✴️ Bisoprolol Plus HCT 2.5/6.25 - Dược phẩm Sa Vi
THÀNH PHẦN
Bisoprolol fumarat................... 2,5 mg
Hydrochlorothiazide …………....6,25mg
Tá dược vừa đủ.......................... 1 viên
(Anhydrous calcium hydrogen phosphate, Microcrystalline cellulose 102, Pregelatinized starch, Colloidal silicon dioxide, Magnesium_ stearate, Hypromellose 606, Polyethylene glycol 6000, Yellow ferric oxide, Titan dioxide, Talc).
DẠNG BÀO CHẾ
Viên nén tròn bao phim.
CƠ CHẾ TÁC DỤNG
* Bisoprololfumarate (B) kết hợp Hydrochlorothiazide (HCT) Bisoprolol fumarate (B) vaHydrochlorothiazide (HCT) đã được sử dụng riêng lẻ hoặc kết hợp để điều trị tăng huyết áp. Tác dụng hạ huyết áp của các hoạt chất này là hiệp lực; HCT 6,25mg làm tăng đáng kể tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol fumarate. Tỷ lệhạ kali máu của kết hợp bisoprolol fumarate và HCT 6„25mg (B/H) thấp hơn đáng kể so với HCT 25mg. Trong các thử nghiệm lâm sàng của bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide, mức trung bình thay đổi hàm lượng kali trong huyết thanh ở bệnh nhân được điềutj với kết hợp bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide 2,5mg/6,25mg-Smg/ 6,25mg - 10mg/6,25mg hoặc giả dược ít hơn + 0,1 mEq/L. Mức trung bình thay đôi hàm lượng kali trong huyết thanh của các bệnh nhân được điều trị với batky liều bisoprolol kết hợp với HCT 25mg làm thay đổi từ -0,1 đến -0,3 mEq / L. Bisoprolol fumarate là một thuốc chẹn chọn lọc betai (cardioselec-tive) khôngcó tính ổn định màng đáng kẻ hoặc không có tác dụng giống thần kinh giao cảm nội tại trong phạm vi liều điều tri. Ở liều cao (20mg), bisoprolol fumarate cũng ức chế thụ thể beta phế quản và mạch máu. Để giữ được tính chọn lọc tương đối, điều quan trọng là sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả.
Hydrochlorothiazide là một thuốc lợi tiểu nhóm benzothiadiazine. Thiazide ảnh hưởng đến cơ ché ống 6 thận của tái hấp thu chất điện giải và làm tăng bài tiết natri và chloride với lượng gần tương đương nhau. Tình trạng natri-niệu (natriuresis) sé gay ra mất kali thứ cấp.
* Bisoprolol
Bisoprolol là một thuốc chẹn chon loc beta, (B,) nhưng không có tính chất ổn định màng và không có tác dụng giống thần kinh giao cảm nội tại khi dùng trong phạm vi liều điều trị.
Với liều thấp, bisoprolol ức chế chọn lọc đáp ứng với kích thích adrenalin bằng cách cạnh tranh chẹn thụ thể B, adrenalin của tim, nhưng ít tác dụng trên thụ thểbeta, (Bo) adrenalin cia cơ trơn phế quản và thành mạch. Với liều cao (thí dụ 20 mg hoặc hơn), tính chất chọn lọc của bisoprolol trên thụ thể β, thường giảm xuống và thuốc sẽ cạnh tranh ức chế cả hai thụ thể β, và βo.
Bisoprolol duge ding để điều trị tăng huyết áp. Hiệu quả của bisoprolol tương đương với các thuốc chẹn beta khác. Cơ chế tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol có thể gồm những yếu tố sau: Giảm lưu lượng tim, ức chế thận giải phóng renin và giảm tác động của thân kinhgiao cam đi từ các trung tâm vận mạch ởnão. Nhưng tác dụng nôi bậtnhất của bisoprolol là làm giảm tần số tim, cả lúc nghỉ lẫn lúc gắng sức.
Bisoprolol làm giảm lưu lượng của tim lúc nghỉ và khi gắng sức, kèm theo ít thay đổi về thể tích máu tống ra trong mỗi nhát bóp tim, và chỉ làm tăng ít áp lực nhĩ phải hoặc áp lực mao mạch phổi bít lúc nghỉ và lúc gắng sức. Trừ khi có chống chỉ định hoặc người bệnh không dung nạp được, thuốc chẹn beta đã được dùng phối hợp với các thuốc ức chế men chuyền, lợi tiểu và glycosid trợ tim để điều trị suy tim do loạn chức năng thất trái, để làm giảm suy tim tiến triển. Tác dụng tốt của các thuốc chẹn beta trong điều trị suy tỉm mạn sung huyết được cho chủ yếu là do ức chế các tác động của hệ thần kinh giao cảm. Dùng thuốc chẹn beta lâu dài, cũng như các thuốc ức chế men chuyển đổi, có thể làm giảm các triệu chứng suy tim và cải thiện tình trạng lâm sàng của người bị suy tim mạn.
Các tác dụng tốt này đã được chứng minh ở người đang dùng một thuốc ức chế men chuyển, cho thấy ức chế phối hợp hệ thống renin-angiotensin và hệ thần kinh giao cảm là các tác dụng cộng.
Trong thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát, bisoprolol fumarate được sử dụng như một liều duy nhất mỗi ngày đã chứng minh là một hoạt chất hạhuyết áp có "hiệu quả khi sử dụng một mình hoặc dùng đồngthờivới thuốc lợi tiểu thiazide.
Cơ chế tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol fumarate chưaa được thiết lập hoàn toàn. Các yếu tố có thể tham gia bao gồm:
+ Giảm cung lượng tim,
+ Ức chế sự phóng.thích renine của thận,
+ Giảm tác động của thần kinh giao cảm đi từ các trung tâm vận mạch ở não.
Tính chọn lọc beta, của bisoprolol fumarate đã được chứng minh ở cả nghiên cứu động vật và người. Không có tác dụng ở liều điều trị trên thụ thể beta-adrenergic được quan sát thấy. Nghiên cứu chức năng phổi đã được thực hiện ở người tình nguyện khỏe mạnh, bệnh nhân hen và bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mãntính (COPD). Liều dùng của bisoprolol fuimarate dao động từ 5mg đến 60mg, ate-nolol 50mg -200mg, metoprolol từ 100mg đến 200 mg và proprano-lol 40mg-80 mg khi so sánh chúng với nhau.
Nghiên cứu điện sinhhoá ở người đã chứng minh rằng bisoprolol fumarate làm giảm đáng kể nhịp tim, tăng thời gian phục hồi nút xoang, kéo dài thời gian nghỉ của nút nhĩ thất AV (atrioventricular) và với sự kích thích tâm nhĩ nhanh, kéo dài thời gian dẫn truyền nút nhĩ thắt.
* Hydrochlorothiazide
Hydroclorothiazide và các thuốc lợi tiểu thiazide làm tăng bài tiết natri chloride và nước kèm theo do cơ chế ức chế tái hấp thu các ion natri và chloride ở ống lượn xa. Sự bài tiết các chất điện giải khác cũng tăng đặc biệt là kali và magnesi, còn calci thì giảm.
Hydroclorothiazide cũng làm giảm hoạt tính men anhydrase carbonic nên làm tăng bài tiết bicarbonate nhưng tác dụng này thường nhỏ so với tác dụng bài tiết CI” và không làm thay đổi đáng kể pH nước tiểu. Các thiazide có tác dụng lợi tiểu mức độ vừa phải, vì khoảng 90% ion natri đã được tái hấp thu trước khi đến ống lượn xa là vị trí chủ yếu thuốc có tác dụng.
Hydroclorothiazide có tác dụng hạ huyết áp, trước tiên có lẽ do giảm thể tích huyết tương và dịch ngoại bào liên quan đến sự bài niệu natri. Sau đó trong quá trình dùng thuốc, tác dụng hạ huyết áp tùy thuộc vào sự giảm sức cản ngoại vi, thông qua sự thích nghỉ dần của các mạch máu trước tình trạng giảm nồng độ Na+. Vì vậy, tác dụng hạ huyết áp của hydroclorothiazide thể hiện chậm sau 1 - 2 tuần, còn tác dụng lợi tiểu xảy ra nhanh có thẻ thấy ngay sau vài giờ.
Hydroclorothiazid làm tăng tác dụng của các thuốc hạ huyết áp khác.
Tình trạng natri-niệu (natriuresis) sé gây ra mất kali thứ cấp.
Hiệu ứng cấp tính của các thiazide được cho là kết quả từ việc giảm khối lượng máu và cung lượng tim, gây ra một tác dụng bài tiết natri niệu, mặc dù cơ chế giãn mạch trực tiếp cũng đã được đề xuất Với điều trị lâu đài (mãn tính), khối lượng thể tích huyết tương trở về bình thường nhưng giảm sức cản mạch ngoại vi.
Thiazides không ảnh hưởng đến huyết áp bình thường. Thuốc bắt đầu tác động trong vòng 2 giờ sau khi dùng, tác dụng tối đa quan sát thấy ở khoảng 4 giờ và tác động kéo dài đến 24 giờ.
LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG
Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ.
Cách dùng: Thuốc dùng đường uống.
Liều lượng:
Liệu pháp bisoprolol là phương pháp điều trị hiệu quả tăng huyết áp 6 day liều2,5mg đến 40mg dùng một lần mỗi ngày, trong khi hydro-chlorothiazide có hiệu quả ở dãy liều 12,5mg-50mg.
Trong các thử nghiệm lâm sàng điều trị kết hợp bisoprolol/hydro-chlorothiazide khi sử dụng các liều kết hợp bisoprolol từ 2,5mg đến 20mg vàliều hydrochlorothiazide tir 6,25mg đến 25mg, tác dụng hạ huyết áp tăng theo ty lệ thuận với tăng liều của từng thành phần.
Các tác dụng phụ của bisoprolol là một hỗn hợp các hiện tượng phụ thuộc vào liều dùng (chủ yếu là nhịp tim chậm, tiêu chảy, suy nhược và mệt mỏi) và các hiện tượng độc lập với liều (ví dụ thỉnh thoảng phát ban) và của hydrochlorothiazide là một hỗn hợp các sự kiện phụ thuộc vào liều (chủ yếu là hạ kali máu) và hiện tượng độc lập với liều (ví dụ có thể viêm tụy), hiện tượng phụ thuộc vào liều lượng xảy ra phổ biến hơn nhiều so với các hiện tượng độc lập với liều.
Phác đồ hướng dẫn điều trị theo đáp ứng lâm sàng:
Một bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát được với các liều từ 2,5mg- 20mg bisoprolol hàng ngày có thể được thay thế với kết hợp bisoprolol fumarate+hydrochlorothiazide. Bệnh nhân có huyết áp được kiểm soát đầy đủ với liều 50mg hydrochlorothiazide hang ngày, nhung cho thấy mất kali huyết đángkể với phác đồ này, có thể đạt được kiểm soát tương tự về huyết áp mà không có rối loạn chất điện giải nếu chuyển sang dùng kết hợp bisoprolol fumarate+hydrochloro- thiazide.
Trị liệu khới đầu
Điều trị hạ huyết áp có thể được bắt đầu với liềuthấp nhất của kết hợp bisoprololfumarate+hydrochlorothiazide 2.5 mg / 6.25 mg (B/ HCT) uống 1 viên mỗi ngày một lần. Sau chuẩn độ (cách quãng 14 ngày) có thể thực hiện tăng liều với viên kết hợp bisoprolol fumarate +hydrochlorothiazide lên đến liềukhuyến cáotối đa 20mg/12. 35mg (tức hai lần liều 10mg/6.25mg) uống mỗi ngày một lần khi thích hợp.
Trị liệu thay thế
Sự kết hợp này có thể được thay thế cho các thành phần riêng lẻ khi cần tăng liều.
Ngừng trị liệu
Nếu muốn ngưng điều trị với bisoprolol fumarate và hydrochloro-thiazide, cần lên kế hoạch để đạt được dần dần trong thờ gian khoảng 2 tuần. Bệnh nhân phải được giám sát cần thận.
Bệnh nhân suy thận hoặc gan
Phải thận trọng sử dụng và điều chỉnh liều theo chuẩn độ ở bệnh nhân suy gan hoặc rối loạn chức năng thận. Vì không có dấu hiệu cho thấyhydrochlorothiazide có thể bị thẩm tách và có ít dữ liệu cho thấy bisoprolol có thể thẩm tách, không cần thiết thay thế thuốc ở bệnh nhân lọc thận.
Bệnh nhân cao tuổi
Liều dùng điều chỉnh trên cơ sở tuổi tác thường không cần thiết, trừ khi có rối loạn chức năng thận hoặc gan đáng kể.
Trong các thử nghiệmlâmsàng có ít nhất 270 bệnh nhân được điều trị với bisoprolol fumarate kết hợp hydrochlorothiazide (HCT) có độ tuổi từ 60 trở lên. HCT làm tăng thêm đáng kể tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol ở những bệnh nhân cao tuổi tăng huyết áp. Không có sự khác biệt tổng thể về hiệu quả hoặc an toàn được quan sát thấy giữa các bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi. Các báo cáo kinh, nghiệm lâm sàng đã xác định sự khác biệt trong đáp ứng thuốc giữa các bệnh nhân cao tuổi và trẻ hơn, nhưng độ nhạy cảm của một số cá nhân lớn tuổi không thể loại trừ.
Bệnh nhântrẻ em: Không có dữ liệu đối với bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide.
CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ
Kết hợp bisoprolol fumarate (2,5mg) và hydrochlorothiazide (6,25 mg) dùng chỉ định để điều trị tăng huyết áp. Là kết hợp hai tác nhân hạ huyết áp với liều uống một lần mỗi ngày: thuốc chẹn chọn lọc beta; tổng hợp (cạnh tranh chẹn thụ thể beta, của tim, bisoprolol fumarate) và một thuốc lợi tiểu nhóm benzothiadiazine (hydrochlorothiazide).
Tác dụng hạ huyết áp của các hoạt chất này là hiệp lực.
Hydrochlo-rothiazide lều 625mg làm tăng đáng kể tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol fumarate.
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
* Bisoprolol
Bisoprolol chống chỉ định ở bệnh nhân có sốc do tim, suy tim cấp, suy tim chưa kiểm soát được bằng điều trị nền, suy tim độ III nặng hoặc độ IV, bloc nhĩ- thất độ hai hoặc ba, và nhịp tim chậm xoang (dưới 60 /phút trước khi điều trị), bệnh nút xoang, hen nặng hoặc bệnh phổi - phế quản mạn tính tắc nghẽn nặng.
Hội chứng Reynaud nặng. Mẫn cảm với bisoprolol, u tuỷ thượng thận (u tế bào ưa crôm) khi chưa được điều trị.
Hydrochlorothiazide
Mẫn cảm với các thiazide và các dẫn chất sulfonamide, bệnh gút, tăng acid uric huyết, chứng vô niệu, bệnh Addison, chứng tăng calci huyết, suy gan và thận nặng.
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
Bisoprololfumarate (B) kết hợp Hydrochlorothiazide (HCT)
Liều kết hợp bisoprololfumarate/hydrochlorothiazide (HCT) 6,25mg được dung nạp tốt ở hầu hết các bệnh nhân.
Hầu hết các tác dụng phụ (AES) đều nhẹ và thoáng qua. Trong số hơn 65.000 bệnh nhân được điều trị trên toàn thế giới với bisoprolol fumarate, hiếm gặp xuất hiện phản ứng co thắt phế quản. Tỷ lệ ngưng do AES tương tự như liều kết hợp bisoprolol fumarate /HCT 6,25 mg và những bệnh nhân dùng giả dược.
Tại Hoa Kỳ, có 252 bệnh nhân được cho dùng các liều bisoprolol fumarate (2,5mg, 5mg, 10mg hoac 40mg) kết hợp với HCT6,25mg vacd 144 bệnh nhân dùng giả dược trong hai thử nghiệm đối chứng. Ở nghiên cứu 1, liều kết hợp bisoprolol fumarate Smg/HCT 6,25mg được cho dùng trong 4 tuần. Ở nghiên cứu 2, các liều kết hợp bisoprolol fumarate 2.5 mg, I0 mg hoặc 40 mg/HCT 6,25 mg được cho dùng trong 12 tuần.
Tất cả các tác dụng bắt lợi xảyra, có liên quan đến thuốc hay không và các tác dụng phụ bất lợi xảy ra ở các bệnh nhân được điều trị với các liều bisoprolol fumarate 2,5mg10mg/HCT 6„25mg được báo cáo so sánh với thời gian điêu trị 4 tuần có tần suất < 2% so với liều biso-prolol fumarate/HCT 6,25 mg của các bệnh nhân đã được điều trị (cộng thêm các kinh nghiệm phản ứng bắt lợi) bao gồm:
Tim mạch: Nhịp tim chậm/ loạn nhịp tim/ thiếu máu cục bộ ngoại vi/ đau ngực
Hô hấp: Co thắt phế quản / ho / viêm mũi / nhiễm trung đường hô hấp trên (URI, Upper Respiratory Infection or Common cold).
Toàn thân:Suy nhược / mệt mỏi / phù thần kinh ngoại vi.
Hệ thân kinh trung ương: Chóng mặt / đau đầu
Cơ xương khóp: Chuột rút cơ bắp / đau cơ
Tâm thân: mất ngủ/ buồn ngủ / mắt ham muốn tình dục/bất lực
Hệ tiêu hóa: tiêu chảy / buồn nôn/ rối loạn tiêu hóa
Những kinh nghiệm bất lợi khác được báo cáo theo thành phần kết hợp được liệt kê dưới đây.
Bisoprololfumarate Bisoprolol được dung nap tốt ở phần lớn người bệnh. Phần lớn các tác dụng không mong muốn ở mức độ nhẹ và nhất thời. Tỷ lệ người bệnh phải ngừng điều trị do các tác dụng không mong muốn là 3,3% đối với người bệnh dùng bisoprolol và 6,8% đối với bệnh nhân dùngplacebo.
Trong các thử nghiệm lâm sàng trên toàn thế giới hoặc kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường, một loạt các tác dụng phụ (Aes) khác, ngoài các tác dụng phụ đã được liệt kê ở trên, đã được báo cáo. Trong khi ở nhiều trường hợp liệu đó có phải là mối quan hệ nhân quả tồn tại giữa bisoprolol và những AES hay không, nhưng vần được liệt kê để cảnh báo cho bác sĩ về mối quan hệ có thể có.
Hệ thân kinh trunguong: Đứng không vững, choáng váng, chóng mặt, nhức đầu, ngất xỉu, dị cảm, giảm cảm giác (hypoesthesia), tang cam giác (hyperesthesia), rôi loạn giấc ngủ, mắt ngủ, buồn ngủ, trầm cảm, lo lắng / bồn chồn.
Tim mạch: Chậm nhịp tim, đánh trồng ngực và rối loạn nhịp khác, tứ chi lạnh, đau cơn không đều (claudication), hạ huyết áp, hạ huyết áp tư thế, đau ngực, suy tim sung huyết, khó thở khi gắng sức.
Đường tiêu hóa: Đau dạ dày/đau vùng thượngvị / đau bụng, loét dạ dày tá tràng, viêm dạ dày, khó tiêu, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, táo bón, khô miệng.
Cơ xương khớp: Đau khớp, đau cơ bắp / đau khớp, đau lưng / đau cổ, chuột rút cơ bắp, co giật/ run.
Da: Phát ban, mụn trứng cá, cham (eczema), bénh vay nến, kích ứng da, ngứa, ban xuất huyết, đỏ bừng mặt, vã mồ hôi, rụng tóc, viêm da,viêm da tróc (rất hiếm), viêm mạch da. Giác quan đặc biệt: Rối loạn thị giác, mắt đau /hãn áp, chảy nước mắt bất thường, ù tai, giảm thính lực, đau tai, vị giác bất thường.
Trao đổi chất: bệnh gout.
Hô hấp: Hen suyễn, co thắt phế quản, viêm phế quản, khó thở, viêm họng, viêm mũi viêm xoang, URI (nhiễm trùng đường hô hấp trên).
Sinh - dục Giảmham muốn tình dục/bất lực, bệnh Peyronie rối loạn ở dương vật rất hiếm, viêm bang quang, tiêu nhiều.
Tông quát: Mệt mỏi, suy nhược, đau ngực, mệt mỏi, phù, tăng cân, phù mạch.
Hydrochlorothiazide
Cac tác dụng bất lợi kinh nghiệm, ngoài những tác dụng được liệt kê ở trên, đã được báo cáo với hydrochlorothiazide (thông thường vớiliều 25mg hoặc cao hơn).
Tổng quát: Suy yếu.
Hệ thân kinh trung ương: Chóng mặt, dị cảm, bồn chén.
Tim mạch: Hạ huyết áp tư thế (có thể tăng do dùng rượu, các loại thuốc anthần hoặc các chất gây nghiện).
Đường tiêu hóa: Biếng ăn, kích thích dạ dày, co thắt, táo bón, vàng da (imraheparic, vàng da ứ mậU, viêm tụy, viêm túi mật, viêm tuyến nước bọt (sialadeniris), khô miệng.
Cơ xương khớp: Co thắt cơ bắp.
Phản ứng quá mẫn: Ban xuất huyết, nhạy cảm với ánh sáng, phát ban, nổi me đay, viêm mạch hoại tử (viêm mạch, viêm mạch da), sốt, suy hô hấp bao gồm cả phù nề, viêm phổi và phù phổi, phản ứng phản vệ.
Giác quan đặc biệt: Thoáng mờ mắt, chứng trông lúa vàng (nhìn hoá vàng, xanthopsia).
Trao đổi chất: Bệnh gout.
Sinh dục: Rối loạn chức năng tình dục, suy thận, rối loạn chức năng thận,viêm thận kẽ.
Da: Ban đỏđa dạng bao gồmhội chứng StevensJohnson, viém da tróc bao gôm hoại tử biểu bì độc hại.
DƯỢC ĐỘNG HỌC
* Bisoprolol fumarate (B) kết hợp Hydrochlorothiazide (HCT)
Ở người tình nguyện khỏe mạnh, cả hai chât bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide đều được hấp thu tốt sau khi uống. Không thấy có sự thay đổi sinh khả dụng của mỗi chat khi uống chung với nhau trong cùng một viên thuốc duy nhất.
Sự hấp thu của bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide không bị ảnh hưởng dù dùng chung với thức ăn hay không. Nông độ đỉnh trung bình trong huyết tương của bisoprolol fumarate khoảng 9 nano gam/ mL, 19nanogam/mL và 36ng/mL xảy ra khoảng 3 giờ sau khiuống các liều 2,5mg/6.25mg, 5mg/ 6.25mg và 10mg/ 6.25mg của viên kết hợp, tương ứng. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của hydrochlorothiazide đạt 30 nanogam/mL xảy ra khoảng 2,5 giờ sau khi uống viên kết hợp. Tăng liều làm tăng tỷ lệ nồng độ trong huyết tương của bisoprolol fumarate đã được quan sátgiữa liều 2,5 mg và 5mg, cũng như giữa liều 5mg và 10mg. Nửa đời thải trừ T½ của bisoprolol fumarate trong phạm vi từ 7 giờ đến 15 giờ và hydro-chlorothiazide khoảng từ 4 giờ đến 10 giờ. Tỷ lệ phân trăm liều lượng bài tiết trong nước tiểu khoảng 55% đối với bisoprolol fuma-rate và khoảng 60% với hydrochlorothiazide.
* Bisoprololfumarate Bisoprolol fumarate hầu như được hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Và chỉ qua chuyển hoá bước đầu rất ít nên sinh khả dụng qua đường uống khoảng 90%. Sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được từ 2 - 4 giờ.
Khoảng 30% thuốc gắn vào protein huyết tương. Thức ăn không ảnh hưởng đến hấp thu của thuốc. Nửa đời thải trừ ở huyết tương từ 10 đến 12 giờ. Bisoprolol hoà tan vừa phải trong lipid. Thuốc chuyển hoá ở gan và bài tiết trong nước tiểu, khoảng 50% dưới dạng không đổi và 50% dưới dạng chất chuyển hoá. Ở người cao tuổi, nửa đời đào thải trong huyết tương hơi kéo dài hơn so với người trẻ tuổi, tuy nồng độ trung bình trong huyết tương ở trạng thái ôn định tăng lên, nhưng không có sự khác nhau có ý nghĩa về mức độ tích luỹ bisoprolol giữa người trẻ tuổi và người cao tuổi. Ở người có hệ số thanh thải creatinine dưới 40 ml/phút, nửa đời huyết tương tăng gấp khoảng 3 lần so với người bình thường. Ở người xơ gan, tốc độ thải trừ bisoprolol thay đổi nhiều hơn và thấp hơn có ý nghĩa so với người bình thường (8,3 - 21,7 giờ).
Sinh khả dụngtuyệt đối sau liều uống 10mg bisoprolol fumarate đạt khoảng 80%. Sự trao đổi chất đầu tiên của bisoprolol fumarate đạt khoảng 20%. Các hồ sơ dược động học của bisoprolol fumarate da được kiểm tra sau liều duy nhất vàở trạng thái ổn định. Liên kết với protein huyết thanh khoảng 30%. Nồng độ đỉnh huyết tương xảy ra trong vòng2 - 4 giờ sau khi dùng thuốc với các liều từ 25mg đến 20mg và giá trị đỉnh trung bình đạt từ 9 nanogam/mL ở liều 2,5mg đến 70nanogam/mL ở liều 20 mg. Khi uống bisoprolol fumarate với chuẩn liều một lần mỗi ngày sẽ cho kết quả là nồng độ đỉnh huyết tương ít biến đổi hơn gấp hai lần. Nồng độ tỷ lệ thuận với liều uống trong khoảng từ 2,5mg đến 20mg.
Nửa đời huyết tương khoảng 9 - 12 giờ và hơi dài hơn ở những bệnh nhân cao tuổi, một phần do chức năng thận giảm. Trạng thái ổn định đạt được trong vòng 5 ngày với liều dùng một lần mỗi ngày. Trong cả hai nhóm người trẻ và người cao tuổi, độ tích tụ trong huyết tương thấp, yếu tố tích lũy khoảng từ 1,1 đến 1,3 và là những gì đã được dự kiến từ nửa đời và chuẩn liều cho mỗi ngày một lần dùng thuốc.
Bisoprolol fumarate được thải trừ như nhau theo đường thận và không qua thận, với khoảng 50% liều dùng xuất hiện trong nước tiêu dưới dạng không đôi và 50% dưới dạng các chất chuyển hóa khônghoạt động. Ở người, các chất chuyển hóa được biết đến là bất ổn định hoặc không có hoạt tính dược lý. Có ít hơn 2% liều dùng được bài tiết qua phân. Các đặc điểm dược động học của hai đồng phân đối hình (enantiomers) 1a tương tự nhau. Bisoprolol không bị chuyển hóa bởi men cytochrome P (debrisoquin hydroxylase). Với các đối tượng cóđộ thanh thai creatinine dưới 40ml/phút, nửa đời huyết tương tăng lên khoảng gấp ba lần so với người khỏe mạnh. Ở những bệnh nhân bị xơ gan, tỷ lệ thải trừ bisoprolol thường biến đôi và chậm hơn đáng kể so với đối tượng khỏe mạnh, kèm theo nửa đờihuyết tương khác nhau, từ 8 giờ đến 22 giờ.
Ở những người cao tuổi nồng độ huyết tương trung bình ở trạng thái ôn định được tăng lên, một phần là do độ thanh thải creatinine giảm. Tuy nhiên không có sự khác biệt đáng kể về mức độ tích tụ của biso-prolol được tìm thấy giữa nhóm người trẻ và người già.
* Hydrochlorothiazide (HCT)
Hydrochlorothiazide được hấp thu tốt (65% -75%) sau khi uống.
Sự hấp thu của hydrochlorothiazide giảm ở những bệnh nhân bị suy tỉm sung huyết.
Nồng độ đỉnh huyết tương quan sát được trong vòng 1-5 giờ sau khi dùng thuốc và nằm trong phạm vi 70 nanogam - 490 nanogam/ml sau liều uống từ 12,5mg đến 100mg. Nồng độ trong huyết tương có tính tuyến tính liên quan đến liều dùng. Nồng độ của hydrochlorothia-zide trong toàn bộ máu cao hơn 1,6 - 1,8lần so với trong huyết tương. Liên kết với protein huyết thanh đã được báo cáo là khoảng 40% đến 68%. Nửa đời thải trừ huyết tương được báo cáo là khoảng 6-15 giờ.
Hydrochlorothiazide được đào thải chủ yếu bằng đường thận. Sau liều uống 12,5mg đến 100mg, có khoảng 55% -77% liều dùng xuất hiện trong nước tiểu và hơn 95% của liều hấp thụ được bài tiết quanước tiểu dưới dạng không đổi. Nồng độ trong huyết tương của HCT gia tăng và nửa đời thải trừ bị kéo dài ở những bệnh nhân bị bệnh thận.
CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG
Cảnh báo
* Bisoprolol
Suy tim.
Kích thích giao cảm là một thành phần cần thiết hỗ trợ chức năng tuần hoàn trong giai đoạn bắt đầu suy tim sung huyết, và sự chẹn-beta có thể dẫn đến suy giảm thêm co bóp của cơ tim và thúc đẩy suy tỉm nặng hơn. Tuy nhiên, ở một số người bệnh có suy tim sung huyết còn bù có thể cần phải dùng thuốc này. Trong trường hợp này, phải dùng thuốc một cách thận trọng. Thuốc chỉ được dùng thêm vào khi đã có điều trị suy tim với các thuốc cơ bản (/huốc lợi tiểu, digitalis, ức chế men chuyển) dưới sự kiểm soát chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa.
Bệnh nhân không có bệnh sử suy tim.
Trong một số bệnh nhân thuốc chẹn beta có thể tiếp tục gây suy yếu (chèn ép) cơ tim và thúc đây tình trạng suy tim. Dự trên những dấu hiệu đầu tiên hoặc các triệu chứng của suy tim, cần xem xét việc ngừng bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide. Trong một số trường hợp, việcđiều trị với bisoprolol fumarate và hydrochlorothia-zide có thể được tiếp tục trong khi tình trạng suy tim được điều trị với các thuốc khác.
Các đợt cấp của đau thắt ngực và trong một số trường hợp, nhồi máu cơ tim hoặc loạn nhịp tâm thất đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị bệnh động mạch vành xác định sau khi đột ngột ngừng điều trị với chẹn beta. Do đó những bệnh nhân này cần được cảnh báo không được gián đoạn hoặc ngưng điều trị mà không có lời khuyên của bác sĩ. Ngay cả ở những bệnh nhân không có bệnh động mạch vành rõ ràng có thể được khuyến khích để điều trị với bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide khoảng hơn 1 tuần với điều kiện các bệnh nhân phải được theo dõi cần thận. Nếu xảy ra các triệu chứng vật vã, cần tái lập điều trị bằng chẹn beta, ít nhất là tạm thời. Nếu các triệu chứng cai thuốc xảy ra, nên dùng thuốc lại ít nhất trong một thời hạn.
Bệnh mach ngoại biên
Các thuốc chẹn beta có théthic đẩy hoặc làm nặng thêm các triệu chứng của chứng suy động macho những bệnh nhân bị bệnh mạch máu ngoại vi. Cần thận trọng dùng thuốc đối với các bệnh nhân này.
Bệnh co thắt phế quản
Nói chung bệnh nhân có bệnh co thắt phế quản phổi không nên dùng thuốc chẹn beta. Vì có liên quan đến tính chọn loc beta; của bisopro-lolfumarate nên kết hợp bisoprolol fumarate + hydrochlorothiazide có thể được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có bệnh co thắt phế quản phổi là những người không đáp ứng với thuốc hoặc những người không thể dung nạp được các thuốc điều trị hạ huyết áp khác. Do tính chọn lọc beta, không tuyệt đối (tính chọn lọc giảm xuống khi tăng liều) nên cần sử dụng liều thấp nhất có thể của bisoprolol fuma-rate và hydrochlorothiazide.
Gây mê và đại phẫu thuật
Nếu bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide vẫn được tiếp tục điều trị trong thời kỷ tiền phẫu, cần thực hiện chăm sóc đặc biệt vì thuốc mê làm suy giảm chức năng cơ tim, chẳng hạn như dùng cyclopropane và trichloroethylene.
Đái tháo đường và ha glucose huyết
Các thuốc chẹn beta có thể che lấp các biểu hiện của hạ glucosehuyết, đặc biệt nhịp tim nhanh. Các thuốc chẹn beta không chọn lọc có thể làm tăng mức hạ glucose huyết gây bởi insulin và làm chậm sự phục hồi các nồng độ glucose huyết thanh. Do tính chất chọn lọc beta, điều này ít có kha năng xảy ra với bisoprolol fumarate. Tuy nhiên cần phải cảnh báo bệnh nhân hay bị hạ glucose huyệt, hoặc bệnh nhân đái tháo đường dang dùng insulin hoặc các thuốc hạ glucose huyết uống về các khả năng này, và phải dùng bisoprolol một cách thận trọng. Ngoài ra, đái tháo đường tiềm ẩn có thể trở thành bệnh hiển hiện và tiểu đường do thiazide có thể yêu cầu điều chỉnh liều insulincủa họ. Doliều lượng hydrochlorothiazide rất thấp nên điều này có thể ít có khả năng xảy ra với kết hợp bisoprolol fumarate va hydrochlorothia-zide.
Việc ngừng đột ngột liệu pháp chẹn beta có thê làm trầm trọng thêm các triệu chứng của cường giáp hoặc có thê thúc đẩy xảy ra cơn bão giáp.
Bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều bisoprolol một cách cẩn thận đối với bệnh nhân suy thận hoặc suy gan.
Tác động tích lũy của các thiazide có thê phát triên ở những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm. Trong những bệnh nhân này, thiazide có thể gây ra chứng nito huyết. Đối tượng có độ thanh thải creatinine dưới 40ml/phút, nửa đời huyệt tương của bisoprolol fuma-rate tăng lên đến gấp ba lần so với người khỏe mạnh. Nếu suy thận tiến triển trở nên rõ rang cần ngưng thuốc bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide.
* Hydrochorothiazide
Cận thị cắp tính và tăng nhãn áp góc đóng thứ phát (glaucoma):
Hydrochlorothiazide, một sulfonamide có thể gây ra phản ứng mang đặc thù riêng, dẫn đến cận thị cấp tính thoáng qua và tăng nhãn á cấp tính góc đóng. Các triệu chứng bao gồm khởi phát cấp tính cơn đau giảm thị lực hoặc hình ảnh và thường xảy ra trong vòng vài giờ đến vài tuần khi bắt đầu dùng thuốc. Chứng tăng nhãn áp góc đóng nếu không được điều trị có thể dẫn đến mắt thị lực vĩnh viễn. Việc điều trị chủ yếu là ngưng hydrochlorothiazide càng nhanh càng tốt. Gợi ý về phương pháp điều trị hoặc phẫu thuật có thể cần phải được xem xét nếu áp lực nội nhãn vẫn không kiệm soát được. Các yếu tố nguy cơ cho phát triển cấp góc đói bệnh tăng nhãn ápcó thể bao gồmcó tiền sử dừng sulfonamide hoặc dị img penicillin.
Thận trọng chung
Tình trạng cân bằng dịch và chất điện giải Mặc dù xác suất phát triển chứng hạ kali máu là hạ với bisopro-lol fumarate và hydrochlorothiazide (HCT) vì liều rất thấp của HCT, nên định kỳ xác định chất điện giải trong huyết thanh và bệnh nhân phải được theo dõi các dấu hiệu về thể dịch hoặc rối loạn điện giải, tức là, hạ natri máu, nhiễm kiềm giảm chloride huyết (#ypochlore-mic), hạ kali máu và giảm magnesi huyét (hypomagnesemia). Thiazides cho thấy có sự tăng bài tiết magnesi qua nước tiểu, điều này có thể gây ra kết quả là làm giảm magnesi huyết (hypomagnes-emia). Do vay bất kỳ sự thiếu hut ion chloride nào xảy ra thường là nhẹ và không cần điều trị cụ thể, ngoại trừ các trường hợp khác thường (như trong bệnh gan hoặc bệnh thận) việc thay thế chloride có thể được yêu cầu trong điều trị nhiễm kiềm chuyển hóa. Dấu hiệu cảnh báo hoặc triệu chứng mất cân bằng dịch và chât điện giải bao gồm khô miệng, khát nước, suy yếu, thờ ơ, buồn ngủ, bồn chồn, đau cơ hoặc chuột rút, mỏi cơ bắp, hạ huyết áp, thiểu niệu, nhịp tim nhanh và các rối loạn tiêu hóa như buồn nôn và ói mửa. Ha kali máucó thểpháttriển, đặc biệt là với lợi tiêu nhanh khi đang bị xơ gan nghiêm trọng, trong quá trình sử dụng đồng thời với eorfi-eosteroid hoặc nội tiết tố vỏ thượng thận (ACTH) hoặc sau khi điều trị kéo dài. Can thiệp bằng lượng điện phân uống đầy đủ cũng sé góp phần hạ kali máu. Hạ kali máu và giảm magnesi máu có thể gây loạn nhịp tâm thất hoặc tăng nhạy cảm hoặc làm tăng quá mức đáp ứng của tim với các tác động độc hại cua digitalis. Ha kali máu có thể tránh được hoặc điều trị bổ sung kali hoặc tiêu thụ gia tăng các thực phẩm giàu kali.
Giảm bớt sự hạ natri máu có thể xảy ra ở bệnh nhân bị phù trong thời tiết nóng, điều trị thích hợp là hạn chế nước chứ không phải là cho uống nước muối, ngoại trừ trường hợp hiếm hoi khi hạ natri máu đe dọa đến tính mạng. Trong thực tế suy giảm muối, sự lựa chọn thích hợp là thay thê liệu pháp.
Chứng tăng acid uric máu.
Tang acid uric máu hoặc bệnh gút cấp tính có thê xảy ra ở một số bệnh nhân dùng thuốc lợi tiêu thiazide Bisoprolol fumarate, dùng một mình hoặc kết hợp với HCT, đều có liên quan tới chứng tang acid uric, tuy nhiên trong các thử nghiệm lâm sàng ở Hoa Kỳ, tỷ lệ mắcphải chứng tăng acid uric cao liên quan đến điều trị ở liều hydrochlorothiazide (HCT) 25mg (25%) có lớn hơn so với B/HCT 6,25 mg (10%). Vì liều lượng rất thấp của HCT nên chứng tăng acid uric máu có thể ít có khả năng xảy ra với kết hợp bisoprolol fumarate +hydrochlorothiazide.
Tăng đường huyết Tăng đường huyết có thể xảy ra với thuốc lợi tiểu thiazide. Do đó bệnh tiểu đường tiềm ẩn có thể biểu lộ ra khi điều trị với thiazide.
Các tác dụng khác
Các tác dụng hạ huyết áp của thuôc có thê gia tăng ở bệnh nhân phẫu thuật cắt bỏ thần kinh giao cảm.
Bệnh tuyến cận giáp Thiazide làm giảm bài tiết calci và làm thay đổi bệnh lý của các tuyến cận giáp, chứng tăng calci huyết và giảm phosphate huyết đã được quan sát thấy ở một vài bệnh nhân điều trị bằng thiazide kéo dài. Thiazide có thể gây ra các đợt tăng độ cao liên tục và nhẹ calci huyếtthanh trong trường hợp không có các rối loạn chuyển hóa calci. Đánh dấu cho chứng tăng calci huyết có thể là bằng chứng của cường cận giáp. Thiazide nên ngưng trước khi thực hiện việc kiểm tra chức năng tuyến cận giáp. Sự gia tăng nồng độ cholesterol và chất béo trung tính có thể có liên quan đến thuốc lợi tiểu thiazide.
Suy thận
Nếu suy thận tiến triển trở nên rõ ràng, cần xem xét giảm liều hoặc không tiếp tụcđiều trị bằng thuốc lợi tiểu.
Thiazide đã được chứng minh là làm tăng sự bài tiết magiê nước tiểu, điều này có thể dẫn đến chứng giảm magnesi huyết (hypomagnesemia).
Thiazidenên được sử dụng thận trọngtrong bệnh thận nặng. Ở những bệnh nhân bị bệnh thận, thiazide có thể gây chứng urea-huyếtTác động tích lũy của thuốc có thể phát triểnở những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm.
TRƯỜNG HỢP CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ
Trường hợp có thai
Thiazide qua được hàng rào nhau thai và xuất hiện trong máu dây rốn. Việc sử dụng các thiazide ở phụ nữ mang thai đòi hỏi dự đoán được lợi ích so với các nguy cơ có thê cho thai nhỉ. Những mối nguy hiểm này bao gồm gây vàng da cho bào thai hoặc trẻ sơ sinh, viêm tụy, giảm tiêu câu và có thể có phản ứng bắt lợi khác đã xảy ra ở người lớn.
Trường hợp cho con bú
Bisoprolol fumarate dùng đơn trị hoặc kết hợp với HCT đã không được nghiên cứu ở các bà mẹ đang nuôi con bú. Thiazide được bài tiết qua sữa mẹ. Một lượng nhỏ của bisoprololfumarate (<2% liều dùng) đã được phát hiện trong sữa của những con chuột cống cho con bú. Do tiềm năng gây ra các phản ứng phụ nghiêm trọng khi điều dưỡng trẻ sơ sinh, việc quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc nên tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.
TÁC ĐỘNG CỦA THUÓC KHI LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC
Kinh nghiệm cho thấy việc điều trị không làm ảnh hưởng khả năng lái xe hay sử dụng máy móc của bệnh nhân. Tuy nhiên một số phản ứng bắt lợi như chóng mặt, đau đầu, buồn ngủ hiếm gặp nhưng vẫn có thể xảy ra; do đó có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe hay vận hành máy móc.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc
QUÁ LIỀU
Hiện có ít thông tin về qua liều với bisoprolol fumarate và hydro-chlorothiazide. Tuy nhiên, một sô trường hợp quá liều với bisopro-lol fumarate đã được báo cáo (tối đa: 2000 mg). Chậm nhịp tim và/ hoặc tụt huyết áp đã được ghi nhận.Thuốc cường giao cảm đã được dùng trong một số trường hợp và tất cả các bệnh nhân đều hồi phục.
Các dấu hiệu thường xuyên dự kiến quan sát với quá liều thuốc chẹn beta là chậm nhịp tim và hạ huyết áp. Tình trạng ngủ lịm cũng phổ biến và với quá liều nghiêm trọng sẽ bị mê sảng, hôn mê, co giật và ngừng hô hấp đã được báo cáo xảy ra. Suy tim sung huyết, co thắt phế quản vàhạ đường huyết có thể xảy ra, đặc biệt là ở những bệnh nhân đang có sẵn các bệnh ở cac co quan này. Với các thuốc lợi tiểu thiazide, nhiễm độc cấp tính rất hiểm xảy ra. Điểm đặc trưng nổi bật nhất của quá liều là gây mất dịch lỏng và chất điện giải cấp tính. Các dấu hiệu và triệu chứng bao gồm tim mạch (tim đập nhanh, hạ huyết áp, sốc), thần kinh cơ (yếu ớt, lú lẫn, chóng mặt, chuột rút cơ bắp chân, dị cảm, mệt mỏi, suy giảm ý thức), tiêu hóa (buồn nôn, nôn, khát nước), thận (tiểu nhiều,thiểu niệu hoặc vô niệu gây ra do hemoconcenfration]) và các thay đổi kết quả xét nghiệm ở phòng thí nghiệm (hạ kali máu, hạ natri máu, giảm chloride máu (hypochlor-emia), nhiễm kiềm, tăng nitrogen urea huyết.
Điều trị triệu chứng và hỗ trợ vì không có thuốc giải độc đặc hiệu. Một số dữ liệu hạn chế gợi ý bisoprolol fumarate không thể bị thẩm tách, tương tự như vậy cũng không có dấu hiệu cho thấy hydrochlor-othiazide có thể bị thâm tách.
Các biện pháp đề nghị chung bao gồm gây nôn và/hoặc rửa dạ dày, than hoạt tính, hỗ trợ hô hấp, điều chỉnh sự mat cân bằng dịch lỏng và chất điện giải và điều trị co giật.
Hạ huyết áp, Sốc
Bệnh nhânkhi nằm tư thế các chânnênđược nâng lên. Truyền dịch tĩnh mạch để điều chỉnh cân bằng dịch lỏng và chất điện giải bị mất (kali, natri). Có thể cần tiêm tĩnh mach glucagon hoặc một thuốc chủ vận α-adrenergic.
Blốc tim (mức độ thứ hai hoặc thứ ba)
Bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận và được điều trị bằng dịch truyền isoproterenol hoặc đặt máy tạo nhịp tim, nếu thích hợp.
Suy tim sung huyết.
Bắt đầu thực hiện các biện pháp điều trị thông thường (tức là dùng đigifalis, thuốc lợi riểu, thuốc làm giãn mạch, làm tăng lực co bóp cơ tim).
Co thắt phế quản thường hóa.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
BÀI VIẾT KHÁC
