- ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh lí viêm hệ thống được đặc trưng bởi tình trạng đau, sưng nhiều khớp do hiện tượng viêm xảy ra tại bao hoạt dịch dẫn tới sự suy giảm của chức năng thực thể của các khớp bên cạnh các tổn thương tự miễn nội tạng khác và gia tăng nguy cơ tử vong của bệnh nhân. Tình trạng viêm mạn tính của các khớp có sự góp mặt của rất nhiều yếu tố, trong đó interleukin-6 (IL6) là một cytokine đa chức năng có tác động lên nhiều tế bào: tế bào gan, xương, lympho B, lympho T…Interleukin 6 đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của VKDT và có liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh, các triệu chứng lâm sàng và mức độ phá hủy khớp trên hình ảnh X-quang. Kết quả cuối cùng là tình trạng biến dạng khớp và tàn phế của bệnh nhân. Do đó, mục đích điều trị của bệnh là nhằm kiểm soát quá trình viêm khớp để phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ chức năng khớp, giảm thiểu tối đa các triệu chứng. Trong điều trị VKDT thì methotrexate (MTX) vẫn là thuốc cơ bản được sử dụng trong hầu hết các phác đồ nhằm mục đích khống chế quá trình viêm và hủy khớp. Tuy nhiên, rất nhiều bệnh nhân được điều trị cơ bản nhưng bệnh vẫn tiến triển dẫn đến hủy khớp và tàn phế. Chính vì vậy, sự ra đời của các thuốc mới là những tác nhân sinh học đã mở ra một bước mới cho điều trị VKDT. Thông qua vai trò của Interleukin-6 trong cơ chế bệnh sinh của VKDT đã dẫn tới sự ra đời của tocilizumab (kháng thể đơn dòng kháng thụ thể interleukin-6 ở người được nhân hóa tái tổ hợp).
Trên thế giới, tocilizumab đã được sử dụng ở Châu Âu tháng 1 năm 2009 để điều trị bệnh nhân bị bệnh VKDT không đáp ứng hoặc đáp ứng không hoàn toàn với điều trị trước đó bằng những thuốc chống thấp khớp cải thiện diễn tiến bệnh (Disease-modifying antirheumatic drugs: DMARDs) hoặc thuốc kháng yếu tố hoại tử u alpha (TNF-alpha). Có rất nhiều nghiên cứu trên thế giới về hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab trong điều trị bệnh VKDT, các nghiên cứu này đều kết hợp với methotrexat, trong đó: nghiên cứu LITHE thực hiện trên bệnh nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với MTX, nghiên cứu RADIATE tiến hành ở bệnh nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với thuốc kháng TNF-alpha, nghiên cứu TOWARD tiến hành trên những bệnh nhân VKDT đang trong đợt tiến triển, không đáp ứng với điều trị trước đó bằng DMARDs. Các nghiên cứu trên đều cho thấy hiệu quả trong kiểm soát đợt tiến triển của bệnh và cải thiện chức năng vận động cũng như hạn chế phá hủy khớp trong nhóm bệnh nhân điều trị kết hợp tocilizumab với MTX.
Tại Việt Nam, tocilizumab (một chất ức chế interleukin 6) đã có mặt từ tháng 4-2011 và từ tháng 10-2011 đến nay được sử dụng tại khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Nguyễn Tri Phương. Cho đến nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab trong điều trị VKDT tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Bước đầu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab phối hợp với methotrexat trong điều trị Viêm khớp dạng thấp” nhằm làm rõ hơn tính hiệu quả và an toàn của việc sử dụng thuốc mới này và giúp cho bác sĩ lâm sàng có thể có một cơ sở khoa học trong thực hành với thêm một lựa chọn khác cho bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
- KẾT LUẬN
Trong thời gian 5 năm từ tháng 1 năm 2013 đến tháng 3 năm 2019, chúng tôi thu nhận 51 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp vào mẫu nghiên cứu với kết quả như sau:
- Tại thời điểm khởi đầu nghiên cứu, mẫu nghiên cứu có số lượng khớp sưng trung vị là 14 khớp (12-14.5 khớp), số lượng khớp đau trung vị là 15 khớp (15-16 khớp), tỷ lệ bệnh nhân có biến dạng khớp là 5.9%, chỉ số VAS trung vị là 75 điểm (70-80 điểm), tốc độ máu lắng trung vị là 73 mm/giờ (69-86 mm/giờ), chỉ số DAS28-CRP trung vị là 5.9 điểm (5.76-6.5 điểm), điểm HAQ-DI trung vị là 1.8 điểm (1.6-1.95 điểm). Các chỉ số trên giảm xuống một cách có ý nghĩa thống kê sau 12 tuần điều trị theo phác đồ phối hợp tocilizumab 8 mg/kg/4 tuần với methotrexate: số lượng khớp sưng trung vị 2 (1-2 khớp), số lượng khớp đau trung vị 2 (1-2.5 khớp), chỉ số VAS trung vị 12 điểm (11-13 điểm), tốc độ máu lắng trung vị 19mm (14-26mm), chỉ số DAS28-CRP 2.76 (2.64-3.37), điểm HAQ-DI trung vị 0.4 (0.4-0.485).Sự khác biệt thật sự đã xảy ra chỉ sau 4 tuần đầu tiên điều trị với phác đồ mới và sự khác biệt tiếp tục diễn ra trong suốt quá trình khảo sát.
- Chúng tôi ghi nhận tác dụng phụ khi sử dụng phác đồ phối hợp tocilizumab với methotrexate như sau: Có tổng cộng 3 trường hợp có tác dụng phụ, 1 trường hợp (1.96%) giảm tiểu cầu, 1 trường hợp (1.96%) tăng men gan và 1 trường hợp (1.96%) giảm bạch cầu hạt
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TIẾNG VIỆT
1. Trần Thị Minh Hoa, (2011). "Áp dụng các chỉ số lâm sàng, xét nghiệm và DAS28-CRP để đánh giá mức độ hoạt động của bệnh viêm khớp dạng thấp", Y học Thực hành. 797(12).
2. Trần Thị Minh Hoa, (2011). "Nghiên cứu hoạt độ của yếu tố dạng thấp (RF) ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp", Y học Thực hành. 10(787).
3. Trần Thị Minh Hoa, (2012). "Nghiên cứu mối liên quan của nồng độ hemoglobin với các chỉ số đánh giá mức độ hoạt động ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp", Y học Thực hành. 3(810).
4. Nguyễn Mai Hồng, (2012). "Bước đầu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của actemra (tocilizumab) trong điều trị viêm khớp dạng thấp", Tạp chí Y học Việt Nam. 397, tr. 108-117.
5. Đỗ Thị Thu Hương và Trần Thị Minh Hoa, (2013). "Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của etanercept phối hợp methotrexate trong điều trị viêm khớp dạng thấp", Y học Thực hành. 856(1).
6. Nguyễn Thị Ngọc Lan và Phạm Thượng Vũ (2013), Bước đầu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab (actemra) phối hợp với methotrexat trong điều trị viêm khớp dạng thấp, Nội khoa, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
7. Lê Thị Liễu (2008), Nghiên cứu các giai đoạn tiến triển của bệnh viêm khớp dạng thấp qua lâm sàng và siêu âm khớp cổ tay, Nội khoa, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
8. Nguyễn Huy Thông, (2015). "Bước đầu đánh giá kết quả điều trị viêm khớp dạng thấp bằng Tocilizumab ở bệnh nhân đáp ứng không đầy đủ với Methotrexat tại Bệnh viện Quân y 103", Tạp chí Y-dược học quân sự(1).
9. "Viêm khớp dạng thấp" (2012), Phác đồ điều trị bệnh viện Nguyễn Tri Phương.
TIẾNG ANH
10. E. William St. Clair Ankoor Shah (2015), "Rheumatoid arthritis", trong Dennis L. Kasper, Tinsley Randolph Harrison, chủ biên, Harrison's Principles of Internal Medicine 19th edition, McGraw-Hill, New York.
11. M. Boers và các cộng sự., (1997). "Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis", Lancet. 350(9074), tr. 309-18.
12. Jean-Michel Dayer và Ernest Choy, (2010). "Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor", Rheumatology (Oxford, England). 49(1), tr. 15-24.
13. P. Emery và các cộng sự., (2008). "IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial", Ann Rheum Dis. 67(11), tr. 1516-23.
14. Gary S. Firestein và William N. Kelley (2013), Kelley's Textbook of Rheumatology, Elsevier/Saunders, Philadelphia.
15. R. Fleischmann và các cộng sự., (2012). "Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis", N Engl J Med. 367(6), tr. 495-507.
16. M. C. Genovese và các cộng sự., (2008). "Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study", Arthritis Rheum. 58(10), tr. 2968-80.
17. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group, (2012). "KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease", Kidney inter., Suppl. 2012. 2, tr. 279–335.
18. G. Jones và các cộng sự., (2010). "Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study", Ann Rheum Dis. 69(1), tr. 88-96.
19. E. W. Karlson và các cộng sự., (2004). "Do breast-feeding and other reproductive factors influence future risk of rheumatoid arthritis? Results from the Nurses' Health Study", Arthritis Rheum. 50(11), tr. 3458-67.
20. Theodore A. Kotchen (2015), "Hypertensive vascular Disease", trong Dennis L. Kasper, Tinsley Randolph Harrison, chủ biên, Harrison's Principles of Internal Medicine 19th edition, McGraw-Hill, New York.
21. J. M. Kremer và các cộng sự., (2011). "Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate: results from the double-blind treatment phase of a randomized placebo-controlled trial of tocilizumab safety and prevention of structural joint damage at one year", Arthritis Rheum. 63(3), tr. 609-21.
22. D. M. Lee và M. E. Weinblatt, (2001). "Rheumatoid arthritis", Lancet. 358(9285), tr. 903-11.
23. E. B. Lee và các cộng sự., (2014). "Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis", N Engl J Med. 370(25), tr. 2377-86.
24. R. N. Maini và các cộng sự., (2006). "Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate", Arthritis Rheum. 54(9), tr. 2817-29.
25. K. Matsuda và các cộng sự., (2012). "A case of rheumatoid arthritis improved from Steinbrocker classification class IV to class II after multi-joint surgery", Kurume Med J. 59(3-4), tr. 79-82.
26. D. T. Noritake và các cộng sự., (1990). "Rheumatoid factors specific for active rheumatoid arthritis", Ann Rheum Dis. 49(11), tr. 910-5.
27. J. R. O'Dell và các cộng sự., (2013). "Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure", N Engl J Med. 369(4), tr. 307-18.
28. L. Padyukov và các cộng sự., (2004). "A gene-environment interaction between smoking and shared epitope genes in HLA-DR provides a high risk of seropositive rheumatoid arthritis", Arthritis Rheum. 50(10), tr. 3085-92.
29. MD Peter H Schur, MD Sherine E Gabriel và MS Cynthia S Crowson, (2013). "Epidemiology of, risk factors for, and possible causes of rheumatoid arthritis", Uptodate.
30. T. Pincus và T. Sokka, (2009). "Laboratory tests to assess patients with rheumatoid arthritis: advantages and limitations", Rheum Dis Clin North Am. 35(4), tr. 731-4, vi-vii.
31. S.H. Ralston và I.B. McInnes (2014), "Rheumatology and bone disease", trong Brian R Walker và Nicki R Colledge, chủ biên, Davidson's principles and practice of medicine, Elsevier Health Sciences.
32. K. G. Saag và các cộng sự., (2008). "American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis", Arthritis Rheum. 59(6), tr. 762-84.
33. Marc S Sabatine (2015), Poket Medicine, 5, Lippincott William & Wilkins, Philadelphia.
34. Ankoor Shah và E. William St. Clair (2015), "Rheumatoid arthritis", Harrison's Principles of Internal Medicine, McGraw-Hill Education.
35. J. A. Singh và các cộng sự., (2016). "2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis", Arthritis Care Res (Hoboken). 68(1), tr. 1-25.
36. O. Steinbrocker, C. H. Traeger và R. C. Batterman, (1949). "Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis", J Am Med Assoc. 140(8), tr. 659-62.
37. John H Stone, (2013). "Randomized clinical trials in rheumatoid arthritis of biologic agents that inhibit IL-1, IL-6, and RANKL", Uptodate.
38. P. W. Sullivan và các cộng sự., (2010). "Influence of rheumatoid arthritis on employment, function, and productivity in a nationally representative sample in the United States", J Rheumatol. 37(3), tr. 544-9.
39. B. Tengstrand và các cộng sự., (2003). "Abnormal levels of serum dehydroepiandrosterone, estrone, and estradiol in men with rheumatoid arthritis: high correlation between serum estradiol and current degree of inflammation", J Rheumatol. 30(11), tr. 2338-43.
40. B. Tengstrand, K. Carlstrom và I. Hafstrom, (2002). "Bioavailable testosterone in men with rheumatoid arthritis-high frequency of hypogonadism", Rheumatology (Oxford). 41(3), tr. 285-9.
41. R. F. van Vollenhoven và các cộng sự., (2012). "Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis", N Engl J Med. 367(6), tr. 508-19.
42. PJW Venables và RN Maini, (2013). "Clinical features of rheumatoid arthritis", Uptodate.
43. A. M. Wasserman, (2011). "Diagnosis and management of rheumatoid arthritis", Am Fam Physician. 84(11), tr. 1245-52.
