Zonegran Tablets 100mg

Liệu pháp bổ trợ trong điều trị động kinh một phần, có hoặc không có tổng quát thứ phát.

Liều lượng - Cách dùng

Động kinh khởi phát khu trú (một phần): Lưu ý: FDA chấp thuận điều trị bổ trợ cho cơn động kinh khởi phát khu trú; có thể được sử dụng ngoài nhãn đơn trị liệu cho các cơn động kinh khởi phát khu trú (Baulac 2012; Baulac 2014): 

Uống: Ban đầu: 100 mg / ngày. Liều có thể tăng lên 200 mg / ngày sau 2 tuần. Liều tiếp theo tăng lên 300 và 400 mg / ngày sau đó có thể được thực hiện với tối thiểu 2 tuần giữa các lần điều chỉnh, để đạt trạng thái ổn định ở mỗi mức liều. Liều tới 600 mg / ngày đã được nghiên cứu; tuy nhiên, không có bằng chứng về việc tăng đáp ứng với liều> 400 mg / ngày và liều ≥300 mg / ngày có liên quan đến việc tăng tác dụng phụ.

Ngừng điều trị zonisamide: Trong liệu pháp mãn tính, rút ​​dần để giảm thiểu khả năng tăng tần số động kinh (ở bệnh nhân bị động kinh) và các triệu chứng cai (ví dụ, chứng khó nuốt, ảo giác, đau đầu, mất ngủ, run rẩy), trừ khi lo ngại về an toàn đòi hỏi phải rút thuốc nhanh hơn. Đối với rối loạn co giật, một số chuyên gia khuyên bạn nên rút thuốc chống động kinh trong một vài đến vài (ví dụ: 2 đến 6) tháng (Schachter 2019).

Chống chỉ định:

Quá mẫn cảm với hoạt chất, với bất kỳ tá dược nào hoặc với sulphonamid.

Zonegran chứa dầu thực vật hydro hóa (từ đậu nành). Bệnh nhân không được dùng sản phẩm thuốc này nếu bị dị ứng với đậu phộng hoặc đậu nành.

Tương tác thuốc:

Tác dụng của Zonegran đối với enzyme cytochrom P450

Các nghiên cứu in vitro sử dụng microsome gan ở người cho thấy sự ức chế (<25%) của cytochrom P450 isozymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 hoặc 3A4 ở mức độ gấp đôi so với lâm sàng nồng độ huyết thanh không liên kết. Do đó, Zonegran dự kiến ​​sẽ không ảnh hưởng đến dược động học của các sản phẩm thuốc khác thông qua các cơ chế qua trung gian cytochrom P450, như đã chứng minh cho carbamazepine, phenytoin, ethinylestradiol và desipramine in vivo .

Tiềm năng để Zonegran ảnh hưởng đến các sản phẩm thuốc khác

Sản phẩm thuốc chống động kinh

Ở những bệnh nhân động kinh, dùng thuốc ở trạng thái ổn định với Zonegran dẫn đến không có tác dụng dược động học liên quan đến lâm sàng đối với carbamazepine, lamotrigine, phenytoin hoặc natri valproate.

Thuốc tránh thai

Trong các nghiên cứu lâm sàng ở những đối tượng khỏe mạnh, việc dùng thuốc ở trạng thái ổn định với Zonegran không ảnh hưởng đến nồng độ ethinylestradiol hoặc norethisterone trong huyết thanh trong thuốc tránh thai kết hợp.

Các chất ức chế anhydrase carbonic

Nên sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân trưởng thành được điều trị đồng thời với các thuốc ức chế anhydrase carbonic như topiramate và acetazolamide, vì không đủ dữ liệu để loại trừ khả năng tương tác dược lực học (xem phần 4.4).

Không nên dùng Zonegran làm thuốc đồng điều trị ở bệnh nhân nhi với các thuốc ức chế anhydrase carbonic khác như topiramate và acetazolamide (xem phần 4.4 Dân số trẻ em).

Chất nền P-gp

Một nghiên cứu in vitro cho thấy zonisamide là chất ức chế yếu P-gp (MDR1) với IC 50 là 267iêumol / l và có tiềm năng lý thuyết cho zonisamide ảnh hưởng đến dược động học của các chất là chất nền P-gp. Cần thận trọng khi bắt đầu hoặc ngừng điều trị zonisamide hoặc thay đổi liều zonisamide ở những bệnh nhân cũng đang dùng các sản phẩm thuốc là chất nền P-gp (ví dụ digoxin, quinidine).

Tương tác sản phẩm thuốc tiềm năng ảnh hưởng đến Zonegran

Trong các nghiên cứu lâm sàng, đồng quản trị lamotrigine không có tác dụng rõ rệt đối với dược động học của zonisamide. Sự kết hợp của Zonegran với các sản phẩm thuốc khác có thể dẫn đến sỏi tiết niệu có thể làm tăng nguy cơ phát triển sỏi thận; do đó, nên tránh sử dụng đồng thời các sản phẩm thuốc này.

Zonisamide được chuyển hóa một phần bởi CYP3A4 (phân cắt khử), và cũng nhờ N-acetyl-transferase và liên hợp với axit glucuronic; do đó, các chất có thể gây ra hoặc ức chế các enzyme này có thể ảnh hưởng đến dược động học của zonisamide:

- Cảm ứng enzyme: Tiếp xúc với zonisamide thấp hơn ở những bệnh nhân động kinh nhận các chất gây cảm ứng CYP3A4 như phenytoin, carbamazepine và phenobarbitone. Những tác dụng này dường như không có ý nghĩa lâm sàng khi bổ sung Zonegran vào liệu pháp hiện có; tuy nhiên, thay đổi nồng độ zonisamide có thể xảy ra nếu dùng thuốc chống động kinh CYP3A4 đồng thời hoặc các sản phẩm thuốc khác được rút, điều chỉnh liều hoặc giới thiệu, có thể cần phải điều chỉnh liều Zonegran. Rifampicin là một chất cảm ứng CYP3A4 mạnh. Nếu điều trị phối hợp là cần thiết, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ và liều lượng của Zonegran và các chất nền CYP3A4 khác được điều chỉnh khi cần thiết.

- Ức chế CYP3A4: Dựa trên dữ liệu lâm sàng, các chất ức chế CYP3A4 đặc hiệu và không đặc hiệu đã biết dường như không có tác dụng lâm sàng đối với các thông số phơi nhiễm dược động học của zonisamide. Liều dùng ở trạng thái ổn định của ketoconazole (400 mg / ngày) hoặc cimetidine (1200 mg / ngày) không có tác dụng lâm sàng đối với dược động học liều đơn của zonisamide cho các đối tượng khỏe mạnh. Do đó, không cần thiết phải điều chỉnh liều Zonegran khi dùng chung với các thuốc ức chế CYP3A4 đã biết.

Tác dụng phụ:

> 10%: Hệ thần kinh trung ương: Buồn ngủ (17%), chóng mặt (13%). Tiêu hóa: Chán ăn (13%). 1 đến 10%: Tim mạch: Phù mặt (1%)

Hệ thần kinh trung ương: Nhức đầu (10%), kích động (9%), khó chịu (9%), mệt mỏi (7% đến 8%), mệt mỏi (7%), nhầm lẫn (6%), trầm cảm (6%), mất ngủ (6%), thiếu tập trung (6%), suy giảm trí nhớ (6%), rối loạn ngôn ngữ (2% đến 5%), mất điều hòa (≥1% đến 6%), giảm thị lực tinh thần (4%), lo lắng ( 3%), hồi hộp (2%), rối loạn tâm thần phân liệt (2%), co giật (≥1%), tăng trương lực (≥1%), co giật (1%), động kinh trạng thái (1%), hạ huyết áp (1%) , tăng thân nhiệt

Da liễu: Phát ban da (1% đến 3%), bầm tím (2%), ngứa (≥1%), hypohidrosis (trẻ em), hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì độc hại

Nội tiết & chuyển hóa: Nhiễm toan chuyển hóa

Tiêu hóa: Buồn nôn (9%), đau bụng (6%), tiêu chảy (5%), khó tiêu (3%), giảm cân (3%), táo bón (2%), chứng khó thở (2%), xerostomia (2%) ), nôn (≥1%)

Huyết học & ung bướu: Mất bạch cầu, thiếu máu bất sản

Thần kinh cơ & xương: Dị cảm (4%), dáng đi bất thường (≥1%), run rẩy (≥1%), yếu (≥1%)

Nhãn khoa: Chứng viễn thị (6%), chứng giật nhãn cầu (4%), nhược thị (≥1%), ù tai (≥1%)

Thận: sỏi thận (4%, trẻ em 3% đến 8%), tăng nitơ urê máu

Hô hấp: Viêm mũi (2%), ho tăng (≥1%), viêm họng (≥1%)

Hội chứng giống cúm (4%), chấn thương do tai nạn (≥1%)

Chú ý đề phòng:

Phát ban không rõ nguyên nhân

Phát ban nghiêm trọng xảy ra liên quan đến trị liệu của Zonegran, bao gồm cả các trường hợp mắc hội chứng Stevens-Johnson.

Phải xem xét việc ngừng sử dụng Zonegran ở những bệnh nhân bị phát ban không rõ nguyên nhân. Tất cả các bệnh nhân bị phát ban trong khi dùng Zonegran phải được giám sát chặt chẽ, với mức độ thận trọng bổ sung được áp dụng cho những bệnh nhân sử dụng thuốc chống động kinh đồng thời có thể gây ra phát ban da độc lập.

Thu giữ co giật

Theo thực hành lâm sàng hiện nay, việc ngừng sử dụng Zonegran ở những bệnh nhân bị động kinh phải được thực hiện bằng cách giảm liều dần dần, để giảm khả năng co giật khi ngừng thuốc. Không đủ dữ liệu cho việc rút thuốc chống động kinh đồng thời một khi đã kiểm soát được cơn động kinh với Zonegran trong tình huống bổ sung, để đạt được liệu pháp đơn trị liệu với Zonegran. Do đó, việc rút các sản phẩm thuốc chống động kinh đồng thời phải được thực hiện một cách thận trọng.

Phản ứng Sulphonamid

Zonegran là một dẫn xuất của benzisoxazole, có chứa một nhóm sulphonamide. Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng dựa trên miễn dịch có liên quan đến các sản phẩm thuốc có chứa nhóm sulphonamide bao gồm phát ban, phản ứng dị ứng và rối loạn huyết học lớn, bao gồm thiếu máu bất sản, rất hiếm khi gây tử vong.

Các trường hợp mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu bất sản, giảm pancytopyt và bạch cầu đã được báo cáo. Có thông tin không đầy đủ để đánh giá mối quan hệ, nếu có, giữa liều lượng và thời gian điều trị và các sự kiện này.

Cận thị cấp tính và glaucoma góc đóng thứ cấp

Một hội chứng bao gồm cận thị cấp tính liên quan đến bệnh tăng nhãn áp góc đóng thứ phát đã được báo cáo ở bệnh nhân người lớn và trẻ em đang dùng zonisamide. Các triệu chứng bao gồm khởi phát cấp tính của thị lực giảm và / hoặc đau mắt. Phát hiện nhãn khoa có thể bao gồm cận thị, khoang trước và tăng nhãn áp (đỏ) và tăng áp lực nội nhãn. Hội chứng này có thể liên quan đến tràn dịch siêu âm dẫn đến sự dịch chuyển trước của ống kính và mống mắt, với bệnh tăng nhãn áp đóng góc thứ cấp. Các triệu chứng có thể xảy ra trong vòng vài giờ đến vài tuần sau khi bắt đầu trị liệu. Điều trị bao gồm ngừng sử dụng zonisamide, càng nhanh càng tốt theo đánh giá của bác sĩ điều trị và các biện pháp thích hợp để giảm áp lực nội nhãn. Tăng áp lực nội nhãn của bất kỳ nguyên nhân nào, nếu không được điều trị, có thể dẫn đến di chứng nghiêm trọng bao gồm mất thị lực vĩnh viễn. Cần thận trọng khi điều trị bệnh nhân có tiền sử rối loạn mắt bằng zonisamide.

Ý tưởng và hành vi tự sát

Ý tưởng và hành vi tự sát đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống động kinh trong một số chỉ định. Một phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng giả dược đối với các sản phẩm thuốc chống động kinh cũng cho thấy nguy cơ nhỏ về ý tưởng và hành vi tự tử. Cơ chế của rủi ro này không được biết đến và dữ liệu có sẵn không loại trừ khả năng tăng rủi ro cho Zonegran.

Do đó, bệnh nhân cần được theo dõi các dấu hiệu của ý tưởng và hành vi tự tử và điều trị thích hợp nên được xem xét. Bệnh nhân (và người chăm sóc bệnh nhân) nên được tư vấn để tìm tư vấn y tế khi có dấu hiệu tự tử hoặc hành vi xuất hiện.

Sỏi thận

Một số bệnh nhân, đặc biệt là những người có khuynh hướng mắc bệnh sỏi thận, có thể tăng nguy cơ hình thành sỏi thận và các dấu hiệu và triệu chứng liên quan như đau bụng, đau thận hoặc đau sườn. Sỏi thận có thể dẫn đến tổn thương thận mãn tính. Các yếu tố nguy cơ của sỏi thận bao gồm hình thành sỏi trước đó, tiền sử gia đình mắc bệnh sỏi thận và tăng calci niệu. Không có yếu tố nguy cơ nào trong số này có thể dự đoán đáng tin cậy sự hình thành sỏi trong quá trình điều trị zonisamide. Ngoài ra, bệnh nhân dùng các loại thuốc khác liên quan đến sỏi thận có thể tăng nguy cơ. Tăng lượng chất lỏng và lượng nước tiểu có thể giúp giảm nguy cơ hình thành sỏi, đặc biệt ở những người có yếu tố nguy cơ.

Nhiễm toan chuyển hóa

Hyperchloraemia, khoảng cách không anion, nhiễm toan chuyển hóa (tức là giảm bicarbonate huyết thanh dưới mức tham chiếu bình thường trong trường hợp không nhiễm kiềm hô hấp mãn tính) có liên quan đến điều trị Zonegran. Nhiễm toan chuyển hóa này là do mất bicarbonate thận do tác dụng ức chế của zonisamide đối với anhydrase carbonic. Mất cân bằng điện giải như vậy đã được quan sát thấy khi sử dụng Zonegran trong các thử nghiệm lâm sàng kiểm soát giả dược và trong giai đoạn hậu tiếp thị. Thông thường, nhiễm toan chuyển hóa do zonisamide xảy ra sớm trong điều trị mặc dù các trường hợp có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị. Lượng giảm bicarbonate thường nhỏ - vừa phải (giảm trung bình khoảng 3,5 mEq / l với liều hàng ngày 300 mg ở người lớn); hiếm khi bệnh nhân có thể trải nghiệm giảm nghiêm trọng hơn.

Nguy cơ nhiễm toan chuyển hóa do zonisamide gây ra dường như thường xuyên hơn và nghiêm trọng hơn ở những bệnh nhân trẻ tuổi. Đánh giá và theo dõi thích hợp nồng độ bicarbonate huyết thanh nên được thực hiện ở những bệnh nhân dùng zonisamide có tình trạng tiềm ẩn có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan, ở những bệnh nhân có nguy cơ tăng hậu quả bất lợi của nhiễm toan chuyển hóa và ở những bệnh nhân có triệu chứng gợi ý chuyển hóa nhiễm toan. Nếu nhiễm toan chuyển hóa phát triển và tồn tại, nên cân nhắc giảm liều hoặc ngừng sử dụng Zonegran (bằng cách ngừng dần hoặc giảm liều điều trị) vì chứng loãng xương có thể phát triển.

Nếu quyết định được đưa ra để tiếp tục bệnh nhân dùng Zonegran khi đối mặt với nhiễm toan dai dẳng, nên cân nhắc điều trị bằng kiềm.

Viêm tụy

Ở những bệnh nhân dùng Zonegran, những người phát triển các dấu hiệu lâm sàng và triệu chứng của viêm tụy, nên theo dõi nồng độ lipase tụy và amylase. Nếu viêm tụy là hiển nhiên, trong trường hợp không có nguyên nhân rõ ràng khác, nên ngừng sử dụng Zonegran và bắt đầu điều trị thích hợp.

Tiêu cơ vân

Ở những bệnh nhân dùng Zonegran, trong đó đau và / hoặc yếu cơ nghiêm trọng phát triển khi có hoặc không có sốt, nên đánh giá các dấu hiệu tổn thương cơ, bao gồm nồng độ creatine phosphokinase và aldolase trong huyết thanh. Nếu tăng cao, trong trường hợp không có nguyên nhân rõ ràng khác như chấn thương hoặc động kinh lớn, khuyến cáo nên ngừng sử dụng Zonegran và bắt đầu điều trị thích hợp.

Phụ nữ có khả năng sinh con

Phụ nữ có khả năng sinh con phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị với Zonegran và trong một tháng sau khi ngừng thuốc (xem phần 4.6). Không nên sử dụng Zonegran ở những phụ nữ có khả năng sinh con không sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trừ khi rõ ràng là cần thiết và chỉ khi lợi ích tiềm năng được xem xét để biện minh cho nguy cơ đối với thai nhi. Lời khuyên của chuyên gia nên được đưa ra cho những phụ nữ có khả năng sinh con liên quan đến những ảnh hưởng có thể có của Zonegran đối với thai nhi và những rủi ro này nên được thảo luận với bệnh nhân liên quan đến lợi ích trước khi bắt đầu điều trị. Phụ nữ có kế hoạch mang thai nên gặp các chuyên gia của họ để đánh giá lại điều trị với Zonegran và xem xét các lựa chọn điều trị khác.

Trọng lượng cơ thể

Zonegran có thể gây giảm cân. Một bổ sung chế độ ăn uống hoặc tăng lượng thức ăn có thể được xem xét nếu bệnh nhân giảm cân hoặc thiếu cân trong khi dùng thuốc này. Nếu giảm cân không mong muốn đáng kể xảy ra, nên ngừng sử dụng Zonegran. Giảm cân có khả năng nghiêm trọng hơn ở trẻ em (xem phần 4.4. Dân số trẻ em).

Trẻ em

Các cảnh báo và biện pháp phòng ngừa được đề cập ở trên cũng được áp dụng cho bệnh nhân vị thành niên và trẻ em. Các cảnh báo và biện pháp phòng ngừa được đề cập dưới đây có liên quan nhiều hơn đến bệnh nhân nhi và thanh thiếu niên.