn cứ vào các biểu hiện nhiễm độc trên lâm sàng để có biện pháp điều trị hỗ trợ thích hợp tuỳ tình trạng của người bệnh.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
