KẾT QUẢ CÁC RCT VỀ THUỐC VẬN MẠCH
May mắn thay, có một số RCT chất lượng cao của thuốc vận mạch trong sốc nhiễm trùng. Kết cục chính thường gặp đối với các RCT về thuốc vận mạch trong sốc nhiễm trùng là tử vong ngắn hạn (ví dụ 28 ngày) nhưng tỷ lệ tử vong ngắn hạn đã giảm [59], vì vậy các RCT của thuốc vận mạch hiện nay tập trung vào cải thiện kết quả lâu dài và rối loạn chức năng cơ quan ngắn hạn mà nó phù hợp với kết quả lâu dài [60]. RCT then chốt của selepressin trong sốc nhiễm trùng là về số ngày không thuốc vận mạch và không thở máy [45]. Bác sĩ lâm sàng nên hiểu dược lý, hướng dẫn, tác động, tác dụng phụ và liều thuốc vận mạch (Bảng 1).
Norepinephrine
Trong hướng dẫn Chiến dịch Cải thiện sống còn Nhiễm trùng huyết (SSC), norepinephrine là thuốc vận mạch đầu tiên (bằng chứng vừa phải) [3]. Norepinephrine táccđộng mạnh từ các thụ thể α1, α2 và ít liên kết với thụ thể β1, β2 làm tăng nồng độ canxi nội bào cơ trơn và co mạch và một số tác động inotropic dương tính (tăng khả năng co bóp của tâm thất).
Làm thế nào các bác sĩ lâm sàng nên bắt đầu sớm norepinephrine trong sốc là không chắc chắn. Norepinephrine liều thấp sớm có thể hiệu quả hơn so với dùng norepinephrine dùng trễ hơn. Trong một bằng chứng gần đây về RCT [61] (n = 310) của norepinephrine liều thấp so với giả dược, kết quả chính (kiểm soát sốc: MAP> 65 mmHg cộng với lượng nước tiểu > 0,5 ml / kg / giờ hoặc giảm 10% lactate) đạt được thường xuyên hơn (76,1% so với 48,4%) và tỷ lệ tử vong thấp hơn (15,5% so với 21,9%, p = 0,15) ở nhóm norepinephrine sớm. Phù phổi do tim và rối loạn nhịp tim mới khởi phát đã giảm một nửa với nhóm dùng norepinephrine sớm. Norepinephrine sớm có thể có hiệu quả bằng cách giảm tổn thương cơ quan, liều norepinephrine và / hoặc hiệu quả miễn dịch của norepinephrine [36] (Hình 1). Cần thêm RCT của norepinephrine sớm. Tỷ lệ các tác dụng phụ của Norepinephrine (10 - 15%) ít hơn đáng kể so với dopamine [48] và tương tự như vasopressin [12, 15] cũng như epinephrine [37, 47].
Epinephrine
Epinephrine là một thuốc vận mạch được lựa chọn thứ hai trong sốc nhiễm trùng [3] (khuyến cáo yếu, bằng chứng thấp) [3, 37, 62] ở những bệnh nhân không đáp ứng với norepinephrine. Epinephrine có nhiều tác động đồng vận lên thụ thể beta-1 hơn norepinephrine. Mặc dù các RCT epinephrine có thể so sánh với norepinephrine [37], với norepinephrine cộng với dobutamine [47], và với norepinephrine kết hợp vasopressin [63], epinephrine không phải là thuốc vận mạch đầu tay vì tăng nguy cơ gây co mạch tạng, rối loạn nhịp nhanh, tăng lactate máu [37, 47]. Epinephrine có thể là thuốc vận mạch đầu tay ở các quốc gia nơi norepinephrine quá tốn kém [64], vì epinephrine ít tốn kém hơn và có hiệu quả tương đương trong phân tích tổng hợp [62].
Phenylephrine
Phenylephrine là một chất chủ vận α1 gần như tinh khiết thường được sử dụng ngắn hạn để điều trị hạ huyết áp sâu thoáng qua. Phenylephrine có thể gây nhịp tim chậm phản xạ qua trung gian baroreceptor (do co mạch do α1 gây ra) và thiếu máu cục bộ tạng do đó không được khuyến cáo để hồi sức sốc nhiễm trùng [3]. Phenylephrine có thể kém hiệu quả hơn trong thực tế so với norepinephrine dựa trên một thí nghiệm tự nhiên phát sinh từ sự thiếu hụt norepinephrine quốc gia gần đây của Hoa Kỳ [65]. Phenylephrine là thuốc vận mạch được sử dụng phổ biến nhất trong thời gian thiếu norepinephrine và sử dụng phenylephrine có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn so với sử dụng norepinephrine [65], nhưng đây là một thí nghiệm bằng chứng thấp không ngẫu nhiên, không mù.
Dopamine
Dopamine trước đây là thuốc vận mạch đầu tay trong sốc nhiễm trùng, nhưng dopamine, tỷ lệ biến cố bất lợi lớn hơn (nhịp tim cao hơn và rối loạn nhịp tim nhanh nhiều hơn) so với norepinephrine [48] cần thiết sử dụng ở những bệnh nhân nhịp tim chậm được lựa chọn cao [3]. Dopamine gắn với các thụ thể α1 và beta-1 và các thụ thể dopaminergic DA1 và DA2, sau đó gây ra sự giãn mạch thận và tạng ở liều thấp trong các thử nghiệm tiền lâm sàng và nhỏ (thử nghiệm dopamine thấp). Tuy nhiên, RCT bằng chứng mạnh mẽ trên bệnh nhân bị bệnh nặng không tìm thấy lợi ích của dopamine liều thấp so với giả dược về tỷ lệ thay thế thận, chức năng thận hoặc tử vong [48].
Vasopressin, terlipressin, and selepressin
Vasopressin được khuyên dùng [3] như một thuốc vận mạch thứ hai trong sốc nhiễm trùng. Vasopressin kích thích AVPR1a (gây co mạch), AVPR1b (kích thích giải phóng ACTH) và thụ thể AVPR2 (tác dụng chống lợi tiểu) và tăng tổng hợp NO [66], hạn chế co mạch và bảo tồn tưới máu thận [67], nhưng góp phần mạnh mẽ gây ức chế tim. Nồng độ vasopressin trong huyết tương thấp sớm trong sốc nhiễm trùng. Truyền Vasopressin làm giảm nhu cầu norepinephrine, duy trì huyết áp và tăng lượng nước tiểu trong các thử nghiệm nhỏ [68 - 70].
Một RCT lớn của vasopressin so với norepinephrine (VASST) không tìm thấy sự khác biệt về tỷ lệ tử vong trong sốc nhiễm trùng [71]. Phân tích tổng hợp mức độ cá nhân của bệnh nhân cho thấy không có sự khác biệt về chức năng thận (kết cuộc chính) hoặc tỷ lệ tử vong của vasopressin so với norepinephrine [72]. Một tương tác vasopressin / corticosteroid - Vasopressin kích thích AVPR1b gây tăng tiết ACTH có thể có lợi. Tuy nhiên, tương tác vasopressin / corticosteroid trong sốc nhiễm trùng [73] không được xác nhận là có lợi trong RCT then chốt (VANISH) [15]. Vasopressin cải thiện chức năng thận nhiều hơn norepinephrine trong VASST [74] và giảm đáng kể việc sử dụng liệu pháp thay thế thận (RRT) trong VANISH [15, 72].
Đối với bác sĩ lâm sàng, tác dụng phụ của vasopressin, tương tự như norepinephrine trong thực tế [75] như trong các RCT [15, 74]. Norepinephrine nên được giảm liều trước khi vasopressin vì giảm liều vasopressin trước làm tăng sự mất ổn định huyết động trong VASST [12)] và trong các nghiên cứu sau [76]. Terlipressin có hoạt tính AVPR1a nhiều hơn vasopressin, và các tác dụng tương tự và tỷ lệ tử vong tương tự trong các RCT gần đây [43, 44].Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, các thuốc đồng vận AVPR1a thuần túy đã làm giảm khả năng thấm của mao mạch trong sốc nhiễm trùng tốt hơn vasopressin và điều đó đã dẫn đến sự phát triển của thuốc selepressin. Selepressin giảm phù phổi và cân bằng chất dịch nhiều hơn vasopressin trong các mô hình viêm phúc mạc [77] và viêm phổi [78]. Trên lâm sàng có liên quan hơn, selepressin làm giảm sự cân bằng dịch ròng và một số dấu hiệu sớm của tổn thương nội tạng trong RCT giai đoạn 2 trong sốc nhiễm trùng [21]. RCT selepressin so với giả dược giai đoạn 2B / 3 trong sốc nhiễm trùng không tìm thấy sự khác biệt giữa các nhóm ở kết cuộc chính, ngày không thở máy và dùng thuốc vận mạch, không có sự khác biệt giữa các nhóm trong bất kỳ kết cuộc chính hoặc biến cố bất lợi nào vì vậy selepressin không có sẵn sàng sử dụng trên lâm sàng [45].
Angiotensin II
Angiotensin II, hệ renin-angiotensin vận mạch, có sẵn trên lâm sàng để điều trị giãn mạch gây hạ huyết áp và có thể hữu ích cho hồi sức ban đầu của bệnh nhân tụt huyết áp sâu. Angiotensin II gắn với thụ thể angiotensin-1 và -2 (AGTR1, AGTR2) gây co mạch, tổng hợp aldosterone, và phóng thích vasopressin. AGTR1 được điều chỉnh xuống trong các mô hình nhiễm trùng huyết làm giảm sự không nhạy cảm của angiotensin II [16, 79]. Angiotensin II tăng nhanh MAP hơn 3 giờ trong RCT do ATHOS-3 đối chứng giả dược trong sốc giãn mạch kháng trị [80]. RCT lớn hơn lực mạnh hơn cho rối loạn chức năng nội tạng và tử vong hiện đang rất cần thiết. Tác dụng phụ nghiêm trọng của angiotensin II (Bảng 4) trong ATHOS 3 bao gồm thiếu máu cục bộ (đầu chi, đường ruột, cơ tim) và rối loạn nhịp tim [16].
Metaraminol
Metaraminol, chất chủ vận chủ yếu lên thụ thể α1 kích thích giải phóng norepinephrine, được sử dụng cho các biến chứng của gây mê nhưng hiếm khi được sử dụng trong sốc và có tác dụng huyết động tương tự như norepinephrine nhưng không có RCT nghiên cứu về metaraminol.
Methylene blue
Methylene blue, một chất ức chế GMP vòng, ức chế guanylate cyclase để ức chế sự thư giãn cơ trơn bằng NO và có thể làm giảm rò rỉ mạch máu phổi. Methylene xanh làm tăng MAP và giảm nhu cầu norepinephrine trong hạ huyết áp kháng trị sau phẫu thuật bắc cầu tim phổi và sốc nhiễm trùng. Không có RCT về methylen blue, giới hạn các khuyến cáo cho việc sử dụng nó trong sốc nhiễm trùng [81].
Corticosteroids
Corticosteroid liều thấp luôn làm giảm nhu cầu norepinephrine trong sốc nhiễm trùng ở RCT và được khuyến cáo ở những bệnh nhân không đáp ứng với norepinephrine [3]. Corticosteroid đảo ngược suy yếu tuyến thượng thận liên quan đến nhiễm trùng huyết và giảm nhẹ phản ứng viêm của sốc nhiễm trùng.
Tuy nhiên, corticosteroid vẫn còn gây tranh cãi vì kết quả mâu thuẫn của ít nhất bốn RCT lớn, hai lợi ích tìm thấy và hai không tìm thấy ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong. Hydrocortison cộng với fludrocortisone làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong (35,4% so với 41,0%, p = 0,04) trong một RCT gần đây [17] và RCT trước đó [18], nhưng không phải trong một RCT gần đây [20] (tỷ lệ tử vong: hydrocortisone 27,9% so với giả dược 28,8% %) hoặc RCT cũ hơn [19]. Sự khác biệt về corticosteroid được sử dụng và tiêu chí đầu vào có thể giải thích một phần cho hiện tượng "cân bằng" của các RCT này.
Các thuốc tăng co bóp để bổ sung thuốc vận mạch trong sốc nhiễm trùng
Rối loạn chức năng tâm thất do nhiễm trùng huyết là phổ biến trên lâm sàng và có thể bị trầm trọng hơn do thuốc vận mạch, do đó, thuốc tăng co bóp (dobutamine > milrinone) thường được thêm vào norepinephrine [47] và vasopressin [71, 82] để làm tăng cung lượng tim, nhứng với các tác dụng phụ: tăng nhịp tim, rối loạn nhịp, và tiêu thụ oxy cơ tim. Milrinone là một inotrope / thuốc giãn mạch không adrenergic và là một inotrope tương đương với dobutamine nhưng có tác dụng giãn mạch lớn hơn và do đó ít được khuyên dùng hơn dobutamine [3] nhưng có thể hiệu quả ở những bệnh nhân gần đây có sử dụng thuốc chẹn beta. Levosimendan, một thuốc tăng co bóp không adrenergic dương tính, không có hiệu quả trong RCT trong sốc nhiễm trùng [37, 47]. Nhiều bệnh nhân dùng levosimendan bị rối loạn nhịp tim và một số ít bệnh nhân dùng levosimendan được cai máy thành công khi thở máy [83]. Vì vậy, levosimendan không được khuyến cáo trong sốc nhiễm trùng.
Các dấu ấn sinh học giúp lựa chọn thuốc
Các dấu ấn sinh học dự đoán được sử dụng bởi các bác sĩ lâm sàng để xác định rõ hơn những người đáp ứng với thuốc (ví dụ: hóa trị liệu cho bệnh ung thư) và có khả năng lựa chọn thuốc vận mạch được cá nhân hóa. Một đa kiểu hình nucleotide đơn β2 (SNP) đánh dấu tỷ lệ tử vong tăng và có thể xác định đáp ứng với norepinephrine [24]. Các dấu ấn sinh học dự đoán vasopressin, terlipressin và selepressin là angiopoietin-2 huyết tương, một chất trung gian làm tăng tính thấm [42] (selepressin làm giảm angiopoietin-2 huyết tương), leucyl / cystinyl aminopeptase (là một enzyme xúc tác vasopressin) [26]. Kiểu gen của protein liên quan đến thụ thể angiotensin-II (AGTRAP) có liên quan đến tỷ lệ tử vong của sốc nhiễm trùng và có thể là dấu ấn sinh học cho angiotensin II [25].
Vai trò “mỉa mai” của thuốc chẹn β1 in trong sốc nhiễm trùng và giãn mạch
Các bác sĩ lâm sàng nên biết rằng có một số bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng có thể được hưởng lợi tưởng chừng rất "trớ trêu" từ các thuốc chẹn beta-1. Các thuốc đồng vận beta-1 có hiệu lực chronotropic và inotropic khác nhau; dopamine và epinephrine là những tác nhân chronotropic lớn nhất (tăng nhịp tim 15% so với norepinephrine [47, 48, 84]); vasopressin làm giảm nhịp tim 10% [12]. Levosimendan, một chất nhạy cảm với canxi, làm tăng nhịp tim nhiều hơn 10% so với norepinephrine [83].
Bệnh nhân trẻ tuổi thường có nhịp tim nhanh lớn hơn trong sốc nhiễm trùng và nhịp tim nhanh lớn hơn trong giới hạn thời gian làm đầy tâm trương và khối lượng thể tích nhát bóp. Truyền Esmolol làm giảm nhịp tim (30%), cân bằng dịch, lactate, và tử vong, và cải thiện chức năng thận trong một RCT nhỏ (n = 154) mang tính bằng chứng nguyên tắc [85]. Mặc dù phân tích tổng hợp cho thấy hiệu quả dương tính của esmolol [86], esmolol yêu cầu một RCT đủ mạnh để xác định rõ hơn lựa chọn bệnh nhân, an toàn và hiệu quả.
Choáng tim và sốc dãn mạch sau phẫu thuật tim (CVS)
Norepinephrine được khuyên dùng đầu tiên trong sốc tim sau phẫu thuật tim, một số ít người bị sốc giãn mạch đặc trưng bởi hạ huyết áp và kháng trở mạch máu hệ thống thấp [41]. Sốc giãn mạch sau phẫu thuật tim mạch, thường bắt đầu hơn ở những bệnh nhân dùng thuốc chẹn beta hoặc thuốc ức chế men chuyển angiotensin trước khi phẫu thuật. Nếu hạ huyết áp vẫn tồn tại sau khi hồi sức đủ thể tích, thì norepinephrine được thêm vào, thường tăng MAP mà không bị suy giảm chức năng thận [87]. Nhắm mục tiêu MAP cao hơn (70 - 80 mmHg so với 40 - 50 mmHg) trong quá trình phẫu thuật bắc cầu tim phổi bằng cách truyền liều cao hơn norepinephrine không làm giảm tỷ lệ nhồi máu não trong RCT được thiết kế tốt [88].
Có một sự thiếu hụt tương đối vasopressin sau phẫu thuật tim mạch và lợi ích của việc truyền vasopressin. Tuy nhiên, các thử nghiệm trước đây của vasopressin so với norepinephrine sau phẫu thuật tim mạch đã được không đủ lực thống kê [89 - 94]. Trong một RCT ẩn đơn trung tâm về noradrenaline là nhóm chứng (VANCS n = 300) ở Brazil trong sốc giãn mạch sau phẫu thuật tim [41], vasopressin đã giảm kết cuộc chính (tử vong hoặc biến chứng nặng), tiết kiệm norepinephrine, trong khi rút ngắn thời gian nằm ICU, giảm tỷ lệ rung nhĩ, tổn thương thận cấp tính và RRT. Không có sự khác biệt trong tỷ lệ tử vong trong 28 ngày.
Vasopressin có lợi trong sốc dan mạch máu sau phẫu thuật tim mạch [95] nhưng không phải là sốc nhiễm trùng [15, 71] có lẽ vì các kết cục chính khác nhau: tử vong và biến chứng nặng nề [41] so với tử vong 28 ngày [71]. Tỷ lệ tử vong cao (15,9 và 15,4% sau 28 ngày norepinephrine so với vasopressin) trong VANCS [95] nhưng không được báo cáo trong RCT vasopressin trước đó trong sốc dãn mạch sau phẫu thuật tim mạch [89, 91, 92, 94].
Choáng tim và sốc dãn mạch sau nhồi máu cơ tim cấp (AMI)
Norepinephrine cũng được khuyên dùng đầu tiên trong các hướng dẫn quốc tế sốc tim sau AMI [96, 97] bởi vì một RCT gần đây đã phát hiện ra rằng epinephrine dẫn đến sốc kháng trị nhiều hơn so với norepinephrine trong sốc tim thuần túy sau AMI [98]. Hạ huyết áp và sức cản mạch máu hệ thống thấp đặc trưng cho sốc dãn mạch sau AMI. Dopamine không được khuyến cáo trong sốc tim vì tác dụng chronotropic lớn hơn norepinephrine [48].
Choáng mất máu và giảm thể tích
Thuốc co mạch được khuyến cáo trong sốc mất máu đe dọa tính mạng nếu MAP và tưới máu không thể được duy trì bằng hồi sức truyền dịch [99]. Hướng dẫn chấn thương ở châu Âu khuyến cáo hạ huyết áp cho phép (MAP 50 - 60 mmHg) và truyền dịch hạn chế cho đến khi chảy máu lớn được kiểm soát [100] và thuốc vận mạch sẽ cho khi hạ huyết áp đe dọa tính mạng nếu hồi sức thể tích không đạt được MAP đích (mức độ chứng cứ 1C) [100]. Thuốc co mạch có thể hạn chế tình trạng quá tải dịch, phù não và ARDS trong sốc mất máu. Trong một RCT nhỏ mù (n = 78) trong chấn thương, vasopressin có liên quan đến cân bằng dịch thấp hơn và tỷ lệ tử vong thấp hơn (13% so với 25%, p = 0,19).
CÁC NGHI VẤN VÀ HƯỚNG NGHIÊN CỨU TRONG TƯƠNG LAI
Các câu hỏi trên lâm sàng liên quan đến việc sử dụng thuốc vận mạch ngày nay trong sốc bao gồm liệu sử dụng một số thuốc vận mạch có gắn các thụ thể bổ sung an toàn và hiệu quả hơn so với một thuốc vận mạch, cách dự đoán đáp ứng như thế nào bằng cách sử dụng dấu ấn sinh học, khi nào và làm thế nào để hồi sức, cách lựa chọn bệnh nhân cho điều trị inotropic, và chọn ai cho việc sử dụng ức chế β1. Nghiên cứu trong tương lai cũng nên tập trung vào khám phá và xác nhận các dấu ấn sinh học dự đoán đáp ứng với thuốc vận mạch. Giai đoạn xuống thang hồi sức để hạn chế độc tính thuốc vận mạch tích lũy đáng được chú ý [101].
KẾT LUẬN VÀ CÁC KHUYẾN CÁO
Thuốc co mạch gắn với các thụ thể cụ thể gây co mạch nhưng thường có tác dụng phụ. Trong thực tế, chúng tôi khuyên dùng norepinephrine là thuốc vận mạch lựa chọn đầu tay trong sốc nhiễm trùng và giãn mạch sau khi hồi sức đủ thể tích. Ở những bệnh nhân kháng trịvới norepinephrine, vasopressin hoặc epinephrine có thể được thêm vào. Angiotensin II có thể hữu ích cho việc hồi sức sớm cho bệnh nhân hạ huyết áp sâu. Thuốc co mạch có thể làm giảm sự co bóp của tâm thất, do đó có thể thêm một thuốc tăng co bóp (dobutamine > milrinone). Esmolol có thể hữu ích ở những bệnh nhân trẻ tuổi được chọn lọc với nhịp tim nhanh đặc trưng. Hơn nữa, y học cá thể hóa sử dụng các dấu ấn sinh học có từ các ngành sinh học hệ thống, trí thông minh nhân tạo có nguồn gốc từ dữ liệu lớn, các hệ thống vòng kín theo dõi oxy hóa mô và thuốc vận mạch mới có thể tạo điều kiện cho thuốc vận mạch hiệu quả hơn giúp tăng tỷ lệ sống sót (Hình 4).
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
