Lâm sàng tim mạch học: Suy tim (P3)

THUỐC ĐỐI KHÁNG ALDOSTERONE TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM

Thuốc đối kháng Aldosterone được chỉ định ở bệnh nhân rối loạn chức năng thất trái (LVEF ≤ 35%) và suy tim có triệu chứng nghiêm trọng (NYHA III hoặc IV), mặc dù điều trị với liều tối ưu của ƯCMC và chẹn beta.

Thuốc đối kháng Aldosterone làm giảm cả tỷ lệ tử vong và số lần tái nhập viện do làm giảm các triệu chứng suy tim.

Chất đối kháng Aldosterone đầu tiên được sử dụng trong thực hành lâm sàng là spironolactone (nghiên cứu RALES). Eplerenone được chỉ định trong một phân nhóm cụ thể của bệnh nhân NMCT cấp tính với 'LVEF < 40% và suy tim hoặc bệnh tiểu đường (nghiên cứu EPHESUS) hoặc những nghiên cứu về tác dụng phụ trên hệ nội tiết của spironolactone (10% của nam giới có thể có triệu chứng căng cứng ngực hoặc ngực to).

Chống chỉ định

Kali máu > 5,0 mmol /L.

Creatinine huyết thanh > 220 µmol/L.

Đánh giá trước khi sử dụng thuốc đối kháng aldosterone

Kiểm tra chức năng thận và điện giải đồ.

Kiểm tra lại chức năng thận và điện giải đồ sau khi bắt đầu điều trị ở tuần 1 và 4.

Cân nhắc tăng liều sau 4 - 8 tuần. Không tăng liều nếu có suy giảm chức năng thận hoặc tăng kali máu. Kiểm tra lại chức năng thận và điện giải đồ sau khi tăng liều ở tuần 1 và 4.

Liều mục tiêu dựa trên bằng chứng hoặc khả năng dung nạp tối đa.

Kiểm tra lại chức năng thận và điện giải đồ sau khi đạt được liều duy trì ở tháng thứ 1, 2, 3, 6 và mỗi 6 tháng sau đó.

Liều thuốc kháng Aldosterone trong điều trị suy tim

Bảng 10.11: Liều thuốc kháng Aldosterone trong điều trị suy tim (ESC 2016)

Chú thích :ESC: European Society of Cardiology (Hội Tim mạch Châu Âu)

Theo dõi tình trạng lâm sàng trong điều trị suy tim bằng thuốc kháng Aldosterone

Suy giảm chức năng thận

Kiểm tra các thuốc gây độc thận khác (NSAIDs, trimethoprim...).

Nếu creatinin máu tăng > 210 µmol/L, cần giảm một nửa liều thuốc đối kháng aldosterone và theo dõi chặt chẽ xét nghiệm sinh hóa.

Nếu creatinin máu tăng ≥ 310 µmol/L, cần dừng thuốc đối kháng aldosterone và theo dõi chặt chẽ xét nghiệm sinh hóa.

Tăng kali máu

Kiểm tra các loại thuốc khác gây tăng kali máu (thuốc lợi tiểu giữ kali, kali bổ sung, thức ăn...).

Nếu kali tăng > 5,5 mmol/L, cần giảm một nửa liều thuốc đối kháng aldosterone và theo dõi sinh hóa.

Nếu kali tăng > 6,0 mmol/L, cần dừng chất đối kháng aldosterone và theo dõi sinh hóa.

Có thể cần điều trị đặc hiệu tăng kali máu.

Hạ huyết áp có triệu chứng

Hạ huyết áp không triệu chứng không cần can thiệp.

Tăng thời gian giữa hai lần dùng thuốc.

Cân nhắc giảm liều thuốc hạ huyết áp khác (đặc biệt là thuốc giãn mạch).

Nếu các triệu chứng kéo dài, cần giảm liều hoặc dừng thuốc và theo dõi bệnh nhân.

Vú to.

Nên chuyển spironolactone sang eplerenone.

Lời khuyên cho bệnh nhân

Giải thích cho bệnh nhân các lợi ích của việc dùng thuốc.

Điều trị được đưa ra để cải thiện các triệu chứng, ngăn ngừa các đợt cấp của suy tim và tăng tỷ lệ sống còn.

Cải thiện triệu chứng đạt được trong vòng vài tuần đến vài tháng sau khi bắt đầu điều trị.

Tránh phối hợp thuốc chống viêm không steroid khi không có chỉ định của bác sĩ. Tạm thời ngừng spironolactone nếu bệnh nhân bị tiêu chảy và/hoặc nôn và liên hệ lại với bác sĩ.

THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ ANGIOTENSIN/NEPRILYSIN TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM

Kết hợp sacubitril/valsartan (sacubitril là tiền chất, sau đó chuyển hóa thành chất ức chế enzym Neprilysin, làm tăng nồng độ các peptide lợi niệu) được khuyến cáo như điều trị thay thế cho nhóm ƯCMC hoặc ƯCTT giúp làm giảm nguy cơ nhập viện do suy tim và giảm tỷ lệ tử vong trên bệnh nhân suy tim mạn phân suất tống máu giảm còn triệu chứng dù đã được điều trị tối ưu bằng ƯCMC/ ƯCTT, chẹn beta và kháng aldosterone.

Nghiên cứu PARADIGM-HF đã chứng minh hiệu quả lâu dài của Sacubitril/valsartan so sánh với Enalapril 10 mg x 2 lần/24h ở bệnh nhân suy tim mạn phân suất tống máu giảm còn triệu chứng, trên tất cả các tiêu chí tái nhập viện do đợt cấp suy tim, tỷ lệ tử vong tim mạch và tử vong do nghiên cứu PARADIGM-HF thì Sacubitril/valsartan có lợi ích ở nhóm bệnh nhân suy tim NYHA II-IV, với phân suất tống máu EF < 40% Hiện nay, một số bằng chứng lâm sàng mới đây cho thấy có thể cân nhắc sử dụng Sacubitril/Valsartan cho bệnh nhân suy tim cấp đã ổn định huyết động sớm mà không cần phải sử dụng ƯCTT hoặc ƯCTT trước đó. Kết quả từ nghiên cứu PIONEER-HF cho thấy khởi trị sacubitril/valsartan sớm cho bệnh nhân nhập viện vì suy tim cấp ngay khi đã ổn định huyết động làm giảm peptid lợi niệu NT-ProBNP, giảm biến cố nhập viện và tử vong nhiều hơn so với enalapril với tính an toàn tương đương.

Chống chỉ định

Tương tự như thuốc ƯCMC/ƯCTT.

Phù mạch liên quan đến việc sử dụng ƯCMC/ƯCTT trước đó.

Không sử dụng khi đang dùng ƯCMC/ƯCTT.

Không dùng đồng thời với aliskiren trên bệnh nhân đái tháo đường.

Liều dùng

Bệnh nhân đang dùng thuốc ƯCMC/ƯCTT liều trung bình hoặc cao (> 10 mg enalapril/24h hoặc > 160 mg valsartan/24h hoặc tương đương): Bắt đầu với sacubitril/valsartan 100 mg x 2 lần/24h, tăng liều gấp đôi sau 2 - 4 tuần, liều tối đa 200 mg x 2 lần/24h tùy dung nạp.

Bệnh nhân đang dùng liều thấp hoặc đang không dùng thuốc ƯCMC/ƯCTT (≤ 10 mg enalapril/24h hoặc ≤ 160 mg valsartan/24h hoặc tương đương): Khởi đầu với sacubitril/valsartan 50 mg x 2 lần/24h , tăng gấp đôi liều sau 2 - 4 tuần, mục tiêu đạt liều 200 mg x 2 lần/24h tùy theo khả năng dung nạp.

Bệnh nhân có MLCT < 30 mL/min hoặc suy gan Child-Pugh B: Liều khởi đầu 50 mg x 2 lần/24h.

Bệnh thận giai đoạn cuối hoặc suy gan Child-Pugh C: Không khuyến cáo.

Lưu ý khi dùng thuốc

Khi chuyển từ thuốc ƯCMC/ƯCTT sang sacubitril/valsartan hoặc ngược lại cần dừng thuốc kia trước đó ít nhất 36 tiếng.

Nếu huyết áp tâm thu tụt xuống ≤ 95 mmHg hoặc hạ huyết áp có triệu chứng, tăng kali máu, suy thận tăng lên cần chỉnh liều các thuốc đang sử dụng đồng thời, nếu cần có thể phải giảm liều sacubitril/valsartan hoặc ngừng thuốc.

THUỐC CHẸN KÊNH IF TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM

Theo khuyến cáo của ESC 2016, Ivabradine được khuyến cáo giúp làm giảm nguy cơ nhập viện do suy tim và tỷ lệ tử vong tim mạch trên bệnh nhân suy tim có triệu chứng (EF ≤ 35%), nhịp xoang với tần số tim ≥ 70 nhịp/phút dù đã điều trị tối ưu các thuốc chẹn beta, ƯCMC/ƯCTT và kháng aldosterone hoặc có chống chỉ định với thuốc chẹn beta.

Nghiên cứu SHIFT cho thấy sự giảm đáng kể trên lâm sàng và có ý nghĩa thống kê nguy cơ tương đối (18%) các tiêu chí chính là tử vong do tim mạch và nhập viện vì suy tim tăng nặng; lợi ích này thấy rõ sau 3 tháng khởi trị. Giảm nguy cơ tuyệt đối là 4,2%. Những kết quả đạt được trên các tiêu chí chính chủ yếu là do hiệu quả của thuốc trên suy tim, nhập viện do suy tim tăng nặng và tử vong do suy tim.

Liều khởi đầu: 5 mg x 2 lần/24h, tối đa 7,5 mg x 2 lần/24h.

Không cần chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan, suy thận nhẹ - trung bình. Không sử dụng khi có suy gan nặng (Child-Pugh C) hoặc MLCT < 15 mL/min.

THUỐC DIGOXIN TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM

Digoxin cùng với chẹn beta là thuốc hữu ích để kiểm soát tần số thất ở bệnh nhân rung nhĩ kèm suy tim (khi tần số thất > 80 nhịp/phút khi nghỉ ngơi hoặc > 110 - 120 nhịp/phút khi gắng sức), tuy nhiên vai trò của digoxin hạn chế hơn trên những bệnh nhân có nhịp xoang hoặc rung nhĩ đã được kiểm soát tần số.

Digoxin đã được chứng minh là làm giảm số lần tái nhập viện, nhưng không giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhịp xoang (Thử nghiệm DIG). Nồng độ tập trung digoxin trong máu được khuyến cáo để đạt hiệu quả tối ưu nhất và giảm thiểu nguy cơ gây độc khoảng 0,5 đến 1,0 ng/mL.

Theo khuyến cáo về điều trị suy tim của ESC 2016, digoxin nên được sử dụng để làm giảm triệu chứng và nguy cơ nhập viện ở những bệnh nhân suy tim có nhịp xoang khi đã tối ưu hóa điều trị bằng thuốc nhóm ƯCMC chẹn beta giao cảm và lợi tiểu kháng aldosterone.

Digoxin cần được kê đơn và theo dõi cẩn thận. Cần đặc biệt lưu ý ở nhóm phụ nữ, người già và những bệnh nhân có kèm suy giảm chức năng thận.

Chỉ định

Digoxin được khuyến cáo sử dụng để kiểm soát tần số ở những bệnh nhân suy tim có kèm rung nhĩ. Có thể sử dụng kết hợp với nhóm chẹn beta giao cảm.

Digoxin nên được xem xét ở những bệnh nhân nhịp nhanh xoang phối hợp với thuốc chẹn beta để kiểm soát tần số tim (> 80 nhịp/phút khi nghỉ ngơi hoặc > 110 - 120 nhịp/phút khi gắng sức) trong kiểm soát tần số thất.

Digoxin nên được xem xét ở những bệnh nhân còn triệu chứng khi đã tối ưu điều trị với các thuốc ƯCMC, chẹn beta và kháng aldosterone, không tính đến việc kiểm soát tần số tim.

Chống chỉ định

Nhịp chậm xoang (< 50 nhịp/phút) hoặc block nhĩ thất cấp 2 hoặc 3 mà không có máy tạo nhịp tim vĩnh viễn.

Hội chứng tiền kích thích (Wolff - Parkinson - White).

Đánh giá khi bắt đầu điều trị bằng digoxin

Nên sử dụng đường uống, trừ khi có trường hợp khẩn cấp trên lâm sàng có thể cân nhắc dùng đường tĩnh mạch.

Nồng độ digoxin trong huyết thanh nên được duy trì trong khoảng 0,5 - 1,0 ng/mL, được định lượng sau 7 - 10 ngày dùng thuốc và đến 3 tuần với bệnh nhân suy thận nặng. Mẫu máu nên lấy sau thời điểm dùng thuốc ít nhất 6 - 12 giờ, bệnh nhân suy thận nặng hoặc đang lọc máu thì nên lấy sau ít nhất 12 - 24 giờ.

Một số loại thuốc (amiodarone, diltiazem, verapamil, một số loại kháng sinh) và suy thận có thể làm tăng nồng độ digoxin trong huyết tương.

Theo dõi nồng độ kali huyết thanh (hạ kali máu) và các dấu hiệu của ngộ độc thuốc.

Liều dùng

Liều dùng ở người Việt Nam nên khoảng 0,125- 0,25 mg/ngày, nếu dùng liều cao ( 0,25 mg/ngày) nên có 1 - 2 ngày trong tuần không dùng thuốc. .

Giảm nửa liều trên bệnh nhân suy thận có MLCT < 30 mL/min (0,0625 mg mỗi ngày hoặc 0,125 mg cách ngày).

THUỐC HYDRALAZINE VÀ ISOSORBIDE DINITRATE TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM

Không có bằng chứng rõ ràng trong việc sử dụng liệu pháp phối hợp hydralazine và isosorbide dinitrate trên tất cả bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm. Trong suy tim mạn tính, sự kết hợp giữa hydralazine và isosorbide dinitrate nên được xem xét khi:

Lựa chọn thay thế cho thuốc ƯCMC hoặc ƯCTT ở những bệnh nhân không dung nạp hoặc có chống chỉ định với cả hai loại thuốc này.

Hoặc như là một liệu pháp bổ sung điều trị tối ưu cho bệnh nhân suy tim, tức là đã dùng ƯCMC/ƯCTT, chẹn beta, kháng aldosterone nhưng vẫn còn triệu chứng.

Bằng chứng liên quan đến việc sử dụng hydralazine và isosorbide dinitrate là mạnh nhất ở những bệnh nhân gốc Phi trong thử nghiệm A-HeFT, giúp giảm tỷ lệ mắc bệnh và giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân người Mỹ gốc Phi có NYHA III hoặc IV.

Isosorbide dinitrate là thuốc nitrat duy nhất đã được chứng minh để tăng khả năng gắng sức, và khi kết hợp với hydralazine giúp cải thiện tiên lượng sống ở bệnh nhân bị suy tim.

Việc bổ sung hydralazine dường như làm giảm dung nạp nitrat.

Chống chỉ định

Hạ huyết áp có triệu chứng.

Hội chứng lupus (SLE).

Suy thận nặng.

Liều lượng hydralazine và isosorbide dinitrate trong điều trị suy tim

Liều khởi đầu:

Hydralazine 25 mg x 3 lần mỗi ngày.

Isosorbide dinitrate 20 mg x 3 lần mỗi ngày.

Liều mục tiêu:

Hydralazine 75 mg x 3 lần mỗi ngày.

Isosorbide dinitrate 40 mg x 3 lần mỗi ngày.

Theo dõi để phát hiện sớm bệnh lupus do thuốc (đau khớp, đau cơ, phát ban, sốt không giải thích được, viêm màng ngoài tim, viêm màng phổi, định lượng có tăng kháng thể kháng nhân(ANA).

THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG VÀ KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CHO BỆNH NHÂN SUY TIM

Chống đông đường uống cũng như các thuốc kháng ngưng tập tiểu cầu không được sử dụng thường quy trong điều trị suy tim vì không làm cải thiện tiên lượng hay tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân này.

Chống đông đường uống được chỉ định trên bệnh nhân suy tim nếu kèm theo một trong các yếu tố sau: Rung nhĩ, huyết khối trong buồng tim, phình thất trái, van nhân tạo hoặc các bệnh lý khác có chỉ định dùng chống đông (tắc động mạch phổi, huyết khối tĩnh mạch sâu).

Tương tự, không có bằng chứng chứng minh hiệu quả của aspirin trên bệnh nhân suy tim mà không có bệnh lý xơ vữa mạch máu đi kèm.

CÁC THUỐC BỊ CHỐNG CHỈ ĐỊNH TRÊN BỆNH NHÂN SUY TIM PHÂN SUẤT TỐNG MÁU GIẢM CÓ PHÂN ĐỘ NYHA III-IV

Thuốc điều trị đái tháo đường nhóm Thiazolidinedione (glitazone).

Các thuốc kháng viêm giảm đau không steroid, ức chế COX-2.

Thuốc chẹn kênh canxi nhóm Diltiazem và Verapamil.

Các thuốc trên làm tăng nguy cơ suy tim nặng hơn và tăng tỷ lệ nhập viện do suy tim.

CÁC THUỐC GIÃN MẠCH TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM CẤP

Các thuốc giãn mạch được khuyến cáo trong điều trị triệu chứng của suy tim cấp có huyết áp > 90 mmHg, tuy nhiên, không có bằng chứng về lợi ích lâm sàng.

Cần theo dõi huyết áp thường xuyên trong khi đang dùng thuốc.

Nitroglycerin đường TM khởi đầu với liều 10 - 20 µg/min, có thể tăng liều tối đa 200 µg/min.

Isosorbide dinitrate khởi đầu với liều 1 mg/h, tăng tối đa 10 mg/h.

Nitroprusside khởi đầu liều 0,3 µg/kg/min, tối đa 5 µg/kg/min.

Chẹn kênh canxi không được khuyến cáo trong điều trị suy tim cấp và chẹn thụ thể beta.

THUỐC VẬN MẠCH TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM

Các thuốc vận mạch được xem xét dùng trên bệnh nhân có huyết áp tâm thu < 90 mmHg và/hoặc có các dấu hiệu của suy tim cung lượng thấp gây giảm tưới máu ngoại vi giúp tăng cung lượng tim, tăng huyết áp, từ đó cải thiện tưới máu ngoại vi và duy trì chức năng của các cơ quan trong cơ thể.

Các thuốc vận mạch cần được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân nhịp nhanh (hơn 100 nhịp/phút) vì có thể gây tình trạng nhịp nhanh hơn nữa hoặc khởi phát các rối loạn nhịp.

Kích thích các thụ thể beta có thể dẫn đến tình trạng co mạch và làm tăng sức cản mạch hệ thống

Dobutamine

Tác động thông qua kích thích thụ thể p1 để tạo ra các đáp ứng theo liều.

Thuốc được thải trừ nhanh sau khi giảm liều truyền.

Lưu ý khi cắt truyền Dobutamine: Giảm liều từ từ và đồng thời tối ưu hoá liều điều trị của các thuốc viên đường uống.

Không được sử dụng liều bolus. Liều duy trì 2 - 20 µg/kg/min.

Dopamine

Tác động thông qua kích thích các thụ thể p.

Tạo ra các tác dụng khác nhau tùy thuộc vào liều dùng.

Với liều thấp (≤ 2 - 3µg/kg/min), dopamine kích thích thụ thể dopaminergic ở mạch thận, mạc treo, não và mạch vành tạo tác dụng giãn mạch chọn lọc. Dopamine liều thấp có tác dụng lợi tiểu do làm tăng tưới máu thận, tăng tốc độ lọc ở cầu thận, tăng đào thải natri qua ống thận. Các thử nghiệm lâm sàng gần đây không cho thấy việc dùng dopamin liều thấp trên các bệnh nhân suy tim có huyết áp bình thường giúp cải thiện tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong.

Liều 3 - 5 µg/kg/min, dopamine tạo ra những đáp ứng khác nhau tùy từng cá thể, dường như tác dụng giãn mạch và tăng thể tích nhát bóp được cân bằng nhau nên ít ảnh hưởng đến huyết động. Việc kích thích nhẹ các thụ the a-adrenergic làm tăng sức cản mạch hệ thống và kết quả chung giúp tăng huyết áp trung bình.

Với liều 5 - 10 µg/kg/min, dopamine kích thích thụ thể pi giúp tăng cung lượng tim nhờ tăng thể tích nhát bóp và tần số tim.

Ở liều > 10 µg/kg/min, dopamineµ kích thích mạnh mẽ các thụ thể a-adrenergic gây co mạch làm tăng sức cản mạch hệ thống. Tuy vậy, hiệu quả co mạch vẫn yếu hơn của noradrenaline.

Noradrenaline

Không được khuyến cáo là thuốc vận mạch được lựa chọn đầu tiên do tác dụng co mạch mạnh.

Được chỉ định trong trường hợp sốc tim khi đã phối hợp giữa cân bằng dịch và các thuốc vận mạch khác mà vẫn không đảm bảo được tưới máu tạng (huyết áp tâm thu < 90 mmHg) mặc dù đã làm tăng được cung lượng tim.

Có thể sử dụng ở bệnh nhân suy tim có nhiễm khuẩn.

Có thể gây ra các đáp ứng quá mức khi dùng kèm với các thuốc vận mạch khác, đặc biệt là dopamine (tác dụng co mạch đáng kể ở dopamine liều cao).

Không sử dụng liều bolus. Liều duy trì 0,2 - 1 µg/kg/min.

Adrenaline

Sử dụng hạn chế, chỉ trong trường hợp ngừng tuần hoàn hoặc khi đã sử dụng phối hợp các thuốc vận mạch khác mà vẫn không nâng được huyết áp đủ để đảm bảo tưới máu các cơ quan (HATT < 90 mmHg).

Liều bolus 1mg tiêm tĩnh mạch trong cấp cứu ngừng tuần hoàn, có thể lặp lại sau mỗi 3 - 5 phút. Liều duy trì 0,05 - 0,5 Iig/kg/min.

Levosimendan

Là thuốc vận mạch duy nhất có 2 tác dụng: (1) Chất nhạy cảm canxi bằng cách gắn vào troponin-C trong tế bào cơ tim, kết quả làm tăng co cơ tim và tăng cung lượng tim; (2) Mở kênh ATP gắn kali trong cơ trơn mạch máu, kết quả làm giảm sức cản mạch hệ thống và mạch phổi.

Được dùng truyền liều nạp trong vòng 24 giờ, sau đó đáp ứng huyết động có thể duy trì trong vòng vài ngày.

Một số nghiên cứu đối chứng giả dược cho thấy bằng chứng cải thiện triệu chứng của levosimendan trong nghiên cứu REVIVE và tiên lượng sống còn ngắn hạn trong nghiên cứu CASINO.

Điều trị levosimendan có thể làm tăng nhịp tim và hạ huyết áp vì thế cần thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhân huyết áp thấp. Không sử dụng levosimendan cho bệnh nhân có huyết áp tâm thu < 85 mmHg hoặc có sốc tim trừ khi có sự phối hợp với các thuốc vận mạch khác.

Levosimendan được chứng minh có hiệu quả hơn dobutamine trong đảo ngược tác dụng chẹn beta khi chẹn beta được nghĩ đến có khả năng góp phần vào việc gây tụt huyết áp.

Liều bolus 12 µg/kg truyền tĩnh mạch trên 10 phút (không dùng nếu bệnh nhân có huyết áp thấp). Liều duy trì 0,05 - 0,2 Iig/kg/min.

Ức chế Phosphodiesterase

Thuốc ức chế Phosphodiesterase nhóm III ức chế giáng hóa của vòng adenosine monophosphate (AMP), có tác dụng vận mạch và giãn mạch ngoại vi, do đó làm tăng cung lượng tim, giảm sức cản mạch hệ thống và mạch phổi.

Đáp ứng thuốc được duy trì khi dùng cùng với thuốc chẹn beta giao cảm.

Thường được dùng liều nạp truyền tĩnh mạch.

Thận trọng với đáp ứng quá mức ở bệnh nhân có bệnh lý động mạch vành, có thể làm tăng tỷ lệ tử vong trung hạn quan sát trong nghiên cứu OPTIME-CHF.

Liều dùng: