CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ NHIỄM NẤM XÂM LẤN
Đại cương
Trong số hơn 1,5 triệu loài vi nấm (thường được gọi là nấm) có mặt ở trên trái đất, có khoảng 300 loài nấm có khả năng gây bệnh ở người. Trong số đó một số ít loài là căn nguyên gây bệnh thường gặp. Con người có khả năng đề kháng tự nhiên với nhiều loại vi nấm nhờ hệ thống miễn dịch và nhiệt độ cơ thể người tương đối cao (35 – 37 độ C) trong khi hầu hết các loài vi nấm phát triển tốt ở điều kiện nhiệt độ từ 12 đến 30 đô C. Tuy nhiên, sự nóng lên toàn cầu cùng với sự biến đổi khí hậu làm tăng tỷ lệ nhiễm nấm do mở rộng vùng địa lý cho các loài nấm gây bệnh sẵn có và chọn lọc các loài nấm dung nạp nhiệt thích nghi thành dạng có khả năng gây bệnh. Ước tính có khoảng 150 triệu người bị nhiễm nấm nặng đe dọa tính mạng và nhiễm nấm gây hơn 1,6 triệu ca tử vong hàng năm. Số tử vong này là nhiều hơn so với tử vong do sốt rét và tương tự như do lao. Hơn 90% các ca tử vong do là do nhiễm một trong bốn chi nấm Candida, Aspergillus, Cryptococcus và Pneumocystis. Mặc dù xu hướng hiện nay cho thấy sự gia tăng tổng thể của các bệnh nấm xâm lấn, tỷ lệ mắc vẫn bị ước tính thấp. Chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn vẫn là thách thức trong thực hành lâm sàng và việc điều trị sớm thường phụ thuộc vào mức độ nghi ngờ trên lâm sàng. Vì vậy, khuyến cáo này nhằm mục đích cung cấp cho các bác sỹ lâm sàng một cái nhìn tổng quan của về dịch tễ học, lâm sàng, chẩn đoán và điều trị nấm xâm lấn.
Định nghĩa
Nhiễm nấm xâm lấn được xác định khi có mặt của nấm sợi hoặc nấm men ở các mô sâu được xác nhận bằng xét nghiệm nuôi cấy hoặc mô bệnh học .
Phân loại: Nhiễm nấm được phân loại theo vị trí giải phẫu và dịch tễ học.
Phân loại theo giải phẫu và vị trí tổn thương gồm có: nhiễm nấm da - niêm mạc và nhiễm nấm sâu hay nhiễm nấm xâm lấn các cơ quan. Trong đó nhiễm nấm máu và nhiễm nấm phổi là hai thể bệnh phổ biến nhất của nhiễm nấm xâm lấn.
Phân loại dịch tễ gồm có nhiễm nấm lưu hành và nhiễm nấm cơ hội. Nhiễm nấm lưu hành (Ví dụ: Coccodiodes) là nhiễm nấm gây ra bởi các chủng nấm không phải thành phần của vi hệ bình thường. Ngược lại, nhiễm nấm cơ hội xảy ra khi tình trạng miễn dịch của cơ thể bị suy giảm bởi các tác nhân (ví dụ:Candida) thuộc thành phần của vi hệ bình thường. Nhiễm nấm lưu hành có thể do lây từ người sang người, nhưng phần lớn là do lây nhiễm từ môi trường tiếp xúc. Ngược lại, nhiễm nấm cơ hội do nhiễm các nấm cư trú ở vi hệ bình thường trên cơ thể như trên da, niêm mạc đường tiêu hoá.
Dựa trên đặc điểm hình thái học, nấm được phân thành dạng nấm men (nấm tế bào), nấm sợi (nấm mốc) và nấm lưỡng hình. Nấm men có cấu trúc đơn bào, hình cầu hoặc hình ovan, kích thước từ 2-60 µm. Nấm men thường sinh sản bằng cách nảy chồi hoặc tạo ra các túi bào tử hay bào tử đảm. Khi chồi kéo dài mà không phân tách ra được sẽ hình thành sợi giả (Pseudohyphae). Nấm men gây bệnh thường gặp là Candida và Cryptococcus. Nấm sợi có cấu trúc đa bào, gồm những sợi có nhánh dài, rõ rệt, thường có một hoặc nhiều nhân. Nấm sợi được chia thành hai loại là nấm sợi có vách ngăn (Aspergillus, Trichophyton, Microsporum…) và nấm sợi không có vách ngăn (Rhizopus, Mucor…). Nấm lưỡng hình là loại nấm có hình thể thay đổi theo điều kiện môi trường. Khi ở trong mô hoặc môi trường nuôi cấy 35 - 37ºC, nấm phát triển dạng nấm men và có cấu trúc dạng nấm men nhưng lại có cấu trúc dạng nấm sợi ở nhiệt độ 25 - 30ºC. Nấm lưỡng hình thường chỉ lưu hành ở một số khu vực địa lý nên nhiễm các nấm này thường được gọi là nhiễm nấm lưu hành. Nấm lưỡng hình gây bệnh hay gặp là Blastomyces, Paracoccidioides, Coccidioides, Histoplasma, Sporothrix, Talaromyces marneffei.
Cơ chế bệnh sinh
Hầu hết các căn nguyên nấm gây bệnh cho người đều là các căn nguyên gây nhiễm trùng cơ hội chứ không phải là căn nguyên gây bệnh thực sự. Khả năng gây bệnh của nấm có liên quan trực tiếp đến sự thay đổi miễn dịch tại chỗ hoặc toàn thân của cơ thể. Quá trình hình thành nấm xâm lấn phụ thuộc vào hai yếu tố: độc lực của tác nhân gây bệnh và sự suy giảm miễn dịch của chủ thể. Yếu tố độc lực chủ yếu của nấm là các cơ chế giúp tế bào nấm chống lại sự đề kháng của cơ thể. Ví dụ, các căn nguyên nấm gây bệnh có thể tạo ra các enzyme như catalase, superoxide dismutase để giúp chúng giải độc các loại nitơ và oxi hoạt động do các tế bào miễn dịch tiết ra. Các cấu trúc ngoại bào như vỏ, dạng bào tử thiếu các lớp protein kị nước hay chất melanin có ở vách tế bào nấm giúp cho chúng tránh được hiện tượng thực bào và sự tấn công của hệ miễn dịch. Khả năng chuyển dạng hình thái dạng tế bào nấm men sang dạng sợi giả, sợi thật hoặc từ dạng sợi sang dạng men của một số nấm gây bệnh đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh cũng như sự biểu hiện của các gene độc lực. Dạng nấm men dễ lan tràn cũng như cư trú trên các bề mặt thì dạng sợi dễ xâm nhập vào các mô và hình thành màng sinh học. Các yếu tố gây ra tình trạng suy giảm miễn dịch là: giảm bạch cầu, sau ghép tạng, HIV – AIDS, trẻ đẻ non, dùng các thuốc ức chế miễn dịch kéo dài, điều trị kháng sinh phổ rộng, điều trị hóa chất ung thư,…và một số yếu tố liên quan đến tình trạng suy giảm miễn dịch bẩm sinh như rối loạn hoạt động hệ enzyme oxi hóa NADPH, bất thường trong tổng hợp yếu tố hoại tử khối u (TNF – a), Interleukin 10…
Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn
Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn trên thế giới
Tần suất nhiễm nấm xâm lấn đang tăng lên nhanh chóng trong vòng hơn 20 năm qua do sự gia tăng của quần thể có nguy cơ nhiễm nấm.
Bảng 1.1: Số liệu thống kê 10 loại nhiễm nấm xâm lấn đáng quan tâm nhất
.png)
Candida
Tỷ lệ nhiễm Candida máu ngày càng có xu hướng tăng lên trong vòng hai, ba thập kỷ qua. Trong các nghiên cứu về dịch tễ học gần đây cho thấy nhiễm nấm do Candida spp. chiếm đến 75-88% các nhiễm nấm xâm lấn mắc phải tại bệnh viện. Candida spp. là căn nguyên phổ biến đứng hàng thứ 5 trong số căn căn nguyên gây nhiễm trùng huyết bệnh viện tại Mỹ và Châu Âu. 95 – 97% các trường hợp nhiễm Candida máu do 5 loài Candida: C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata, và C. krusei trong đó C. albicans thường gặp nhất. C. albicans hay gặp ở các nước Mỹ, Bắc
Âu và Trung Âu. Các non-albicans Candida phổ biến ở Nam Mỹ, Châu Á và Nam Âu, C. glabrata hay gặp ở Mỹ, Bắc Âu và Trung Âu, C. parapsilosis hay gặp ở Nam
Mỹ, Nam Âu và một số vùng của Châu Á, C. tropicalis phổ biến ở Nam Mỹ và Châu Á. Tỷ lệ nhiễm Candida máu khác nhau ở các quần thể bệnh nhân khác nhau nhưng khoảng 1-14 ca/100000 dân. Ước tính nhiễm Candida xâm lấn cao hơn nhiễm
Candida máu vì cấy máu phát hiện được Candida chỉ có độ nhạy khoảng 40% nên số ca nhiễm Candida xâm lấn thực sự có thể cao hơn 2,5 lần số ca bệnh ước tính. Tỷ lệ tử vong do nhiễm Candida xâm lấn vẫn rất cao, khoảng trên 60%, ở bệnh nhân có shock lên đến 90% mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán cũng như trong điều trị, C. auris là tác nhân Candida mới lần đầu tiên được công bố ở Nhật năm 2009 nhưng đến nay đã hơn 20 nước ở cả 5 châu lục phân lập được loài nấm này. Tỷ lệ nhiễm C. auris thực sự vẫn còn chưa biết rõ vì loài nấm này có kiểu hình giống với các loài Candida khác và các phương pháp định danh thương mại hiện nay phổ biến tại các phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng thường không định danh được chính xác mà có thể định danh nhầm là C. haemulonii, C. famata. C. sake, C. guilliermondii, … nên thường bị chẩn đoán nhầm hoặc bỏ sót nhiều ca nhiễm C. auris liên quan đến các vụ dịch nhiễm trùng bệnh viện ở các khoa hồi sức tích cực. Nhiễm C. auris có tỷ lệ tử vong 30-72%. Khó khăn trong điều trị C. auris vì khả năng đề kháng cao với nhiều loại thuốc kháng nấm, khả năng dễ dàng gây nên các vụ dịch nhiễm trùng bệnh viện và khả năng tồn tại lâu dài ngoài môi trường, trên các bề mặt làm cho C. auris là một trong những tác nhân gây bệnh rất đáng quan ngại.
Aspergillus
Nhiễm nấm Aspergillus đứng hàng thứ 2 trong số các trường hợp nhiễm nấm xâm lấn, với tỷ lệ tăng lên trong hơn 20 năm qua cùng với sự gia tăng các biện pháp điều trị các bệnh máu ác tính. Giảm bạch cầu hạt kéo dài là yếu tố nguy cơ chính của nhiễm Aspergillus xâm lấn cũng như các nấm khác. Tỷ lệ nhiễm Aspergillus xâm lấn hàng năm ở 40 nước có dữ liệu công bố ước tính khoảng 81927 ca trong số 2000 triệu người. Tỷ lệ nhiễm nấm Aspergillus ước tính ở các bệnh nhân bệnh máu ác tính khoảng 0,8-2,3%. Tỷ lệ tử vong có thể từ 18 đến 57,8%. Ở những bệnh nhân cấy ghép các mô đặc thì tỷ lệ nhiễm Aspergillus còn cao hơn, có thể đến 49% ở những bệnh nhân ghép phổi, 11% ở bệnh nhân ghép gan, 10% ở bệnh nhân ghép tim và 2% ở bệnh nhân ghép thận. Tỷ lệ nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn ở bệnh nhân hồi sức tích cực khoảng 1,7-6,3/1000 lần vào khoa hồi sức tích cực. Tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân không có giảm bạch cầu lên đến 63-72% do chẩn đoán muộn.
Có khoảng 19 loài Aspergillus gây bệnh đã được ghi nhận, phần lớn tác nhân Aspergillus thường gặp là A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus, trong đó 90% là A. fumigatus. Sự phân bố của các loài Aspergillus gây bệnh khác nhau ở các khu vực địa lý khác nhau. Đường xâm lấn thường gặp của Aspergillus là đường mũi xoang và hô hấp. Do vậy, biểu hiện hay gặp nhất là viêm phổi. Các dữ liệu về nhiễm nấm cơ hội cho thấy tỷ lệ nhiễm Aspergillus có xu hướng tăng lên trong khi đó tỷ lệ nhiễm Candida có xu hướng ổn định.
Cryptoccoccus
Có hai loài Cryptoccoccus gây bệnh cho người là Cryptococcus neoformans và Cryptococcus gattii. C. gattii chủ yếu gặp ở các vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới có nhiều cây bạch đàn. Bệnh nấm do Cryptoccoccus (Cryptococcosis) là bệnh lý nhiễm trùng nặng do C. neoformans hoặc C. gattii. Viêm phổi do Cryptococcus có thể là biểu hiện ban đầu nhưng viêm não màng não mới là bệnh cảnh hay gặp nhất và nặng nề nhất. Nhiễm C. neoformans thường gặp ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nhưng C. gattii lại thường gây bệnh ở những người có hệ miễn dịch bình thường . Mỗi năm, ước tính trên toàn thế giới có hơn một triệu ca viêm não màng não do C. neoformans ở bệnh nhân AIDS và khoảng 625 000 trường hợp tử vong hàng năm. Trong đó, 73% các ca nhiễm và 75% số ca tử vong là ở vùng châu phi hạ Sahara. Viêm màng não do Cryptococcus là một nhiễm trùng cơ hội chủ yếu ở bệnh nhân nhiễm HIV với số lượng tế bào CD4 < 100 tế bào/ml hoặc ở bệnh nhân có tình trạng ức chế miễn dịch do dùng thuốc. Viêm màng não hiếm gặp ở châu Âu nhưng ở châu Phi có tỷ lệ cao từ 100/100 000 đến 4 000/100 000 trong số bệnh nhân nhiễm HIV. Ở nhiều nước có thu nhập thấp và trung bình, tỷ lệ viêm màng não do Cryptococcus ở bệnh nhân HIV có xu hướng giảm nhưng viêm màng não do Cryptococcus ở những bệnh nhân có ghép tạng và các bệnh nhân bị thiếu hụt miễn dịch qua trung gian tế bào lại là một vấn đề đáng quan tâm. Nhiễm Cryptococcus còn gặp ở các bệnh nhân có hệ miễn dịch hoàn toàn bình thường trên toàn thế giới, đặc biệt là ở khu vực viễn đông. Trong hàng loạt các ca bệnh ở Mỹ, có đến 30% các bệnh nhân không có bệnh lý nền.
Pneumocystis jirovecii
Trước đây, Pneumocystis jirovecii được coi là một sinh vật đơn bào. Cho đến năm 1988, các phân tích ở mức độ phân tử chỉ ra rằng trình tự ARN của ribosome và ty thể của loài này thuộc về giới nấm. Tuy nhiên, Pneumocystis là một loại nấm không điển hình vì nó cũng có nhiều điểm khác biệt như trong cấu trúc màng bào tương của nó không có ergosterol như các nấm khác mà nó có cholesterol. Chính vì vậy mà các thuốc kháng nấm có đích tác động là ergosterol như amphotericin B và ketoconazole không có tác dụng với Pneumocystis , P. jirovecii lây truyền từ người này sang người khác qua không khí. Có nhiều người đã phơi nhiễm với Pneumocystis từ lúc bé nhưng không bị nhiễm trùng do hệ miễn dịch tốt. Trước kia, người ta cho rằng phơi nhiễm với Pneumocystis từ lúc nhỏ có thể phát triển thành viêm phổi do P. jirovecii (PJP - P. jirovecii pneumonia) khi hệ miễn dịch bị suy giảm. Tuy nhiên, hiện nay, người ta thấy nguồn lây nhiễm là từ một số người khoẻ mạnh có mang P. jirovecii ở trong phổi nhưng không có triệu chứng lâm sàng. Mặc dù hay gặp PJP ở người suy giảm miễn dịch nhưng cũng có những trường hợp PJP ở người có hệ miễn dịch hoàn toàn bình thường. Ngoài bệnh nhân nhiễm HIV, bệnh nhân ung thư, bệnh nhân cấy ghép cơ quan đặc, bệnh nhân bị thiếu hụt miễn dịch qua trung gian tế bào là những đối tượng có nguy cơ cao nhiễm P. jirovecii. Yếu tố nguy cơ có ý nghĩa ở những bệnh nhân PJP không có HIV là sử dụng glucocorticoid phối hợp với liệu pháp ức chế miễn dịch. Ước tính có khoảng 400.000 người bị PJP mỗi năm. Ở các nước phương Tây, PJP là nhiễm trùng cơ hội thường gặp nhất ở bệnh nhân HIV dương tính. Tỷ lệ PJP lên đến hơn 60% ở những bệnh nhân HIV ở Mỹ. Với sự ra đời của thuốc kháng virus tỷ lệ mắc P. jirovecii đã giảm đáng kể. Trong một nghiên cứu gần đây ở châu Âu, P. jirovecii là loại nấm phổ biến thứ hai trong số các tác nhân gây bệnh nấm xâm lấn ở cả bệnh nhân HIV dương tính và âm tính với tỷ lệ mắc là 1,5/100 000 và tỷ lệ tử vong là 9,5%. Theo các dữ liệu thì tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân HIV âm tính cao hơn (30-60%) so với những người HIV dương tính (10-20%).
Talaromyces marneffei (Penicillium marneffei)
Nhiễm nấm T. marneffei là loại nhiễm nấm lưu hành ở các vùng nhiệt đới, đặc biệt phổ biến ở các nước thuộc khu vực đông nam á. Đây là loài duy nhất trong chi nấm lưỡng hình Talaromyces có thể gây nhiễm nấm hệ thống ở người. Ca bệnh nhiễm Talaromyces marneffei mắc phải tại phòng xét nghiệm được phát hiện đầu tiên vào năm 1959 và ca bệnh tự nhiên đầu tiên được báo cáo vào năm 1973. Chuột tre và đất trong hang chuột này là ổ chứa trong động vật và ngoài môi trường của T. marneffei. Cho đến hiện nay, nguồn lây T. marneffei từ chuột hay từ môi trường sang người vẫn chưa được sáng tỏ, nhưng không lây trực tiếp từ người sang người. Trước kia, nhiễm
P.marneffei chỉ được cho là có liên quan đến những bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS. Ở các nước như Hồng Kông và nam Trung Quốc, T. marneffei là một trong ba căn nguyên hàng đầu gây nhiễm trùng cơ hội ở bệnh nhân AIDS. Tỷ lệ nhiễm T. marneffei là 10% ở bệnh nhân AIDS ở nam Trung Quốc và khoảng 30% bệnh nhân AIDS ở Thái Lan. Gần đây, khi liệu pháp điều trị cũng như các dự phòng nhiễm HIV được cải thiện làm cho đặc điểm dịch tễ của nhiễm T. marneffei cũng thay đổi với tỷ lệ nhiễm T. marneffei ở những bệnh nhân không nhiễm HIV nhưng có tình trạng suy giảm miễn dịch tăng lên.
Các loại nấm sợi khác
Ngoài Aspergillus, các loài nấm sợi hay gặp gây ra tình trạng nhiễm nấm xâm lấn là Fusarium, Scedosporium và Zygomycetes. Nhìn chung, các loại nấm này tương đối hiếm gặp nhưng tần suất đang có xu hướng tăng lên.
Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn tại Việt Nam
Để có dữ liệu chính xác về tỷ lệ mắc và tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn mới của Việt Nam thì cần có một chương trình điều tra dịch tễ học nhiễm nấm trên toàn quốc. Tuy nhiên, để thực hiện được là rất khó khăn. Chính vì vậy mà một nhóm nghiên cứu đã dựa trên dữ liệu sẵn có và các đặc điểm của quần thể để ước tính tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn ở Việt Nam. Mỗi năm, có khoảng 5/100000 dân nhiễm nấm Candida máu. Tỷ lệ nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn khoảng 10% ở các bệnh nhân leucemi dòng tuỷ cấp, 10% ở những bệnh nhân bị bệnh máu ác tính khác, 0,5% ở bệnh nhân ghép thận, 4% ở bệnh nhân ghép phổi, 6% ở bệnh nhân ghép tim, 4% ở bệnh nhân ghép gan và khoảng 3,9% ở bệnh nhân nhập viện vì bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Ước tính tỷ lệ PJP là 0,67/100000 dân.
Tác nhân chủ yếu gây nhiễm nấm máu là Candida spp. Một nghiên cứu đa trung tâm, trong đó có 4 bệnh viện của Việt Nam, về tình hình nhiễm Candida máu và mức độ nhạy cảm của các chủng nấm phân lập được tại Châu Á – Thái Bình Dương đã ghi nhận C. albicans và C. tropicalis là hai loài Candida gây bệnh chủ yếu tại Việt Nam với tỉ lệ lần lượt là 39,9% và 39,2%. Ngoài ra, còn gặp các loài nấm Candida khác như C. glabrata (7,8%), C. rugosa (3,9%), C. guilliermondii (0,7%). Chưa thấy có ca nhiễm C. auris nào được báo cáo ở Việt Nam nhưng cũng có thể là chưa gặp thực sự hoặc có thể bị bỏ sót do phòng xét nghiệm còn gặp khó khăn trong vấn đề định danh chính xác loài nấm này.
Nghiên cứu ở bệnh viện Bạch Mai năm 2016 cho thấy tỉ lệ nấm trong tổng số căn nguyên gây nhiễm trùng huyết phân lập được là 9,8%. Trong đó, căn nguyên Candida spp., đứng hàng thứ tư (7,9%) trong tổng số các căn nguyên vi sinh vật gây bệnh. Ba loài nấm gây nhiễm nấm huyết phổ biến nhất là C. albicans (38,2%), C. tropicalis (36,1%) và C. parapsilosis (14,5%).
Theo thống kê tại viện Huyết học truyền máu trung ương từ năm 2013 đến năm 2015, tỷ lệ cấy nấm máu dương tính trong các trường hợp cấy máu dương tính là từ 14,5 đến 16,9%.
Nghiên cứu hồi cứu trong vòng 5 năm từ 2004 - 2009 tại bệnh viện Nhiệt đới thành phố Hồ Chí Minh cho thấy mỗi năm trung bình các bệnh nhân AIDS nhập viện có 4,4% bệnh nhân nhiễm T. marneffei và là nguyên nhân gây tử vong cho 6,3% các bệnh nhân AIDS.
Tình hình nhiễm các loại nấm khác hầu như không có nghiên cứu công bố nên rất cần thêm nhiều các nghiên cứu về nhiễm nấm xâm lấn tại Việt Nam.
Tình trạng kháng thuốc kháng nấm
Tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn có xu hướng gia tăng nhanh chóng trong những năm gần đây. Bệnh cảnh lâm sàng của nhiễm nấm xâm lấn nặng nề, chẩn đoán khó khăn, chậm trễ trong điều trị cùng với tình trạng đề kháng thuốc của các căn nguyên nấm càng làm cho tỷ lệ tử vong tăng cao khó chấp nhận (30-80%). Tình trạng nấm Candida và Aspergillus đề kháng các thuốc nhóm azole và đề kháng các thuốc echinocandin của Candida là những thách thức rất lớn cho các bác sĩ lâm sàng.
Khả năng đề kháng thuốc cho dù là kiểu đề kháng tự nhiên hay đề kháng thu được đều dẫn đến hậu quả lâm sàng xấu hoặc thất bại điều trị. Dưới áp lực chọn lọc của các thuốc kháng nấm khi được sử dụng sẽ có thể chọn lọc và giữ lại các chủng nấm đề kháng tự nhiên hoặc các biến chủng đề kháng thu được trong quá trình điều trị kéo dài. Thêm nữa, các chủng nấm ngoài môi trường có sẵn khả năng đề kháng có thể gây nhiễm cho các bệnh nhân chưa từng dùng thuốc kháng nấm làm cho tình trạng đề kháng thuốc trở nên phức tạp và khó lường.
Trong chi Candida, mức độ nhạy cảm với các thuốc kháng nấm rất khác nhau ở các loài Candida khác nhau. Nghiên cứu trên toàn cầu trong giai đoạn từ năm 2005 đến năm 2007 cho thấy các mức độ nhạy cảm với fluconazole và voriconazole của chủng C. albicans gây nhiễm nấm huyết là 98% và 98,5%. Mức độ nhạy cảm với hai thuốc này của các chủng C. tropicalis là 91% và 90%; của các chủng C. parapsilosis là 93% và 97%; của C. glabrata là 68% và 83% và C. krusei đề kháng tự nhiên với fluconazole và còn nhạy cảm 83% với voriconazole. Mặc dù vẫn còn là căn nguyên gây bệnh chưa phổ biến nhưng C. auris là một tác nhân đáng quan ngại do khả năng đề kháng được nhiều loại thuốc kháng nấm. Trong nghiên cứu thử nghiệm trên 54 chủng C. auris phân lập được ở 3 lục địa trên thế giới cho thấy mức độ nhạy cảm với fluconazole chỉ còn 7% và với voriconazole là 46%. Tại các nước châu Á – Thái Bình Dương, C. albicans có mức độ nhạy cảm cao với fluconazole với tỷ lệ là 99,7%. Trong khi mức độ nhạy cảm với fluconazole của các loài C. tropicalis (75.8 %), C. glabrata (94.8%) C. parapsilosis (94.8%) đều thấp hơn. Ở Việt Nam, các loài nấm C. albicans, C. glabrata và C. parapsilosis phân lập từ máu còn nhạy cảm cao với tất cả các nhóm thuốc kháng nấm. C. tropicalis đã giảm nhạy cảm với fluconazole và voriconazole, chỉ còn ở mức 67,1% và 46,7%. Các chủng C. albicans, C. tropicalis và C. parapsilosis đều còn nhạy cảm với nhóm echinocandins.
Với nhiễm nấm do Aspergillus, thuốc ưu tiên lựa chọn hàng đầu cho điều trị là các thuốc nhóm azole. Trên toàn cầu, A. fumigatus là loài gây nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn thường gặp nhất, chiếm 90% trong tổng số các Aspergillus gây bệnh phân lập được. Ba loài A. flavus, A. niger và A. terrus cũng thường gặp, chỉ phổ biến sau A. fumigatus. Tính chất đề kháng tự nhiên với các thuốc nhóm azole khác nhau ở các loài Aspergillus khác nhau. Tất cả các loài Aspergillus đều đề kháng tự nhiên với fluconazole và ketoconazole do só sự thay thế acid amin ở 14-α sterol demethylase A mã hoá cho CYP51A. Ngoài hai azole này, hầu hết các Aspergillus được coi là nhạy cảm tự nhiên với các azole khác. Đề kháng azole ở Aspergillus là hậu quả của việc tăng sử dụng azole cho điều trị dự phòng và điều trị kéo dài. Mặc dù, những nghiên cứu điều tra toàn cầu công bố có khoảng 3,2% các chủng A. fumigatus đã đề kháng với một hay nhiều thuốc nhóm azole nhưng có vùng có tỷ lệ đề kháng cao hơn hẳn các vùng khác. Sự khác nhau này có thể bị ảnh hưởng của do qui trình phân lập và kháng nấm đồ khác nhau ở các khu vực khác nhau. Có một vấn đề cần quan tâm đến khi nghiên cứu về tính kháng thuốc của Aspergillus là khái niệm “cryptic species”. Các nghiên cứu về phân loại học Aspergillus có khái niệm “Cryptic species” là các loài gần như không thể phân biệt được với nhau về mặt hình thái học kinh điển mà chỉ phân biệt được bằng các nghiên cứu về di truyền học. Loài phổ biến nhất ví dụ như A. fumigatus thực chất là một phức hợp loài với rất nhiều cryptic species (A. fumigatus sensu stricto, A. lentulus, A. felis, A. parafelis, A. pseudofelis, A. pseudoviridinutans, A. udagawae…). A. fumigatus sensu stricto thường nhạy cảm với nhiều azole nhưng các cryptic species khác kháng azole cao hơn. Có rất ít nghiên cứu về tỷ lệ nhiễm của các cryptic species. Nghiên cứu của Mỹ và Tây Ban Nha thấy có khoảng 10 – 15% các Aspegillosis có tác nhân gây bệnh là các cryptic species. Do vậy, dịch tễ học phân tử rất quan trọng để xác định được chính xác căn nguyên gây bệnh cũng như mức độ nhạy cảm với thuốc kháng nấm của Aspergillus spp.
Giám sát mức độ đề kháng thuốc của nấm vẫn còn bị bỏ trống rất nhiều bởi lẽ nhiều phòng xét nghiệm lâm sàng đặc biệt ở các nước có nguồn lực hạn hẹp chưa thể định danh nấm đến loài và làm kháng nấm đồ một cách thường qui. Do vậy, các bác sĩ lâm sàng ở mọi nơi hiện đang phải tiếp cận các dữ liệu dịch tễ học mức độ nhạy cảm với thuốc kháng nấm từ các phòng xét nghiệm tham chiếu để có được các hướng dẫn trong điều trị nấm.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
