Lipitor (Atorvastatin) – Germany (Phần 2)

Vữa xơ động mạch

Trong nghiên cứu loại bỏ vữa xơ động mạch bằng cách hạ tích cực cholesterol (REVERSAL), tác động của atorvastatin 80 mg và pravastatin 40 mg đối với vữa xơ động mạch vành được đánh giá bằng sóng siêu âm nội mạch (IVUS) trong khi chụp X-quang mạch máu trên những bệnh nhân có bệnh mạch vành. Đây là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, có kiểm soát, 502 bệnh nhân có sóng siêu âm nội mạch ở mức cơ bản tại thời điểm 18 tháng. Trong nhóm dùng atorvastatin (n=253), sự thay đổi phần trăm trung bình từ mức cơ bản trong tổng thể tích vữa động mạch (tiêu chí nghiên cứu đầu tiên) là -0,4% (p=0,98) ờ nhóm dùng atorvastatin và +2,7% (p=0,001) ở nhóm dùng pravastatin (n=249). Khi so sánh với pravastatin, hiệu quả tác động của atorvastatin có ý nghĩa thống kê (p=0,02).

Ở nhóm dùng atorvastatin, LDL-C giảm xuống mức trung bình 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) từ mức cơ bản 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28), ở nhóm dùng pravastatin LDL-C giảm xuống mức trung bình 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) từ mức cơ bàn 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin cũng làm giảm đáng kể cholestérol toàn phần 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), giảm nồng độ TG trung bình 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) và giảm apolipoprotein B trung bình 39,1% (pravastalin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin tăng HDL-C trung bình 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). CRP giảm trung bình 36,4% ở nhóm dùng atorvastatin so với giàm 5,2% ờ nhóm dùng pravastatin (p<0,0001).

Độ an toàn và dung nạp của hai nhóm điều trị có thể so sánh được.

Đột quỵ tái phát

Trong nghiên cứu phòng đột quỵ bằng cách hạ tích cực cholesterol (SPARCL), đánh giá hiệu quả của atorvastatin 80 mg mỗi ngày hoặc giả dược trên 4731 bệnh nhân bị đột quỵ hoặc thiếu máu cục bộ thoáng qua trong 6 tháng trước và không có tiền sử bệnh mạch vành. Những bệnh nhân này 60% là nam giới, từ 21-92 tuổi (trung bình 63 tuổi), có mức LDL trung bình là 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Nồng độ trung bình của LDL-C là 73 mg/dL (1,9 mmol/L) trong quá trình điều trị bằng atorvastatin và 129 mg/dL (3,3 mmol/L) trong quá trình điều trị bàng giả dược. Thời gian theo dõi trung bình là 4,9 năm.

Atorvastatin 80 mg làm giảm nguy cơ của tiêu chí chính : đột quỵ tử vong và không tử vong 15% (Tỷ lệ rủi ro (HR) 0,85; Khoảng tin cậy (CI) 95%, 0,72-1,00; P 0,05 hoặc Tỷ lệ rủi ro (HR) 0,84; Khoảng tin cậy (CI) 95%, 0,71-0,99; P=0,03 sau khi điều chỉnh cho các yếu tố cơ bản) so với giả dược. Atorvastatin 80 mg làm giảm đáng kể nguy cơ các biến cố mạch vành chính (Tỷ lệ rủi ro (HR) 0,67; Khoảng tin cậy (Cl) 95%, 0,51-0,89; p=0,006), bất kì hiện tượng bệnh mạch vành nào (Tỷ lệ rủi ro (HR) 0,60; Khoảng tin cậy (CI) 95%, 0,480,74; p<0,001), và quá trình tái thông mạch (Tỷ lệ rủi ro (HR) 0,57; Khoảng tin cậy (CI) 95%, 0,44-0,74; p<0,001).

Trong một phân tích post-hoc, atorvastatin 80 mg làm giảm tỷ lệ đột quy thiếu máu cục bộ (218/2365; 9,2% so với 274/2366; 11,6%; p=0,01) và tăng tỷ lệ đột quỵ xuất huyết (55/2365; 2,3% so với 33/2366; 1,4%; p=0,02) so với giả dược. Tỷ lệ đột quỵ tử vong giống nhau giữa các nhóm (17 người dùng atorvastatin so với 18 người dùng giả dược). Quan sát thấy nguy cơ các biến cố tim mạch giảm ở tất cả các nhóm bệnh nhân dùng atorvastatin 80 mg ngoại trừ những bệnh nhân khi tham gia nghiên cứu có đột quỵ xuất huyết và đã có đột quỵ xuất huyết tái phát (7 người dùng atorvastatin so với 2 người dùng giả dược).

Những bệnh nhân điều trị bằng atorvastatin 80 mg bị bất kỳ loại đột quỵ nào ít hơn (265 người dùng atorvastatin so với 311 người dùng giả dược) và bị các biến cố mạch vành ít hơn (123 người dùng atorvastatin so với 204 người dùng giả dược). Tỷ lệ tử vong nói chung là tương tự nhau giữa các nhóm điều trị (216 người dùng atorvastatin so với 211 người dùng giả dược). Tỷ lệ toàn bộ các tác dụng phụ giống nhau giữa các nhóm điều trị.

Phòng ngừa thứ phát các biến cố tim mạch

Trong nghiên cứu điều trị các mục tiêu mới (Treating to New Targets Study - TNT), hiệu quả của liều atorvastatin 80 mg/ngày so với atorvastatin 10 mg/ngày trên các biến cố tim mạch được đánh giá trên 10001 đối tượng (94% da trắng, 81% nam giới, 38% bệnh nhân >65 tuổi) có biểu hiện lâm sàng bệnh mạch vành và trước đây đã dạt được mức LDL-C <130 mg/dL sau khi dùng atorvastatin 10mg/ngày trong 8 tuần. Các bệnh nhân này được chỉ định ngẫu nhiên liều atorvastalin 10 mg/ngày hoặc liều atorvastatin 80 mg/ngày và theo thời gian điều trị trung bình 4,9 năm. Nồng độ trung bình LDL-C, TC, TG, cholesterol HDL và cholesterol không HDL vào tuần 12 lần lượt là 73, 145, 128, 98 và 47 mg/dL trong thời gian điều trị bằng alorvastatin liều 80 mg và lần lượt là 99, 177, 152, 129 và 48 mg/dL trong thời gian điều trị bằng atorvastatin liều 10 mg.

Điều trị bằng atorvaslatin với liều 80 mg/ngày làm giảm đáng kể tỷ lệ các biến cố tim mạch chính (434 biến cố ở nhóm dùng liều 80 mg/ngày so vói 548 biến cố ở nhóm dùng liều 10 mg/ngày) cùng với giảm nguy cơ tương đối 22%.

Khoảng tin cậy của các tiêu chí phụ không dược điều chỉnh khi so sánh nhiều

Không thấy sự khác biệt có ý nghĩa về các nguyên nhân gây tử vong giữa các nhóm điều trị: 282 (5,6%) ở nhóm dùng atorvastatin liều 10 mg/ngày so với 284 (5,7%) ở nhóm dùng atorvastatin liều 80 mg/ngày. Tỷ lệ các đối tượng tử vong do tim mạch bao gồm tử vong do bệnh mạch vành và đột quỵ tử vong ít hơn về số lượng ở các nhóm dùng atorvastatin 80 mg so với nhóm dùng atorvastation 10 mg. Tỷ lệ các đối tượng tử vong không do tim mạch nhiều hơn về số lượng ở nhóm dùng atorvastatin 80 mg so với nhóm dùng atorvastation 10 mg.

Trong nghiên cứu giảm các tiêu chí bằng cách hạ tích cực lipid (IDEAL) điều trị bằng atorvastatin với liều 80 mg/ngày so với điều trị bằng simvastatin 20-40 mg/ngày trên 8888 bệnh nhân tới 80 tuổi có tiền sử bệnh mạch vành để đánh giá nếu có thể giảm được nguy cơ tim mạch. Bệnh nhân chù yếu là nam giới (81%), da tráng (99%), có tuồi trung binh là 61,7 tuôi và LDL-C trung bình là 121,5 mg/dL ngẫu nhiên; 76% đã trị liệu báng statin. Trong thừ nghiệm tiến cứu, phân nhóm ngẫu nhiên, mớ và đánh giá biốn cổ mù (PROBE), bệnh nhân được theo dõi trong khoảng thời gian trung bình 4,8 năm, Nồng độ trung bình của LDL-C, TC, TO, cholesterol HDL và không HDL ở tuần thứ 12 lần lượt là 78, 145, 115, 45 và 100 mg/dL trong suốt quá trình điều trị bằng atorvastatin 80 mg, và lần lượt là 105, 179. 142, 47 và 132 mg/dL trong suốt quá trình điều trị bằng simvastatin 20-40 mg.

Không thấy sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm điều trị ở tiêu chí chính, tỷ lệ biến cố mạch vành chính đầu tiên (bệnh mạch vành tử vong, nhồi máu cơ tim không tử vong và ngừng tim hồi sức thành công là 411 (9,3%) ở nhóm dùng atorvastatin liều 80 mg/ngày so với 463 (10,4%) ở nhóm dùng simvastatin 20-40 mg/ngày, tỷ lệ rủi ro (HR) 0,89%, khoảng tin cậy (CI) 95% (0,78; 1,01), p=0,07.

Không thấy sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm điều trị đối với nguyên nhân gây tử vong: 366 (8,2%) ở nhóm dùng atorvastatin 80 mg/ngày so với 374 (8,4%) ờ nhóm dùng simvastatin 20-40 mg/ngày. Tỷ lệ các đối tượng từng tử vong do tim mạch hay không liên quan tới tim mạch tương tự nhau ở nhóm dùng atorvastatin 80 mg và nhóm dùng simvastatin 20-40 mg.

Tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử ở trẻ em:

Trong một nghiên cứu mù đôi, có kiểm chứng với giả dược được tiếp tục sau đó là một, giai đoạn nghiên cứu mở, 187 trẻ em trai và trẻ cm gái đã có kinh nguyệt tuổi từ 10 - 17 (trung bình là 14,1 tuổi) có tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử hoặc cholesterol máu nặng được cho điều trị ngẫu nhiên hoặc atorvastatin (n=140) hoặc giả dược (n=47) trong 26 tuần, sau đó bệnh nhân được điều trị tiếp bằng atorvastatin trong 26 tuần. Tiêu chuẩn chọn bệnh gồm:

1) LDL-C trước điều trị ≥190mg/dL hoặc 2) LDL-C trước điều trị >160mg/dL và tiền căn gia đình có tăng cholesterol máu có tính gia đỉnh hoặc có tiền căn bệnh tim mạch sớm có mối quan hệ bậc một hoặc bậc hai với bệnh nhân. LDL-C trung bình trước điều trị là 218,6mg/dL (trong khoảng 138,5 - 385,0 mg/dL) ở nhóm atorvastatin và 230,0mg/dL (trong khoảng 160,0 - 324,5 mg/dL) ở nhóm giả dược. Liều atorvastatin là 10 mg mỗi ngày trong 4 tuần đầu sau đó tăng lên 20mg/ngày nếu bệnh nhân mức LDL-C còn trên 130mg/dL. Trong giai đoạn nghiên cứu mù đôi, số bệnh nhân cần phài tăng liều lên 20mg/ngày sau 4 tuần là 80 người (57,1%). Atorvastatin làm giảm đảng kể cholesterol toàn phần, LDL-C, triglyceride và apolipoprotein B sau 26 tuần điều trị ở giai đoạn mù đôi (xem bảng 5).

CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Các đặc tính dược động lực và chuyển hoá:

+ Hấp thu: Atorvastatin được hấp thu nhanh chóng sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện trong vòng từ 1 đến 2 giờ. Mức độ hấp thu và nồng độ atorvastatin trong huyết tương tăng tỷ lệ với liều dùng của atorvastatin. Các viên nén của atorvastatin cho sinh khá dụng bằng 95% đến 99% của dạng dung dịch. Sinh khả dụng tuyệt đối của atorvaslatin xấp xỉ là 14 % và sinh khả dụng hệ thống cho hoạt tính ức chế men khử HMG-CoA là xấp xỉ 30%. Sinh khả dụng hệ thống thấp là do sự thanh thải ở niêm mạc đường tiêu hóa và /hoặc do sự chuyển hóa lần đầu qua gan trước khi vào tuần hoàn chung. Mặc dù thức ăn làm giảm tỷ lệ và mức độ hấp thụ của thuốc lần lượt xấp xỉ là 2,5% và 9% khi được đánh giá theo nồng độ đỉnh trong huyết tương C_max và diện tích dước đường cong (AUC), nhưng hiệu quả giảm LDL-C là tương tự nhau bất kể là atorvastỉutri được dùng cùng hay không dùng cùng với thức ăn. Nồng độ atorvastatin trong huyết tương thấp hơn (xấp xỉ 30% đối với C_max và AUC) khi dùng thuốc vào buổi tối so với khi dùng vào buổi sáng. Tuy nhiên, hiệu quả giảm LDL-C là như nhau bất kể là dùng thuốc vào thời gian nào trong ngày.

+ Phân bố: -Thể tích phân bố trung bình của atorvastatin xấp xỉ 381 lít. Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương của alorvastatin ≥ 98%. Tỷ lệ giữa nồng độ thuốc trong hồng cầu/ nồng độ thuốc trong huyết tương là xấp xỉ 0,25; điều này cho thấy sự thâm nhập kém của thuốc vào trong hồng cầu.

+ Chuyển hoá: - Atorvastatin được chuyển hóa chủ yếu thành các dẫn xuất hydroxy hóa tại vị trí ortho và para và các sản phẩm của sự oxy hóa ở vị trí beta. Trên invitro, tác dụng ức chế men khử HMG-CoA của các chất chuyển hóa hydroxy hóa ờ vị trí ortho và para là tương đương với tác dụng này của atorvastatin. Xấp xỉ 70 % của các hoạt tính ức chế trong tuần hoàn đối với men khử HMG-CoA là do các chất chuyển hóa có hoạt tính. Các nghiên cứu trên invitro gợi ý tầm quan trọng của quá trình chuyển hóa atorvastatin bởi cytochrome P450 3A4 phù hợp với nồng độ atorvastatin tăng cao trong huyết tương ở người sau khi dừng đồng thời với erythromycin, một chất ức chế đã biết đối với isozyme này. Các nghiên cứu trên invitro cũng chi ra rằng atorvastatin là một chất ức chế yếu đối với cytochrome P450 3A4. Dùng dồng thời atorvastatin với terfenadine không làm ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng nồng độ trong huyết tương của tertenadine, một hợp chất được chuyển hóa chủ yếu bởi cytochrome P450 3A4; do đó atorvastatin sẽ không làm thay đổi đáng kể lên các chất nền cytochrome P450 3A4. Ở động vật, chất chuyển hóa hydroxy ở vị trí ortho còn trải qua quá trình glucuronid hoá.

+ Thải trừ: Atorvastalin và các chất chuyển hóa của nó được đào thải chủ yếu qua mật sau khi được chuyến hóa ở gan và/ hoặc ở ngoài gan; tuy nhiên thuốc này tỏ ra không có chu trình tái tuần hoàn ruột gan. Thời gian bán thải trung bình trong huyết tương của atorvastatin ở người là xấp xỉ 14 giờ, nhưng thời gian một nửa của hoạt tính ức chế đối với men khử HMG-CoA là 20-30 giờ do sự góp phần của các chất chuyển hóa có hoạt tính. Dưới 2% của liều dùng atorvastatin được tìm thấy trong nước tiểu sau khi uống.

Các nhóm đối tượng đặc biệt.

+ Người cao tuổi: Nồng độ của atorvastatin trong huyết tương ở các đối tuợng cao tuổi (≥ 65 tuổi) khoẻ mạnh là cao hơn (xấp xỉ 40% đối với C_max và 30% đối với AUC) so với người trẻ tuổi. Nghiên cứu ACCESS nhằm đặc biệt đánh giá các bệnh nhân cao tuổi về việc đạt được mục tiêu của điều trị theo NCEP. Nghiên cứu này bao gồm 1087 bệnh nhân < 65 tuổi, 815 bệnh nhân trên 65 tuổi và 185 bệnh nhân trên 75 tuổi. Không quan sát thấy có sự khác biệt nào vể độ an toàn, hiệu quả hay tỷ lệ đạt được mục tiêu điều trị lipid giữa nhóm bệnh nhân cao tuổi và nhóm đối tượng tổng quát.

+ Trẻ em: Các nghiên cứu về dược động học chưa được tiến hành ở các bệnh nhân nhi khoa.

+ Giới tính: Nồng độ của atorvastatin trong huyết tuơng ở phụ nữ khác (xấp xi 20% cao hơn đối với C_max và 10% thấp hơn đối với AUC) so với ở nam giới. Tuy nhiên không có sự khác biệt có ý nghĩa lảm sàng nào về tác động trên lipid giữa nam và nữ.

+ Suy thận: Bệnh thận không có ảnh hưởng trên nồng độ trong huyết tương hay tác động trên lipid của atorvastatin. Do đó, không cần thiết phải điều chỉnh liều ở các bệnh nhân suy thận.

+ Thẩm phân lọc máu: Mặc dù các nghiên cứu còn chưa được tiến hành ở các bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối, nhưng không dự đoán là thẩm phân lọc máu có thể làm tăng đáng kể độ thanh thải của atorvastatỉn do thuốc có tỷ lệ gắn kết cao với protein huyết tương.

+ Suy gan: Nồng độ trong huyết tương của atorvastatin bị tăng đáng kể (xấp xi 16 lần đối với Cmax và 11 lần đối với AUC) ở các bệnh nhân có bệnh gan mãn tính do uống rượu (Childs-Pugh B).

+ Tương tác thuốc - Ảnh hưởng của các thuốc được chỉ định đồng thời trên dược động học của atorvastatin cũng như ảnh hưởng của atorvastatin trên dược động học của các thuốc được chỉ định đồng thời được tóm tắt ở bảng dưới đây.

^&“ lần” thay đổi = tỉ lệ thay đổi[(I-B)/B], I = giá trị dược động học trong giai đoạn tương tác, và B = giá trị dược động học trong giai đoạn nền

^# Xem phần 8 và 9 về ý nghĩa lâm sàng

* Báo cáo thấy AUC tăng (tăng gấp 1,5 lần) và/hoặc Cmax (tăng tới 0,71 lần) khi uống lượng lớn nước bưởi (≥ 750 mL - 1,2 lít mỗi ngày).

** Mẫu đơn được mất 8-16h sau khi uổng

t Do cơ chế tương tác kép của rifampin, khuyến cáo chi dịnh đồng thời atorvastatin cùng lúc với rifampin, do khi dùng atorvastatin chậm hơn sau khi sau khi uống rifampin sẽ làm giảm dáng ke nồng độ atorvastatin trong huyết tương.

‡Liều saquinavir phối hợp với ritonavir trong nghiên cứu này không phải là liều sử dụng trên lâm sàng. Mức tiếp xúc của atorvastatin khi được sử dụng trên lâm sàng có thể sẽ cao hơn so với những gì đã được quan sát trong nghiên cứu này. Vì vậy cần thận trọng khi áp dụng vả liều lượng thấp nhất cần thiết nên được sử dụng

‡ Liều atorvastatin trong bảng trên chỉ là liều thực nghiệm. Khi sử dụng atorvastatin trên thực tế lâm sàng, vui lòng tham khảo mục (Liều lượng và cách dùng)