Khuyến cáo ESC 2019 về chẩn đoán và quản lý thuyên tắc phổi cấp (Phần 5)

TÍCH HỢP CHẨN ĐOÁN DỰA VÀO NGUY CƠ VÀ QUẢN LÝ

Chiến lược chẩn đoán

Nhiều tổ hợp gồm đánh giá lâm sàng, D-dimer huyết tương và chẩn đoán hình ảnh đã được đề xuất và xác thực để chẩn đoán PE. Những chiến lược này đã được thử nghiệm ở những bệnh nhân biểu hiện nghi ngờ PE ở khoa cấp cứu hoặc trong thời gian nằm viện, và gần đây là trong tiếp cận ban đầu. Việc ngừng kháng đông mà không tuân thủ chiến lược chẩn đoán dựa trên bằng chứng, có liên quan đến tăng số lần bị VTE và đột tử do tim khi theo dõi 3 tháng có ý nghĩa thống kê. Các lưu đồ chẩn đoán đơn giản nhất trong nghi ngờ PE – có và không có rối loạn huyết động – được trình bày lần lượt trong Hình 4 và 5. Tuy nhiên, cần phải công nhận rằng có thể có nhiều cách tiếp cận chẩn đoán khác nhau khi nghi ngờ PE, tùy vào nguồn lực sẵn có và chuyên môn trong các cận lâm sàng cụ thể tại các bệnh viện và cơ sở lâm sàng khác nhau.

Chiến lược chẩn đoán nghi ngờ PE cấp tính trong thai kỳ được thảo luận trong phần 9.

Nghi ngờ thuyên tắc phổi có rối loạn huyết động

Chiến lược đề xuất được thể hiện trong Hình 4. Thuyên tắc phổi có rối loạn huyết động thượng có xác suất lâm sàng cao và chẩn đoán phân biệt sẽ bao gồm chèn ép tim cấp, hội chứng mạch vành cấp tính, bóc tách động mạch chủ, rối loạn chức năng van tim cấp tính, và thiếu thể tích tuần hoàn. Cận lâm sàng ban đầu hữu ích nhất trong tình huống này là siêu âm tim qua thành ngực (TTE) tại giường, sẽ mang lại bằng chứng về rối loạn chức năng RV cấp tính nếu PE cấp tính là nguyên nhân mất bù huyết động của bệnh nhân. Ở một bệnh nhân rất không ổn định, bằng chứng siêu âm tim của rối loạn chức năng RV là đủ để khởi động tái tưới máu ngay lập tức mà không cần làm thêm cận lâm sàng. Quyết định này có thể được củng cố bởi hình ảnh (hiếm) của huyết khối tim phải. Các chẩn đoán hình ảnh tại giường phụ trợ bao gồm siêu âm tim qua thực quản (TOE), có thể cho ra hình ảnh trực tiếp huyết khối trong động mạch phổi và các nhánh chính của nó, đặc biệt ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng RV. TOE nên thận trọng thực hiện ở bệnh nhân thiếu oxy máu. Hơn nữa, siêu âm Doppler tĩnh mạch với nghiệm pháp ấn (CUS) tại giường có thể phát hiện DVT gần.

Ngay khi bệnh nhân được ổn định bằng các phương pháp điều trị hỗ trợ, chẩn đoán xác định cuối cùng nên được xác nhận bằng chụp CT động mạch.

Đối với những bệnh nhân không ổn định được đưa thẳng vào phòng cath-lab với nghi ngờ hội chứng mạch vành cấp, chụp động mạch phổi có thể được coi là một thủ thuật chẩn đoán sau khi hội chứng mạch vành cấp đã được loại trừ, với điều kiện PE có thể là một chẩn đoán thay thế và đặc biệt nếu điều trị lấy huyết khối bằng catheter trực tiếp qua da là một lựa chọn điều trị.

Nghi ngờ thuyên tắc phổi không có rối loạn huyết động

Chiến lược dựa trên chụp cắt lớp vi tính động mạch phổi (CTPA)

Chiến lược đề xuất dựa trên CTPA được hiển thị trong Hình 5. Đối với bệnh nhân nhập khoa cấp cứu, sau khi đánh giá xác suất lâm sàng thì xét nghiệm D-dimer huyết tương là bước đầu tiên hợp lý và cho phép loại trừ PE ở 30% bệnh nhân cho về. Ddimer không nên xét nghiệm ở bệnh nhân có xác suất lâm sàng PE cao, vì ở những BN này giá trị tiên đoán âm của xét nghiệm thấp. Xét nghiệm này cũng kém hữu ích ở những bệnh nhân nội viện vì số lượng bệnh nhân cần xét nghiệm là rất nhiều để có được kết quả âm tính có liên quan đến lâm sàng.

Ở hầu hết các trung tâm, CTPA đa đầu dò là cận lâm sàng thứ hai ở những bệnh nhân có D-dimer tăng và là cận lâm sàng đầu tay ở những bệnh nhân có xác suất lâm sàng PE cao. CTPA chẩn đoán PE khi xuất hiện huyết khối ít nhất ở mức phân thùy của cây động mạch phổi. CTPA âm tính giả đã được báo cáo ở những bệnh nhân có xác suất lâm sàng PE cao; tuy nhiên không thường xảy ra và nguy cơ huyết khối 3 tháng ở những bệnh nhân đó cũng thấp. Theo đó, sự cần thiết phải thực hiện các cận lâm sàng tiếp theo và bản chất của các cận lâm sàng này vẫn còn gây tranh cãi trong các tình huống lâm sàng.

Chiến lược dựa trên xạ hình thông khí/tưới máu

Ở các bệnh viện có xạ hình thông khí/tưới máu (V/Q), thì đó là sự lựa chọn hợp lý cho bệnh nhân có D-dimer tăng và chống chỉ định CTPA. Ngoài ra, xạ hình V/Q có thể được ưu tiên hơn CTPA để tránh bức xạ không cần thiết, đặc biệt ở bệnh nhân trẻ tuổi và bệnh nhân nữ mà CT ngực có thể làm tăng nguy cơ suốt đời của ung thư vú. Xạ hình V/Q phổi chẩn đoán được (với kết quả bình thường-hoặc xác suất cao) ở ~30-50% bệnh nhân cấp cứu với nghi ngờ PE. Tỷ lệ xạ hình V/Q chẩn đoán được cao hơn ở những bệnh nhân X-quang ngực bình thường và điều này có thể ủng hộ việc sử dụng xạ hình V/Q làm chẩn đoán hình ảnh đầu tay cho PE ở bệnh nhân trẻ, tùy thuộc vào phương tiện sẵn có tại chỗ. Có thể giảm số lượng bệnh nhân có kết quả không thể kết luận được bằng cách tính đến xác suất lâm sàng. Cho nên những bệnh nhân xạ hình phổi không chẩn đoán kèm xác suất lâm sàng PE thấp sẽ có tỷ lệ chẩn đoán xác định PE thấp, và giá trị tiên đoán âm của sự kết hợp này được tăng thêm nếu không có DVT trên CUS chi dưới. Nếu xạ hình phổi xác suất cao ở một bệnh nhân có xác suất lâm sàng thấp, nên cân nhắc chẩn đoán xác định bằng các cận lâm sàng khác.

bHai hệ thống phân loại có thể được sử dụng thay thế nhau để đánh giá xác suất lâm sàng, là phân loại theo ba mức độ (xác suất lâm sàng thấp, trung bình hoặc cao) hoặc hai mức độ (ít khả năng PE hoặc nhiều khả năng PE). Khi sử dụng xét nghiệm Ddimer có độ nhạy trung bình, chỉ nên xét nghiệm cho bệnh nhân có xác suất lâm sàng thấp hoặc không có khả năng PE, còn xét nghiệm có độ nhạy cao có thể sử dụng được ở bệnh nhân có xác suất lâm sàng PE trung bình do độ nhạy và giá trị tiên đoán âm cao hơn. Lưu ý rằng phép đo D-dimer trong huyết tương hạn chế sử dụng trong trường hợp nghi ngờ PE ở bệnh nhân nội trú.

cĐiều trị đề cập đến điều trị chống đông cho PE.

dCTPA được coi là chẩn đoán PE nếu nó cho thấy PE ở nhánh phân thùy hoặc nhánh gần hơn.

eTrong trường hợp CTPA âm tính ở bệnh nhân có xác suất lâm sàng cao, tiếp tục chẩn đoán bằng các chẩn đoán hình ảnh khác có thể được xem xét trước khi hoãn điều trị đặc hiệu cho PE.

Chiến lược điều trị

Điều trị cấp cứu thuyên tắc phổi nguy cơ cao

Lưu đồ cho cách tiếp cận điều trị điều chỉnh theo nguy cơ đối với PE cấp tính được thể hiện trong Hình 6; một lưu đồ quản lý cấp cứu dành riêng cho bệnh nhân nghi ngờ PE cấp nguy cơ cao được đề xuất trong phần bổ sung Dữ liệu Hình 1. Điều trị tái tưới máu ban đầu, là tiêu sợi huyết đường toàn thân, trong hầu hết các trường hợp là lựa chọn điều trị cho bệnh nhân mắc PE nguy cơ cao. Phẫu thuật lấy huyết khối phổi hoặc điều trị bằng catheter trực tiếp qua da là các lựa chọn tái tưới máu thay thế ở những bệnh nhân chống chỉ định với tiêu sợi huyết, nếu có phương tiện và nhân lực phù hợp.

Sau khi điều trị tái tưới máu và ổn định huyết động, bệnh nhân hồi phục từ PE nguy cơ cao có thể được chuyển từ chống đông đường tiêm sang đường uống. Vì những bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ này đã được loại trừ khỏi các thử nghiệm NOAC giai đoạn III, cho nên thời điểm chuyển đổi tối ưu chưa được xác định bằng các bằng chứng hiện có mà thay vào đó nên dựa trên đánh giá lâm sàng. Các lưu ý đặc biệt liên quan đến liều khởi đầu cao hơn của apixaban hoặc rivaroxaban (lần lượt cho 1 và 3 tuần sau khi chẩn đoán PE) hoặc thời gian tổng tối thiểu (5 ngày) của thuốc chống đông máu heparin trước khi chuyển sang dabigatran hoặc edoxaban, phải được tuân thủ (xem Dữ liệu bổ sung Bảng 8 cho các phương thức thử nghiệm và được phê duyệt).

Điều trị thuyên tắc phổi nguy cơ trung bình

Đối với hầu hết các trường hợp PE cấp tính mà không có rối loạn về huyết động, điều trị bằng thuốc chống đông máu đường tiêm hoặc đường uống (không tái tưới máu) là đủ. Như được hiển thị trong Hình 6, bệnh nhân huyết áp bình thường với ít nhất một chỉ số tăng nguy cơ liên quan đến PE, hoặc có yếu tố thúc đẩy hoặc bệnh đồng mắc, nên được nhập viện. Trong nhóm này, bệnh nhân có dấu hiệu rối loạn chức năng RV trên siêu âm tim hoặc CTPA (được trình bày trong Hình 3), kèm theo một xét nghiệm troponin dương tính, nên được theo dõi trong những giờ hoặc ngày đầu tiên do nguy cơ sớm mất bù huyết động và suy sụp tuần hoàn. Điều trị tái tưới máu tiên phát thường quy, đáng chú ý là tiêu sợi huyết liều đủ đường toàn thân, không được khuyến cáo, vì nguy cơ tiềm ẩn biến chứng chảy máu đe dọa tính mạng quá cao so với lợi ích mong đợi từ phương pháp điều trị này. Điều trị tiêu sợi huyết cứu mạng hoặc, lựa chọn khác là phẫu thuật lấy huyết khối hoặc lấy huyết khối bằng catheter trực tiếp qua da nên được dành cho những bệnh nhân có các dấu hiệu tiến triển của rối loạn huyết động. Trong thử nghiệm PEITHO, thời gian trung bình từ lúc chia nhóm ngẫu nhiên cho đến lúc tử vong hoặc huyết động mất bù là 1.79 ± 1.60 ngày trong nhóm giả dược (chỉ dùng heparin). Do đó, có vẻ hợp lý khi để bệnh nhân PE nguy cơ trung bình - cao điều trị chống đông máu LMWH trong 2-3 ngày đầu tiên và đảm bảo rằng họ vẫn ổn định trước khi chuyển sang chống đông bằng đường uống. Như đã đề cập trong phần trước, các lưu ý đặc biệt liên quan đến việc tăng liều khởi đầu của apixaban hoặc rivaroxaban, hoặc thời gian tổng tối thiểu của thuốc chống đông máu heparin trước khi chuyển sang dùng dabigatran hoặc edoxaban, phải được tuân thủ.

aXem thêm lưu đồ quản lý cấp cứu được hiển thị trong Dữ liệu bổ sung trực tuyến.

bTham khảo Bảng 8 để biết định nghĩa về PE nguy cơ cao, trung bình-cao, trung bình-thấp và nguy cơ thấp.

cUng thư, suy tim và bệnh phổi mạn được bao gồm trong PESI và sPESI (Bảng 7).

dXem dữ liệu bổ sung Bảng 12 để biết tiêu chuẩn Hestia.

eKết quả chẩn đoán hình ảnh có liên quan đến tiên lượng (TTE hoặc CTPA) ở bệnh nhân PE cấp tính, được trình bày bằng hình ảnh trong Hình 3. f Xét nghiệm troponin tim có thể đã thực hiện trong quá trình chẩn đoán ban đầu. g Bao gồm trong tiêu chuẩn Hestia.

Gợi ý trong sử dụng kháng đông và quản lý tổng thể PE cấp tính trong các tình huống lâm sàng cụ thể mà thiếu bằng chứng kết luận đều được trình bày trong dữ liệu bổ sung Bảng 9.

Quản lý thuyên tắc phổi nguy cơ thấp: đánh giá xuất viện sớm và điều trị tại nhà

Theo nguyên tắc chung, nên cân nhắc xuất viện sớm tính và tiếp tục điều trị chống đông máu tại nhà đối với bệnh nhân mắc PE cấp và đáp ứng ba bộ tiêu chí sau: (i) nguy cơ tử vong sớm liên quan đến PE hoặc biến chứng nghiêm trọng là thấp (phần 5); (ii) không có bệnh đồng mắc nghiêm trọng hoặc yếu tố thúc đẩy cần bắt buộc nằm viện (xem phần 5); và (iii) chăm sóc ngoại trú và điều trị kháng đông có thể được cung cấp thích hợp, xem xét sự tuân thủ của bệnh nhân và các khả năng được cung cấp bởi y tế hệ thống và cơ sở hạ tầng xã hội.

Những thử nghiệm ngẫu nhiên và nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu về quản lý đã nghiên cứu tính khả thi và an toàn của việc xuất viện sớm, và điều trị PE tại nhà, đều tuân thủ các nguyên tắc này, mặc dù có tiêu chí hoặc tổ hợp hơi khác nhau nhưng đều đảm bảo ba yêu cầu trên.

Tiêu chí loại trừ Hestia (dữ liệu bổ sung Bảng 12) là một danh sách các thông số lâm sàng hoặc câu hỏi có thể được lấy/trả lời ở đầu giường. Họ tích hợp các khía cạnh của độ nặng PE, bệnh đồng mắc và tính khả thi khi điều trị tại nhà. Nếu câu trả lời cho một hoặc nhiều câu hỏi là ‘có’, thì bệnh nhân không thể xuất viện sớm. Trong một nhánh của thử nghiệm về quản lý đã sử dụng tiêu chí này để lựa chọn ứng viên điều trị tại nhà, tỷ lệ VTE tái phát 3 tháng là 2.0% (0.8-4.3%) ở những bệnh nhân mắc PE cấp tính được xuất viện trong vòng 24 h. Trong một thử nghiệm không thua kém sau đó đã lấy ngẫu nhiên 550 bệnh nhân cho ra viện trực tiếp chỉ dựa trên tiêu chí Hestia so với bổ sung xét nghiệm NT-proBNP và cho ra viện nếu nồng độ ≤500 pg/mL, kết cục chính (tử vong liên quan đến PE hoặc chảy máu trong 30 ngày, hồi sức tim phổi hoặc nhập viện tại khoa chăm sóc đặc biệt) là rất thấp ở cả hai nhóm. Kết quả cho thấy giá trị của xét nghiệm natriuretic-peptide không tăng lên ở những bệnh nhân đủ điều kiện điều trị tại nhà dựa trên tiêu chí Hestia, mặc dù nghiên cứu không đủ mạnh để loại trừ xét nghiệm này.

PESI và bảng đơn giản hóa, sPESI (Bảng 7), cũng tích hợp các thông số lâm sàng về độ nặng PE và bệnh đồng mắc để cho phép đánh giá tỷ lệ tử vong chung trong 30 ngày. So với tiêu chí Hestia, PESI được chuẩn hóa hơn, nhưng ít bao quát các yếu tố thúc đẩy hơn; hơn nữa, sPESI loại trừ tất cả bệnh nhân ung thư ra khỏi nhóm nguy cơ thấp (so sánh Bảng 7 với dữ liệu bổ sung Bảng 12). PESI không được phát triển ban đầu như một công cụ để lựa chọn các bệnh nhân được điều trị tại nhà, nhưng nó đã được sử dụng – kết hợp với các tiêu chí khả thi khác – trong một thử nghiệm trên 344 bệnh nhân PE được chọn ngẫu nhiên để điều trị nội trú hoặc ngoại trú. Một người (0.6%) trong mỗi nhóm điều trị đã tử vong trong vòng 90 ngày.

Ở những bệnh nhân nằm trong nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu và điều trị tại nhà, có hoặc không có thời gian nằm viện ngắn, tỷ lệ tái phát thuyên tắc huyết khối 3 tháng, chảy máu lớn, và tử vong lần lượt là 1.75, 1.43 và 2.83%.

Tóm lại, bằng chứng hiện có cho thấy rằng cả hai quy tắc Hestia và PESI hoặc sPESI dường như có khả năng xác định đáng tin cậy những bệnh nhân (i) có nguy cơ thấp liên quan đến PE và (ii) không có bệnh đồng mắc nghiêm trọng. Do đó, một trong hai có thể được sử dụng để phân loại lâm sàng dựa theo kinh nghiệm và xu thế. Nếu phương pháp tiếp cận dựa trên PESI- hoặc sPESI được chọn, thì nó phải được kết hợp với đánh giá tính khả thi của việc xuất viện sớm và điều trị tại nhà; đánh giá này đã được tích hợp vào tiêu chí Hestia.

Một quyết định khó khăn hơn liên quan đến xuất viện ngay hay sớm là liệu loại trừ PE nguy cơ trung bình chỉ dựa trên lâm sàng đã đủ, hay liệu đánh giá rối loạn chức năng RV hoặc tổn thương cơ tim (xem phần 5) bằng chẩn đoán hình ảnh hoặc xét nghiệm một dấu sinh học là cần thiết cho sự an toàn tối ưu của bệnh nhân trong giai đoạn đầu ’dễ bị tổn thương’ này. Một tổng quan hệ thống và phân tích gộp các nghiên cứu đoàn hệ cho thấy độ nhạy tiên lượng được tăng thêm khi các tiêu chí lâm sàng (ví dụ: PESI hoặc sPESI) được kết hợp với các chẩn đoán hình ảnh, hoặc nồng độ xét nghiệm dấu ấn sinh học. Một thử nghiệm tiến cứu đa trung tâm về quản lý đã thử nghiệm giả thuyết này, mục tiêu là tính hiệu quả và an toàn của xuất viện sớm, và điều trị bằng rivaroxaban tại nhà với những bệnh nhân được lựa chọn theo tiêu chí lâm sàng và không có rối loạn chức năng RV. Tổng cộng, ~20% bệnh nhân PE không được chọn. Phân tích kết quả trước từ 525 bệnh nhân (50% của cỡ mẫu kế hoạch), tỷ lệ VTE tái phát sau 3 tháng có triệu chứng hoặc gây tử vong là 0.6% (giới hạn trên của KTC 99.6% là 2.1%), cho phép bác bỏ sớm giả thuyết H0 và chấm dứt thử nghiệm. Chảy máu lớn xảy ra ở sáu (1.2%) bệnh nhân trong cỡ mẫu an toàn. Không có tử vong liên quan đến PE. Theo quan điểm của các bằng chứng hiện có, và xem xét đến (i) kịch bản bi thảm của tử vong sớm nếu một bệnh nhân PE cấp tính bị đánh giá sai là có nguy cơ thấp chỉ trên cơ sở lâm sàng và được cho ra viện ‘quá sớm’ (như được mô tả trong chấm dứt sớm thử nghiệm) và (ii) việc đánh giá kích thước và chức năng RV trên siêu âm tim, hoặc trên CTPA đã dùng để chẩn đoán PE là rất dễ dàng và ít tốn công (phần 5) – thì sẽ là khôn ngoan khi đã loại trừ rối loạn chức năng RV và huyết khối tim phải nếu lên kế hoạch xuất viện ngay lập tức hoặc sớm (trong vòng 24-48 giờ đầu tiên).

ĐIỀU TRỊ MẠN TÍNH VÀ PHÒNG NGỪA TÁI PHÁT

Mục đích của kháng đông sau PE cấp là hoàn thành thời gian điều trị giai đoạn cấp và ngăn ngừa tái phát VTE hơn là sử dụng lâu dài. Các loại thuốc chống đông máu và lộ trình điều trị khởi đầu cũng như những tháng đầu tiên được mô tả ở mục 6.

Hầu hết các nghiên cứu ngẫu nhiên tập trung vào chống đông máu lâu dài cho thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) đều gồm những bệnh nhân DVT, có hoặc không có PE; chỉ có hai nghiên cứu ngẫu nhiên tập trung vào bệnh nhân PE. Tỷ suất mắc VTE tái phát không phụ thuộc vào biểu hiện lâm sàng của lần mắc đầu tiên (nghĩa là tỷ suất tái phát giống nhau sau PE hay sau DVT đoạn gần). Tuy nhiên, ở những bệnh nhân từng mắc PE thì VTE thường tái phát ở dạng PE hơn, trong khi ở những bệnh nhân đã bị DVT, VTE lại có xu hướng tái phát ở dạng DVT. Thành ra, tỷ lệ tử vong của VTE tái phát ở những bệnh nhân trước đây có PE cao gấp đôi so với VTE tái phát sau DVT.

Các thử nghiệm lâm sàng bước ngoặt đã đánh giá các khoảng thời gian khác nhau điều trị chống đông máu bằng VKA cho VTE. Kết quả của những nghiên cứu này đưa ra những kết luận sau đây. Đầu tiên, tất cả bệnh nhân PE nên được điều trị chống đông máu ≥3 tháng. Thứ hai, sau khi ngừng điều trị chống đông, nguy cơ tái phát dự kiến sẽ tương tự nếu ngừng thuốc chống đông sau 3-6 tháng so với thời gian điều trị dài hơn (ví dụ: 12-24 tháng). Thứ ba, điều trị chống đông bằng đường uống kéo dài làm giảm nguy cơ VTE tái phát còn ≤90%, nhưng lợi ích này đi kèm với nguy cơ chảy máu.

Thuốc chống đông đường uống có hiệu quả cao trong việc ngăn ngừa tái phát VTE trong quá trình điều trị, nhưng nó không loại trừ nguy cơ tái phát sau khi ngừng điều trị. Một Mặt dựa trên thực tế này và mặc khác xem xét nguy cơ chảy máu của điều trị chống đông máu, câu hỏi lâm sàng quan trọng là làm thế nào để chọn ứng viên tốt nhất cho việc kéo dài có thời hạn hoặc không thời hạn điều trị kháng đông. Sự tham gia của bệnh nhân vào quá trình ra quyết định là rất quan trọng để tối ưu hóa và duy trì tuân thủ điều trị.

Đánh giá nguy cơ tái phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE)

Nguy cơ tái phát VTE sau khi ngừng điều trị có liên quan đến các tính chất của đợt cấp PE (hoặc, theo nghĩa rộng hơn, VTE). Một nghiên cứu theo dõi bệnh nhân sau lần PE cấp tính đầu tiên, thấy rằng tỷ lệ tái phát sau khi ngừng điều trị là 2.5% mỗi năm sau mắc PE, có liên quan đến các yếu tố nguy cơ thoáng qua, so với 4.5% mỗi năm sau mắc PE mà không có ung thư trước đó, bệnh lý tăng đông máu đã biết hoặc bất kỳ yếu tố nguy cơ thoáng qua nào. Những quan sát tương tự đã được thực hiện trong các nghiên cứu tiến cứu khác ở những bệnh nhân mắc DVT. Nói sâu hơn về các khái niệm, các thử nghiệm ngẫu nhiên về chống đông trong 15 năm qua tập trung vào phòng ngừa VTE thứ phát, đã phân loại bệnh nhân thành các nhóm riêng biệt dựa trên nguy cơ tái phát VTE sau khi ngưng điều trị kháng đông. Tổng quan các nhóm này là: (i) bệnh nhân có một yếu tố nguy cơ (chính) mạnh nhất thời hoặc có thể hồi phục, phổ biến nhất là phẫu thuật lớn hoặc chấn thương, có thể được xác định là nguyên nhân của lần cấp tính này; (ii) bệnh nhân có PE cấp có thể được giải thích một phần bởi sự hiện diện của một yếu tố nguy cơ yếu (phụ) tạm thời hay có thể hồi phục, hay có một yếu tố nguy cơ gây tăng huyết khối không ác tính; (iii) bệnh nhân có PE cấp mà không có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào có thể xác định (Hướng dẫn hiện tại tránh các thuật ngữ như VTE ‘không có yếu tố kích gợi’ hoặc ‘vô căn’); (iv) bệnh nhân có một hoặc nhiều lần VTE trước đây và bệnh nhân có tình trạng dễ tạo huyết khối dai dẳng như hội chứng kháng thể kháng phospholipid; và (v) bệnh nhân ung thư tiến triển.

Bảng 11 cho thấy các ví dụ về các yếu tố nguy cơ thoáng qua/có thể hồi phục và dai dẳng đối với VTE, được phân loại theo nguy cơ tái phát lâu dài. Vì ung thư tiến triển là yếu tố nguy cơ chính gây tái phát VTE, nhưng cũng gây chảy máu khi điều trị kháng đông, phần 8.4 là đặc biệt dành riêng cho việc quản lý PE ở bệnh nhân ung thư.

Nhìn chung, đánh giá nguy cơ tái phát VTE sau PE cấp tính, mà không có yếu tố nguy cơ thoáng qua hoặc có thể hồi phục, là một vấn đề phức tạp. Ngoài các ví dụ được liệt kê trong Bảng 11, những bệnh nhân có bệnh lý tăng đông di truyền, đặc biệt là những người thiếu hụt antithrombin, protein C hoặc protein S và bệnh nhân có yếu tố đồng hợp tử V Leiden hoặc đột biến gen prothrombin G20210A đồng hợp tử, thường là ứng cử viên cho điều trị chống đông máu vô hạn định sau khi xuất hiện PE đầu tiên nếu không có yếu tố nguy cơ hồi phục được. Từ đó có thể kết luận, kiểm tra bệnh lý tăng đông (bao gồm hội chứng kháng thể antiphospholipid và đông máu do lupus) có thể được cân nhắc ở bệnh nhân mắc VTE khi còn trẻ (ví dụ: <50 tuổi) và khi không có yếu tố nguy cơ nào khác được xác định, đặc biệt nên làm xét nghiệm khi bệnh nhân có tiền sử gia đình mạnh mắc VTE. Trong những trường hợp như vậy, xét nghiệm có thể giúp điều chỉnh liệu trình và liều lượng của thuốc kháng đông khi dùng thời gian dài. Mặt khác, hiện tại không có bằng chứng về lợi ích lâm sàng của điều trị chống đông kéo dài cho những người mang yếu tố dị hợp V Leiden hoặc đột biến gen prothrombin 20210A.

Một số mô hình dự đoán nguy cơ đã được phát triển cho đánh giá nguy cơ tái phát ở từng bệnh nhân (dữ liệu bổ sung Bảng 13) . Giá trị lâm sàng và đặc biệt là ý nghĩa điều trị có thể có của các mô hình này trong thời đại NOAC là không rõ ràng.

Bảng 11 Phân loại các yếu tố nguy cơ gây thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch dựa trên nguy cơ tái phát trong thời gian dài

aNếu ngưng sử dụng thuốc chống đông sau 3 tháng đầu (dựa trên dữ liệu từ Baglin et al. và Iorio et al.).

bViệc phân loại các yếu tố nguy cơ cho sự kiện VTE lần đầu phù hợp với đề xuất của Hiệp hội quốc tế về huyết khối và đông cầm máu. Phác đồ hiện nay tránh các thuật ngữ như VTE ‘bị kích gợi’, ‘không bị kích gợi’, hoặc ‘vô căn’.

Nguy cơ chảy máu liên quan đến thuốc chống đông máu

Ước tính tỷ suất mới mắc từ các nghiên cứu đoàn hệ được thực hiện hơn 15 năm trước báo cáo tỷ lệ chảy máu lớn hàng năm là 3% ở những bệnh nhân được điều trị bằng VKA. Phân tích gộp các nghiên cứu pha III tập trung vào 3 - 12 tháng đầu điều trị kháng đông cho thấy giảm ~40% nguy cơ chảy máu lớn với NOAC so với VKA. Nguy cơ chảy máu lớn cao hơn ở tháng điều trị kháng đông đầu tiên, sau đó giảm dần và vẫn ổn định theo thời gian. Dựa trên bằng chứng hiện có, các yếu tố nguy cơ bao gồm: (i) tuổi cao (đặc biệt >75 tuổi); (ii) chảy máu trước đó (nếu không liên quan đến nguyên nhân có thể hồi phục hoặc điều trị được) hoặc thiếu máu; (iii) ung thư tiến triển; (iv) đột quỵ trước đó, hoặc xuất huyết não hoặc thiếu máu não; (v) bệnh thận hoặc gan mạn tính; (vi) điều trị đồng thời kháng tiểu cầu hoặc thuốc kháng viêm không steroid (tránh được nếu có thể); (vii) bệnh cấp tính hoặc mạn tính nghiêm trọng khác; và (viii) kiểm soát chống đông máu kém.

Các thang điểm nguy cơ chảy máu và tình trạng xác thực hiện tại của chúng được tổng hợp trong Dữ liệu bổ sung Bảng 14. Nguy cơ chảy máu của bệnh nhân nên được đánh giá, bằng cách đánh giá theo kinh nghiệm dựa vào các yếu tố nguy cơ từng cá nhân hoặc bằng cách sử dụng thang điểm nguy cơ chảy máu, tại thời điểm bắt đầu điều trị chống đông máu. Nó nên đánh giá lại định kỳ (ví dụ: mỗi năm một lần ở những bệnh nhân có nguy cơ thấp và cứ sau 3 hoặc 6 tháng ở những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao). Sự đánh giá nguy cơ chảy máu nên được sử dụng để xác định và điều trị yếu tố nguy cơ chảy máu có thể thay đổi, và nó có thể ảnh hưởng đến việc ra quyết định thời gian và phác đồ/liều thuốc kháng đông sau PE cấp tính.

Phác đồ và thời gian điều trị với thuốc kháng đông đường uống không kháng vitamin K, và các thuốc chống huyết khối không kháng vitamin K khác

Tất cả bệnh nhân PE nên được điều trị bằng thuốc kháng đông ≥3 tháng. Qua giai đoạn này, sự cân bằng giữa nguy cơ VTE tái phát và nguy cơ chảy máu, điều đã được dùng trong kỷ nguyên VKA để quyết định có tiếp tục dùng kháng đông kéo dài sau lần VTE đầu hay không, hiện đang được xem xét lại dựa trên tỷ lệ chảy máu thấp hơn khi điều trị với NOAC. Tuy nhiên, mặc dù đã cải thiện độ an toàn của các thuốc này so với VKA, điều trị với NOAC không phải là không có rủi ro. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III trên điều trị VTE kéo dài đã chỉ ra rằng tỷ lệ chảy máu lớn có thể là ~1% và tỷ lệ chảy máu không lớn có liên quan đến lâm sàng (CRNM) cao tới 6%. Tỷ lệ chảy máu có thể cao hơn trong thực hành lâm sàng hàng ngày.

Các thử nghiệm NOAC tập trung vào điều trị VTE kéo dài được tóm tắt trong dữ liệu bổ sung Bảng 15. Trong tất cả các nghiên cứu, bệnh nhân PE chiếm khoảng một phần ba cơ mẫu nghiên cứu, trong khi hai phần ba còn lại là những bệnh nhân mắc DVT đoạn gần mà không có biểu hiện PE. Bệnh nhân cần phải hoàn tất giai đoạn chống đông ban đầu và dài hạn trước khi được đưa vào nghiên kéo dài.

Dabigatran được so sánh với warfarin hoặc giả dược trong hai nghiên cứu khác nhau (dữ liệu bổ sung Bảng 15). Trong các nghiên cứu này, dabigatran không thua kém warfarin trong việc ngăn ngừa VTE tái phát có triệu chứng hoặc tử vong liên quan đến VTE, và hiệu quả hơn so với giả dược để phòng ngừa VTE tái phát có triệu chứng hoặc tử vong không rõ nguyên nhân. Tỷ lệ xuất huyết lớn là 0.9% với dabigatran so với 1.8% với warfarin (HR 0.52, 95% CI 0.27-1.02) .

Rivaroxaban được so sánh với giả dược hoặc aspirin trong hai nghiên cứu khác nhau ở những bệnh nhân đã hoàn thành 6-12 tháng điều trị kháng đông cho VTE lần đầu (Dữ liệu bổ sung Bảng 15). Điều trị bằng rivaroxaban [20 mg mỗi ngày một lần (o.d.)] giảm ~80% VTE tái phát, với tỷ lệ chảy máu lớn hoặc CRNM là 6.0% so với giả dược là 1.2%. Rivaroxaban liều 20 hoặc 10 mg o.d. được so sánh với aspirin (100 mg o.d.) ở 3365 bệnh nhân. Cả hai liều rivaroxaban đều giảm VTE tái phát có triệu chứng gây tử vong hoặc không gây tử vong bằng ~70% so với aspirin. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ chảy máu lớn hoặc CRNM được ghi nhận ở cả 2 liều rivaroxaban và aspirin.

Bệnh nhân bị VTE được chọn ngẫu nhiên để nhận hai liều khác nhau của apixaban [2.5 hoặc 5 mg hai lần một ngày (bis in die: b.i.d.)] hoặc giả dược sau 6-12 tháng chống đông máu ban đầu (Dữ liệu bổ sung Bảng 15). Cả hai liều apixaban đều làm giảm tỷ lệ VTE tái phát có triệu chứng hoặc tử vong do mọi nguyên nhân so với giả dược và không lo ngại về tính an toàn.

Bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao – dựa trên đánh giá của điều tra viên, tiền sử của bệnh nhân và kết quả xét nghiệm – đã được loại khỏi các nghiên cứu kéo dài được đề cập ở trên; các nghiên cứu về chống đông kéo dài với VKA cũng tương tự. Vì vậy cần tính nguy cơ chảy máu cao trước khi sử dụng kháng đông kéo dài với một trong những các liệu trình điều trị trên.

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên không mù ở những bệnh nhân nguy cơ cao mắc hội chứng antiphospholipid (xét nghiệm bộ ba dương tính gồm chất chống đông lupus, anticardiolipin và anti-b2-glycoprotein I), rivaroxaban có liên quan đến tăng tỷ lệ huyết khối và các biến cố chảy máu lớn so với warfarin (HR cho tổng kết cục chính 6.7; 95% CI 1.5-30.5) . Cho nên hiện nay, NOAC không phải là một thay thế cho VKA cho bệnh nhân với hội chứng antiphospholipid.

Trong hai thử nghiệm với tổng số 1224 bệnh nhân, liệu pháp kéo dài với aspirin (sau khi chấm dứt thuốc chống đông đường uống tiêu chuẩn) liên quan đến việc giảm 30-35% nguy cơ tái phát so với giả dược (dữ liệu bổ sung Bảng 15) . Tuy nhiên, gần đây, một thử nghiệm khác đã chứng minh tính ưu việt của thuốc chống đông rivaroxaban liều 20 hoặc 10 mg o.d., so với aspirin đối với dự phòng tái phát VTE thứ phát.

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược đã đánh giá sulodexide (2 x 250 đơn vị lipasemic viên nang b.i.d.) để ngăn ngừa tái phát trong 615 bệnh nhân có VTE lần đầu mà không có yếu tố nguy cơ có thể xác định được và đã hoàn thành 312 tháng điều trị thuốc chống đông đường uống (dữ liệu bổ sung Bảng 15). Sulodexide làm giảm nguy cơ tái phát ~50% mà không tăng rõ rệt số lần chảy máu. Tuy nhiên, chỉ có 8% bệnh nhân VTE trong nghiên cứu này là PE.

Khuyến cáo về liệu trình và thời gian chống đông sau thuyên tắc phổi ở BN không có ung thư

aCần đánh giá nguy cơ chảy máu của bệnh nhân (xem dữ liệu bổ sung Bảng 14 cho các mô hình dự đoán) để xác định và điều trị các yếu tố nguy cơ chảy máu có thể thay đổi, và nó có thể ảnh hưởng đến việc ra quyết định về thời gian và liệu trình/liều điều trị chống đông máu.

bTham khảo dữ liệu bổ sung Bảng 9 để biết các quyết định điều trị trong các tình huống lâm sàng cụ thể.

cNếu dabigatran hoặc edoxaban được chọn để chống đông kéo dài sau PE, liều vẫn không thay đổi, vì liều giảm không được nghiên cứu thử nghiệm mở rộng chi tiết.

dĐặc biệt đối với bệnh nhân dùng NOAC.

Quản lý thuyên tắc phổi ở bệnh nhân ung thư

Đã có năm RCT so sánh LMWH với điều trị VTE cổ điển (heparin theo sau là VKA) trong điều trị VTE ở bệnh nhân có huyết khối liên quan đến ung thư. Năm 2003, đã có kết quả giảm có ý nghĩa VTE tái phát khi điều trị bằng LMWH so với điều trị (VKA) cổ điển mà không làm tăng các biến chứng chảy máu. Trong thử nghiệm gần đây hơn, việc sử dụng tinzaparin lâu dài đã thất bại trong việc giảm có ý nghĩa thống kê đối với tái phát VTE chung so với điều trị cổ điển (HR 0.65, 95% CI 0.41-1.03); tuy nhiên, tỷ lệ VTE tái phát chung trong nhóm chứng thấp hơn mức quan sát trước đây, có lẽ là kết quả của việc lựa chọn bệnh nhân có nguy cơ huyết khối đặc hiệu do ung thư thấp hơn. Nhìn chung, LMWH đã cho thấy giảm 40% nguy cơ VTE tái phát với nguy cơ biến chứng chảy máu lớn tương tự như VKA. Do đó, LMWH đã trở thành điều trị tiêu chuẩn. Tuy nhiên, các thuốc này thường thêm chi phí và là gánh nặng cho người bệnh. Ngoài ra, tỷ suất tuyệt đối của VTE tái phát trong khi điều trị với LMWH vẫn ở mức cao (7-9%) so với quan sát thấy ở bệnh nhân VTE không ung thư khi điều trị cổ điển (1.5-3.0%).

NOAC có thể giúp điều trị VTE dễ dàng và thuận tiện hơn ở bệnh nhân ung thư, do sử dụng đường uống liều cố định và chi phí thấp hơn so với LMWH. Tuy nhiên, chỉ có 3-9% bệnh nhân có ung thư nằm trong nghiên cứu pha III để điều trị VTE với NOAC. Một thử nghiệm ngẫu nhiên, không mù so sánh edoxaban với LMWH trong dự phòng thứ phát VTE trên 1050 bệnh nhân có huyết khối liên quan đến ung thư (chủ yếu là PE có triệu chứng hoặc không triệu chứng). Edoxaban (60 mg o.d., giảm xuống 30 mg ở những người bị suy thận vừa, trọng lượng cơ thể thấp hoặc cần dùng đồng thời các thuốc ức chế mạnh glycoprotein-P) được bắt đầu sau 5 ngày sử dụng LMWH và điều trị kéo dài trong ≥6 tháng. Edoxaban không thua kém dalteparin trong phòng ngừa tái phát VTE hoặc chảy máu lớn trong 12 tháng sau khi phân nhóm (HR 0.97, 95% CI 0.70-1.36). Chảy máu lớn xảy ra ở 6.9% bệnh nhân ở nhánh edoxaban và 4.0% ở nhánh dalteparin (sự khác biệt về nguy cơ 2.9 đơn vị phần trăm, 95% CI 0.1-5.6). Sự khác biệt này chủ yếu bởi tỷ lệ chảy máu cao ở bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa trong nhóm edoxaban. Kết quả tương tự được báo cáo bởi một thử nghiệm sơ bộ ngẫu nhiên không mù, so sánh rivaroxaban với dalteparin ở 406 bệnh nhân VTE và ung thư, 58% trong số đó đã di căn. Rivaroxaban làm giảm có ý nghĩa nguy cơ VTE tái phát (HR 0.43, 95% CI 0.19-0.99). Tỷ lệ chảy máu lớn tích lũy 6 tháng, chủ yếu ở đường tiêu hóa, rivaroxaban là 6% (95% CI 3-11%) và dalteparin là 4% (95% CI 2-8%), (HR 1.83, 95% CI 0.68-4.96). Tỷ lệ chảy máu CRNM tương ứng là 13% (95% CI 9-19%) và 4% (95% CI 2-9%), (HR 3.76, 95% CI 1.63-8.69).

Dựa trên các bằng chứng hiện có, như được mô tả ở trên, bệnh nhân PE cấp tính và ung thư, đặc biệt là những người bị ung thư đường tiêu hóa, nên được khuyến khích tiếp tục LMWH từ ≥3-6 tháng. Điều này cũng áp dụng cho những bệnh nhân điều trị đường uống không khả thi do các vấn đề về nuốt hoặc hấp thu và đối với những người mắc bệnh suy thận nặng. Với những trường hợp còn lại, đặc biệt là ở những bệnh nhân khả năng nguy cơ chảy máu thấp và không có khối u đường tiêu hóa, sự lựa chọn giữa LMWH và edoxaban hay rivaroxaban sẽ tùy thuộc quyết định của bác sĩ và mong muốn của bệnh nhân.

Do nguy cơ tái phát cao, bệnh nhân ung thư nên uống thuốc chống đông vô hạn định sau VTE lần đầu tiên. Mặc dù bằng chứng hiện có là hạn chế, nhưng có thể hiểu rằng một khi ung thư được chữa khỏi, nguy cơ tái phát sẽ giảm và có thể dừng kháng đông. Tuy nhiên, định nghĩa về bệnh ung thư đã hết không phải lúc nào cũng rõ ràng. Nguy cơ tái phát PE trong ung thư được đánh giá trong một nghiên cứu đoàn hệ trên 543 bệnh nhân và được xác thực độc lập trên 819 bệnh nhân. Thang điểm đề xuất để dự đoán nguy cơ tái phát bao gồm ung thư vú (trừ 1 điểm), TNM (Tumor Node Metastasis) giai đoạn I hoặc II (trừ 1 điểm) còn giới tính nữ, ung thư phổi và VTE trước đó (cộng 1 điểm mỗi cái). Bệnh nhân có điểm ≤0 có nguy cơ thấp (≤4.5%) và những người có số điểm ≥1 có nguy cơ VTE tái phát cao (≥19%) trong 6 tháng đầu.

Sau 3-6 tháng đầu, điều trị chống đông kéo dài có thể bao gồm tiếp tục LMWH hoặc chuyển sang thuốc chống đông đường uống. Hai nghiên cứu đoàn hệ đã đánh giá sự an toàn của điều trị kéo dài với LMWH (≤12 tháng) ở bệnh nhân có huyết khối liên quan đến ung thư. Trong cả hai nghiên cứu, tỷ lệ biến chứng chảy máu cao hơn ở những tháng đầu tiên và sau đó đạt đến một bình nguyên không thay đổi sau tháng thứ sáu. Trong trường hợp không có bằng chứng thuyết phục, quyết định tiếp tục với LMWH hoặc đổi sang VKA hay NOAC nên được thực hiện tùy từng trường hợp, sau khi cân nhắc thành công của việc điều trị ung thư, ước tính nguy cơ tái phát VTE, nguy cơ chảy máu, và mong muốn của bệnh nhân. Bắt buộc đánh giá lại định kỳ tỷ lệ nguy cơ – trên – lợi ích của điều trị kháng đông kéo dài.

Như đã đề cập trong phần 5, lưới lọc tĩnh mạch được chỉ định chủ yếu khi không thể dùng kháng đông do chảy máu tiến triển hoặc nguy cơ chảy máu quá mức. Tuy nhiên, nguy cơ tái phát VTE khi không dùng kháng đông đặc biệt cao ở bệnh nhân ung thư, nên việc đặt lưới lọc không nên trì hoãn việc bắt đầu chống đông ngay khi thấy an toàn. Không có bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng lưới lọc tĩnh mạch như là một biện pháp bổ trợ cho điều trị chống đông máu ở bệnh nhân ung thư.

Khuyến cáo về liệu trình và thời gian chống đông sau thuyên tắc phổi ở BN mắc ung thư hoạt động

aTham khảo dữ liệu bổ sung Bảng 9 để được hướng dẫn thêm về các quyết định điều trị sau 6 tháng đầu.

Một số nghiên cứu đã báo cáo rằng một tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện PE mà không xác định được yếu tố nguy cơ nào, lại phát triển ung thư trong năm đầu tiên sau chẩn đoán. Do đó, chiến lược tối ưu để đạt được chẩn đoán sớm các bệnh ung thư ẩn này đã được tìm kiếm. Hai thử nghiệm ngẫu nhiên lớn đã thất bại trong việc kết luận CT toàn diện của bụng hoặc chụp cắt lớp phát xạ positron 18F deoxy-fluoro-glucose có thể phát hiện nhiều bệnh ung thư hơn sàng lọc giới hạn ở những bệnh nhân VTE không có yếu tố kích gợi. Vì thế, dựa trên bằng chứng hiện tại, việc tìm kiếm ung thư ẩn sau lần VTE có thể gói gọn lại trong hỏi bệnh sử, khám lâm sàng, xét nghiệm cơ bản và chụp X-quang ngực (nếu không thực hiện CTPA để chẩn đoán PE).

Đối với bệnh nhân ung thư, khi PE tình cờ phát hiện nên điều trị tương tự như PE có triệu chứng, dù là thuyên tắc mạch máu phân thùy hay những nhánh gần hơn, đa mạch máu hạ phân thùy hoặc một mạch máu hạ phân thùy đơn độc kết hợp với DVT.

Xem tiếp: Khuyến cáo ESC 2019 về chẩn đoán và quản lý thuyên tắc phổi cấp (Phần 6)

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

facebook.com/BVNTP