Hướng dẫn sử dụng thuốc Cisplatin

Nhóm thuốc: Thuốc chống ung thư và tác động vào hệ thống miễn dịch

Dạng thuốc: Dung dịch tiêm; Dung dịch đậm đặc để pha tiêm truyền.

Tác dụng khi dùng thuốc Cisplatin

Cisplatin là một hợp chất platinum, chỉ có dạng đồng phân cis mới có hoạt tính. Thuốc tạo ra liên kết chéo bên trong và ở giữa hai chuỗi DNA, làm thay đổi cấu trúc DNA và ức chế sự tổng hợp DNA. Ngoài ra, cisplatin còn ức chế sự tổng hợp protein và RNA. Tác dụng này không có tính đặc hiệu giai đoạn trong chu kỳ tế bào.

Chỉ định của thuốc Cisplatin

Ung thư tế bào sinh dục di căn, ung thư buồng trứng kháng thuốc, giai đoạn muộn, ung thư bàng quang kháng thuốc, giai đoạn muộn, ung thư tế bào vẩy kháng thuốc. Cisplatin có thể được dùng đơn thuần hoặc phối hợp với các thuốc khác để điều trị.

Liều lượng – cách dùng thuốc Cisplatin

Liều lượng:

Liệu pháp một thuốc ở người lớn và trẻ em:

Phác đồ như sau:

50-100mg/m2 truyền tĩnh mạch một lần trong 6-8 giờ mỗi 3-4 tuần, hoặc truyền tĩnh mạch chậm 15-20mg/m2 trong 5 ngày mỗi 3-4 tuần. Nên giảm liều ở bệnh nhân suy tủy.

Thuốc và các hỗn hợp của nó không chứa chất kháng khuẩn. Ðể giảm thiểu nguy cơ nhiễm trùng, đề nghị chuẩn bị thuốc ngay trước khi truyền. Truyền tĩnh mạch phải hoàn tất trong vòng 24 giờ, và bỏ phần thuốc còn lại.

Ðiều trị phối hợp: Cisplatin thường được dùng phối hợp với các thuốc gây độc tế bào sau:
Ðể trị ung thư tinh hoàn: vinblastine, bleomycin, actinomycin D.
Ðể trị ung thư buồng trứng: cyclophosphamide, doxorubicin, hexamethylmelamine, 5-fluorouracil.
Ðể trị ung thư vùng đầu và cổ: bleomycin, methotrexate.
Ðiều trị tiếp theo bằng cisplatin:
Ðiều trị với cisplatin nhắc lại chỉ được thực hiện khi:
- Creatinin huyết thanh dưới 140 micromol/L, và/hoặc ure huyết tương dưới 9 mmol/L.
- Các thành phần của máu ngoại biên ở mức chấp nhận được (tiểu cầu ít nhất là 100.000/mm3, bạch cầu ít nhất 4000/mm3).

Nên làm thính đồ căn bản và theo dõi bệnh nhân định kỳ để phát hiện các tổn thương về mặt thính giác.
+ Tổn thương chức năng gan: Nghiên cứu trên người cho thấy nồng độ cisplatin cao trong gan. AST và phosphatase kiềm cao cộng với dấu hiệu nhiễm độc gan cũng đã được báo cáo. Nên cẩn thận khi dùng cisplatin ở những bệnh nhân có rối loạn chức năng gan từ trước.
+ Tổn thương chức năng thận:
Cisplatin được giữ lại nhiều trong thận và thận bị nhiễm độc là do thuốc tích tụ. Thuốc được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu. Thời gian bán hủy cisplatin kéo dài và nồng độ trong huyết tương đặc biệt cao trong suy thận.
Cẩn thận với những bệnh nhân đã có rối loạn chức năng thận trước đây. Chống chỉ định dùng cisplatin ở bệnh nhân có creatinin huyết thanh cao hơn 200 micromol/L. Ðìều trị nhắc lại chỉ được thực hiện khi creatinin trong huyết thanh thấp hơn 140 micromol/L và/hoặc urê máu dưới 9 mmol/L.

Cách dùng:

Nên truyền đủ nước cho bệnh nhân trước và 24 giờ sau khi truyền cisplatin để bảo đảm lượng nước tiểu thải ra tốt và hạn chế tối đa độc cho thận.

– Truyền nước trước khi điều trị: có thể truyền tĩnh mạch 2 lít glucose 5% trong 1/2 hoặc 1/3 NaCl 0,9% và truyền trong 2-4 giờ.

– Cách dùng: có thể pha cisplatin dạng tiêm vào 1 lít NaCl 0,9% và truyền trong thời gian thích hợp.

– Truyền nước sau khi điều trị: việc duy trì đủ nước và nước tiểu trong 24 giờ sau khi truyền rất quan trọng.

– Thận trọng khi thao tác:

Cũng giống như tất cả các thuốc chống ung thư khác, người đã được tập huấn mới nên chuẩn bị thuốc truyền. Công việc cần được tiến hành ở nơi thích hợp tốt nhất trong buồng an toàn dẫn lưu khí kiểu phiến). Mặc áo bảo vệ, mang khẩu trang, găng và kính phòng hộ khi chuẩn bị thuốc cisplatin. Nếu da và niêm mạc bất ngờ dính thuốc, phải rửa ngay tức thì với nước và xà bông thật kỹ. Phụ nữ có thai không nên thao tác các loại thuốc gây độc tế bào như cisplatin.
ên dùng ống tiêm Luer-Lock. Ðề nghị dùng kim nòng lớn để giảm áp lực và tránh tạo ra khí dung. Có thể hạn chế tạo ra khi dùng bằng cách dùng kim thông hơi trong lúc pha thuốc. Dụng cụ dùng pha thuốc và những vật thải ra phải được vứt bỏ trong một bao bằng polythen hàn 2 lớp và đốt ở 1100?C.

Cách xử lý khi đánh đổ thuốc:

Nếu thuốc bị đổ ra ngoài, hạn chế đi lại vùng ảnh hưởng. Mang 2 đôi găng (bằng latex), mặt nạ hô hấp, áo và kính bảo hộ. Ðể thuốc không lan rộng ra, nên dùng một chất liệu thấm hút như khăn thấm nước hoặc hạt hút nước phủ lên chỗ bẩn. Có thể xử lý bằng sodium hypochloride 5%. Thu nhặt các vật bẩn từ chỗ thuốc bị đổ ra cho vào một vật chứa bằng nhựa không thủng và dán nhãn. Các chất thải gây độc tế bào phải được xem là nguy hiểm hay độc và ghi rõ ràng “chất thải gây độc tế bào để tiêu huỷ ở 1100 độ C”. Loại rác này cần được thiêu huỷ ở 1100 độ C ít nhất trong 1 giây. Rửa sạch vùng còn lại với thật nhiều nước.

Quá liều

Ðiều trị triệu chứng.

Dược lực của thuốc Cisplatin

Thuốc trị ung thư.

Dược động học

– Phân bố: Cisplatin tập trung vào gan, ruột non và tinh hoàn. Thuốc không đi qua được hàng rào máu não, nên vào dịch não tủy ít. Nồng độ của cisplatin trong dịch não tủy thấp dù lượng cisplatin được tìm thấy trong bướu não cao. Nghiên cứu trên thú vật thấy thuốc vào trong tử cung vào buồng trứng.
– Thải trừ và bài tiết: Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được phân hủy làm hai gian đoạn. Giai đoạn đầu xảy ra nhanh với thời gian bán hủy từ 25-49 phút và tiếp đến là giai đoạn thải trừ kéo dài với thời gian bán hủy từ 2-4 ngày. Thời gian thải trừ dài có lẽ do thuốc gắn với protein nhiều. Bình thường 90% được gắn vào protein huyết tương, nhưng có thể hơn nữa nếu truyền tĩnh mạch chậm. Thuốc được bài tiết chủ yếu qua thận. Khoảng 15-25% của một liều thuốc được thải ra nhanh, chủ yếu dưới dạng thuốc còn nguyên vẹn, trong 2-4 giờ đầu và 20-75% trong 24 giờ đầu. Thuốc còn lại được giữ trong mô hoặc gắn vào protein huyết tương.

Chống chỉ định khi dùng thuốc Cisplatin

Không được dùng cisplatin trong các trường hợp sau:

Tổn thương thận.
Rối loạn thính giác.
Suy tủy.
Trong khi có thai hoặc cho con bú.
Bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với cisplatin hoặc hợp chất có platinum.

Thận trọng lúc dùng thuốc Cisplatin

Chú ý đề phòng:

Ðộc cho thận: Suy thận liên quan đến liều dùng và tích lũy thuốc là độc tính chủ yếu làm hạn chế liều lượng. Những thay đổi thường gặp nhất là giảm độ lọc cầu thận (GFR), biểu lộ bằng sự gia tăng creatinin trong huyết thanh và giảm lượng huyết tương qua thận. Trước và sau khi điều trị bằng cisplatin, nên truyền nước cho bệnh nhân để giảm độc cho thận. Phải đợi cho chức năng thận trở về bình thường trước khi điều trị đợt tiếp sau.
Ức chế tủy: Ðộc cho máu cũng do liều dùng và do tích lũy thuốc. Tỷ lệ tiểu cầu và bạch cầu tuần hoàn trong máu thấp nhất thường xảy ra giữa ngày thứ 18-23 (trung bình 7,3-45), đa số bệnh nhân hồi phục sau 39 ngày (trung bình 13-62). Giảm bạch cầu và tiểu cầu càng rõ hơn nếu dùng liều quá 50 mg/m2. Chỉ nên cho dùng thuốc tiếp theo sau khi lượng tiểu cầu cao hơn 100.000/mm3 và bạch cầu cao hơn 4000/mm3.
Thiếu máu: thiếu máu (huyết sắc tố giảm dưới 2g%) xảy ra ở một số lớn bệnh nhân, thường sau nhiều đợt điều trị. Trong trường hợp thiếu máu nặng, nên truyền hồng cầu.
Trường hợp thiếu máu huyết tán phản ứng Coombs dương tính do cisplatin đã được báo cáo. Tiếp tục điều trị cho bệnh nhân đã mẫn cảm với cisplatin sẽ làm gia tăng huyết tán.
Buồn nôn và nôn: Buồn nôn và nôn nhiều xảy ra với phần lớn các bệnh nhân dùng cisplatin. Ðôi khi triệu chứng này nghiêm trọng đến nỗi phải giảm liều hoặc ngưng thuốc.
Ðộc cho tai: tai bị độc do thuốc tích lũy và chủ yếu là dùng liều cao. Ù tai hoặc giảm thính lực là dấu hiệu của nhiễm độc tai, thường hay được ghi nhận. Ù tai thường tạm thời và kéo dài khoảng từ vài giờ đến 1 tuần sau khi ngưng thuốc. Mất thính lực thường ở một bên hoặc 2 bên và xảy ra ở tần số 4000 tới 8000Hz. Tần số và độ nghiêm trọng của các rối loạn về thính giác này gia tăng khi điều trị nhiều đợt lặp đi lặp lại, và tổn thương có thể không hồi phục được. Cần kiểm tra chức năng của tai để tránh cho tai bị ngộ độc.
Giảm magnesie và calci máu: Giảm magnesie thường xảy ra và có lẽ do tổn thương ống thận dẫn đến thải ion magnesie. Thứ đến là giảm calci làm cho cơ bị co cứng. Cần kiểm tra các chất điện giải.
Ðộc cho thần kinh: Bệnh lý thần kinh ngoại biên, hạ huyết áp theo tư thế, hội chứng nhược cơ, động kinh và mất thị lực có thể xảy ra, đặc biệt sau khi dùng cisplatin lâu dài. Cần ngưng cisplatin nếu các triệu chứng trên xuất hiện.
Phản vệ: Ðôi khi phản ứng thứ phát do dùng cisplatin được ghi nhận. Bệnh nhân có tiền sử gia đình dị ứng đặc biệt có nguy cơ dị ứng với thuốc này.

Thận trọng lúc dùng:

Chỉ dùng cisplatin khi có sự theo dõi thường xuyên của bác sĩ có kinh nghiệm dùng thuốc độc cho tế bào và chỉ dùng khi lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ. Nên chuẩn bị sẵn phương tiện đầy đủ để xử trí các biến chứng nếu chúng xảy ra.

Ðể giảm thiểu độc tính trên thận, nên truyền nước cho bệnh nhân trước, trong và sau khi điều trị (xem Liều lượng và Cách dùng). Trước khi bắt đầu điều trị, cần làm các xét nghiệm về chức năng thận, bao gồm lọc cầu thận, BUN, creatinin huyết thanh và độ thanh thải creatinin; các chất điện giải để phát hiện giảm magnesie máu hoặc calci máu; chức năng thính giác; số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu; chức năng gan và tình trạng thần kinh.

Bệnh nhân dùng cisplatin phải được theo dõi cẩn thận vì có thể có phản ứng kiểu phản vệ và cần có sẵn phương tiện và thuốc để điều trị các phản ứng này.

+ Lúc có thai:

Cisplatin gây đột biến trong nuôi cấy vi khuẩn và gây ra sai lệch trong nhiễm sắc thể của nuôi cấy tế bào động vật. Ở chuột, cisplatin gây quái thai và độc cho phôi. Không nên cho phụ nữ có thai dùng cisplatin. Phụ nữ có khả năng mang thai phải sử dụng phương tiện ngừa thai thích hợp và chỉ dùng cisplatin khi ích lợi vượt trội hơn nguy cơ điều trị. Nếu bệnh nhân đang được điều trị với cisplatin mà có thai, thì nên báo cho bệnh nhân biết tác hại của thuốc đối với thai nhi.

+ Lúc nuôi con bú:

Cisplatin có được bài tiết ra sữa hay không thì chưa được biết. Tuy nhiên, vì nguy cơ đối với trẻ sơ sinh, nên khuyên người mẹ ngưng cho con bú trong khi dùng thuốc.

Tương tác thuốc:

Thuốc gây độc cho thận và cho tai như kháng sinh aminoglycoside hoặc thuốc lợi tiểu quai làm trầm trọng thêm độc tính của cisplatin đối với thận và tai. Cisplatin tương tác với nhôm để tạo ra một tủa đen. Không được dùng kim tiêm, ống tiêm, ống thông hay bộ dụng cụ truyền tĩnh mạch có chứa nhôm để tiêm cisplatin.

Tác dụng phụ của thuốc Cisplatin

Buồn nôn và nôn nhiều bắt đầu xảy ra sau khi dùng thuốc 1-4 giờ và có thể kéo dài tới 1 tuần. Nên ngưng thuốc.
Ðộc tính cho thận do thuốc tích lũy và liên quan liều dùng gây hạn chế việc sử dụng thuốc. Tác dụng độc càng kéo dài và nặng hơn nếu dùng thuốc lặp đi lặp lại nhiều đợt.
Ðộc tính nhẹ trên tủy xương có thể xuất hiện với giảm bạch cầu và tiểu cầu, và sau đó là thiếu máu. Những triệu chứng này thường hồi phục sau khi ngưng điều trị.
Các phản ứng kiểu phản vệ, chủ yếu là phù mặt, thờ khò khè, tim đập nhanh, nổi ban và hạ huyết áp, đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng cisplatin. Phản ứng này thường xảy ra sau khi bệnh nhân dùng thuốc được vài phút, có thể kiểm soát chúng bằng tiêm tĩnh mạch adrenalin, corticoid và/hoặc thuốc kháng histamin. Ù tai và/hoặc mất thính lực ở tần số cao (>4000 Hz) có thể xảy ra ở 10-30% bệnh nhân. Mất thính lực một bên hoặc hai bên. Ðộc tính tai nghiêm trọng hơn ở trẻ em, phải theo dõi chặt chẽ chức năng nghe trong khi điều trị.
Giảm magnesie và calci máu có thể xảy ra và biểu hiện bằng cơ bị kích thích, vọp bẻ, giật rung cơ, co thắt khớp bàn tay-bàn chân và/hoặc co cứng cơ.
Tăng acid uric máu có thể xảy ra, đặc biệt khi dùng liều lớn hơn 50 mg/m2. Acid uric tăng tối đa vào ngày 3-5 sau khi dùng thuốc. Allopurinol có thể giảm nồng độ acid uric huyết thanh.
Bệnh lý thần kinh ngoại biên biểu hiện bằng dị cảm kiểu găng tay, mất phản xạ, mất cảm thụ bản thân và có cảm giác chấn động, nhất là khi cisplatin được cho liều cao hay cho nhiều lần hơn. Các hội chứng này hồi phục được.