Thuốc chống ung thư

ĐẠI CƯƠNG

Các giai đoạn phát triển và phân chia của tế bào bình thường

Chu kỳ phân chia tế bào bình thường được chia thành 4 pha ( Hình 1 ).

Pha G₁ ( G = growth = phát triển, lớn )( pha sau phân bào ) : một số acid ribonucleic bắt đầu được tổng hợp, tế bào lớn dần lên và cấu trúc bào tương bắt đầu thay đổi.

Pha S ( S = synthesis = tổng hợp ) : pha tổng hợp, nhân lên của ADN mới và sự tổng hợp protid chuẩn bị cho sự phân chia tế bào.

Pha G₂ ( pha trước phân bào ) : phát triển tế bào, chuẩn bị phân chia sau khi đã tổng hợp acid nhân và protid.

Pha M ( M = mitose = phân bào ) : pha phân chia tế bào.

Pha G_o ( pha tế bào nằm chờ ) : trong mô, đa số tế bào cứ tiếp tục phân chia theo chu kỳ, số còn lại “nằm chờ” không phân chia được xếp vào pha này.

Một tế bào ung thư cũng phân chia qua các giai đoạn như một tế bào bình thường, nhưng với tốc độ rất nhanh mà cơ thể không thể kiểm soát được…

Hình 1. Vị trí tác dụng của một số thuốc vào chu kỳ phân chia tế bào K

Phân loại thuốc chống ung thư

Phân loại theo cấu trúc và tác dụng dược lý : chia thành 5 ( 6 ) nhóm

Nhóm alkyl hóa :

Nhóm mù tạc nitơ ( nitrogen mustard ) : cyclophosphamide, chlorambucil...

Busulfan.

Melphalan…

Nhóm thuốc kháng chuyển hóa :

Methotrexate ( MTX ).

Các thuốc kháng purine : 6-mercaptopurine ( 6-MP ), azathioprine, 6-thioguanine ( 6-TG )…

Các thuốc kháng pyrimidine : 5-fluouracil ( 5-FU ), capecitabine, cytarabine, gemcitabine, procarbazine, fludarabine, cladribine…

Nhóm kháng sinh chống ung thư : actinomycin D, bleomycin sulfate, doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, pentostatin…

Thuốc chống ung thư có nguồn gốc tự nhiên, hormone và enzyme :

Colchicine

Các alkaloid của Dừa cạn : vincristine và vinblastine...

Vinorelbine.

Camptothecin.

Paclitaxel.

Docetaxel.

Hormone và chất kháng hormone : glucocorticoid, aminoglutethimide, ethinylestradiol, medroxyprogesterone, megestrol, tamoxifen.

L-asparaginase…

Các thuốc chống ung thư khác :

Kháng thể đơn dòng : trastuzumab, rituximab…

Interleukin-2 ( IL-2 ).

Yếu tố kích thích tập trung bạch cầu hạt ( G-CSF ), yếu tố kích thích tập trung đại thực bào ( M-CSF ).

Interferon ( IFN ).

Cisplatin…

Đang nghiên cứu: IL-7, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23, IL-27, đặc biệt IL-12.

Các thuốc kích thích miễn dịch hỗ trợ điều trị chống ung thư : có nhiều biệt dược ( thường là các thực phẩm chức năng ).

Aslem tiêm ( thành phần : glycyl funturmin ).

Avemar ( mầm Lúa mì ).

Medi-phylamin ( bèo Hoa dâu Azolla microphylla ).

Phyamino –F1 ( đạm thuỷ phân máu ngựa, phylamin ),

Sun ginseng.

Xạ linh new ( cao Xạ đen, Xạ linh, Trinh nữ hoàng cung, Lactobacillus rhamnosus ).

Gekko-2 ( Tắc kè, cao Quy hà ).

Bách giải trà ( Xạ đen, nấm Linh chi, Giảo cổ lam ).

Vinaga ( dầu Gấc )…

Thuốc tiêm malloapelta B và trà tan mallotus ( lá cây Bùm bụp ).

Phythizol ( dầu hạt Bí đỏ, dầu Tỏi, vitamin E thiên nhiên )…

Lymphasol.

Cellog SP.

Artemisinin.

Thymomodulin ( biệt dược : immosline, thymoren, tralimmuna, timocon. Biệt dược phối hợp thymokid ( gồm L-lysine, thymomodulin, kẽm, thiamine…).

Trà nhúng: Tam thất-Xạ đen (HVQY)…

Hợp chất lupeol ( có trong trái cây như Xoài, Nho, Dâu tây )…

Các cây cỏ có tác dụng chống ung thư : Xạ đen, nấm Linh chi, Giảo cổ lam, Bùm bụp...

Phân loại theo vị trí tác dụng trong chu kỳ phát triển và phân chia tế bào ung thư :

Chia thành 2 nhóm chính :

Thuốc chống ung thư đặc hiệu : có tác dụng lên một pha của chu kỳ phân chia tế bào.

Thuốc chống ung thư không đặc hiệu : có tác dụng lên nhiều pha trong chu kỳ phân chia tế bào.

Thuốc chống ung thư tác dụng lên pha S của chu kỳ phân chia tế bào là thuốc có hiệu quả điều trị cao, vì ở pha này các tế bào nhạy cảm nhất với thuốc. Ví dụ : các thuốc kháng chuyển hóa, kháng sinh chống ung thư, hormone.

Chỉ định chung

Ung thư các loại ( mỗi loại thuốc lại có các chỉ định riêng ). Hiện nay đã phát hiện được hơn 200 loại ung thư khác nhau.

Chống chỉ định chung hoặc dùng thận trọng

Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Suy gan, suy thận, suy tủy nặng.

Quá mẫn cảm với thuốc.

Nhiễm trùng nặng.

Suy kiệt nặng.

Trẻ em hoặc người cao tuổi…

Mỗi loại thuốc lại có các chống chỉ định riêng.

Tác dụng không mong muốn hay gặp

Rối loạn tiêu hóa : buồn nôn, nôn, chán ăn, đau bụng, tiêu chảy…

Viêm loét các niêm mạc…

Ức chế tủy xương : gây thiếu máu, giảm bạch cầu, tiểu cầu, suy tủy toàn bộ…

Độc với tim, gan, thận, phổi : có thể gây viêm gan, viêm thận, viêm phổi không nhiễm khuẩn, rối loạn nhịp tim, rối loạn huyết áp, suy tim, viêm tắc tĩnh mạch…

Dị ứng.

Rụng tóc.

Rối loạn nội tiết và sinh dục : rối loạn kinh nguyệt, liệt dương, giảm ham muốn tình dục…

Hoại tử tổ chức, viêm mô tế bào : nếu tiêm ra ngoài tĩnh mạch…

Rối loạn chuyển hoá : tăng acid uric/máu, tăng PO₄^3¯/máu, tăng K⁺/máu, tăng Ca²⁺/máu…

Có thể gây quái thai, nhất là 3 tháng đầu của thai kỳ…( mỗi loại thuốc lại có các tác dụng không mong muốn riêng, với tỷ lệ, mức độ khác nhau…).

Nguyên tắc sử dụng thuốc chống ung thư

Dùng thuốc với liều cao nhất, ít tác dụng không mong muốn có thể chấp nhận được.

Cần phối hợp thuốc để tránh kháng thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tác dụng không mong muốn của thuốc. Nên phối hợp các thuốc có vị trí và cơ chế tác dụng khác nhau...

Nhiều thuốc chống ung thư gây độc với nhiều cơ quan khác nhau, ranh giới điều trị thấp. Đối với mỗi loại ung thư, có nhiều phác đồ điều trị khác nhau. Đặc biệt trong trường hợp suy gan hay suy thận cần giảm liều để tránh các biến chứng thứ phát do thuốc gây ra.

Tất cả thuốc chống ung thư cần pha loãng bằng dung dịch NaCl 0,9 % hay dung dịch glucose 5 % khi tiêm vào tĩnh mạch. Khi tiêm, cần thận trọng và cần dùng những phương tiện tối ưu để thuốc không thoát ra ngoài tĩnh mạch gây hoại tử tổ chức tại chỗ.

Cần thường xuyên theo dõi bệnh nhân để phát hiện và xử trí kịp thời các tai biến hay gặp có thể xảy ra : tiêm thuốc ra ngoài tĩnh mạch, nôn, nhiễm khuẩn thứ phát, thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, rối loạn chuyển hóa…

Cách xử trí một số tai biến hay gặp :

Các thuốc

Nhóm alkyl hóa

Khái niệm chung

Các thuốc alkyl hóa có khả năng tạo liên kết cộng hóa trị với acid nucleic bằng cách thay thế proton H⁺ trong phân tử ADN bằng một gốc alkyl.

Cấu trúc hóa học : đọc sách giáo khoa.

Tác dụng dược lý

Gây độc tế bào ( cytotoxic ), ức chế phân bào không chọn lọc ở pha G₁ và pha M.

Có tác dụng ức chế miễn dịch, ức chế tủy xương.

Độc với tế bào biểu mô ( lông, tóc, móng, ruột…).

Độc với tế bào thần kinh, sinh dục…

Cơ chế tác dụng chung

Là những thuốc tổng hợp tác dụng lên pha G₁ và pha M trong chu kỳ phân bào nhờ quá trình gắn với đôi base nitơ của ADN. Kết quả là thuốc làm rối loạn quá trình tổng hợp acid nhân, protid và hô hấp tế bào, làm cho tế bào ung thư ngừng phát triển và nhân lên.

Các thuốc

Cyclophosphamide :

Biệt dược : endoxan, cytoxan…

Dược động học : đọc sách giáo khoa.

Tác dụng : vừa có tác dụng chống ung thư, vừa có tác dụng ức chế miễn dịch.

Chỉ định : u lympho ác tính, ung thư vú, bàng quang, buồng trứng, khối u bào thai, ung thư phổi tế bào nhỏ, bệnh bạch cầu…

Chống chỉ định : nhiễm trùng cấp, suy tủy xương nặng, nhiễm trùng niệu cấp, suy gan, suy thận nặng, phụ nữ có thai, quá mẫn cảm với thuốc...

Tác dụng không mong muốn :

Gây rối loạn tiêu hóa, rụng tóc, sốt, vô tinh trùng, rối loạn kinh nguyệt...

Độc với tim, gan và thận, phổi, ức chế hệ lưới nội mô…

Ức chế tủy xương làm giảm 3 dòng tế bào máu.

Còn có thể gây viêm bàng quang xuất huyết, viêm tắc tĩnh mạch…

Gây quái thai, nhất là 3 tháng đầu của thai kỳ…

Liều rất cao : gây tổn thương cơ tim, ức chế miễn dịch, ung thư thứ phát…

Chlorambucil :

Biệt dược : leukeran…

Dược động học : đọc sách giáo khoa.

Chỉ định : bệnh bạch cầu lympho mạn, u lympho thể nang, u lympho thể Waldenström…

Chống chỉ định : phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú, rối loạn chuyển hóa porphyrin, quá mẫn cảm với thuốc…

Tác dụng không mong muốn : tương tự cyclophosphamide, nhưng ít gây rối loạn tiêu hóa hơn…

Chế phẩm và liều lượng : đọc sách giáo khoa.

Cyclophosphamide

Hình 2. Công thức cấu tạo một số thuốc nhóm alkyl hóa

Nhóm kháng chuyển hóa

Khái niệm chung

Các thuốc này có cấu trúc hóa học tương tự chất chuyển hóa của tế bào. Các chất này tương tác trong quá trình tổng hợp các cấu tử tế bào theo con đường cạnh tranh với cơ chất của enzyme, do đó tạo ra các cấu tử bất thường, làm cho tế bào ung thư bị tiêu diệt. Tác dụng lên pha S nên là thuốc đặc hiệu của chu kỳ phát triển của tế bào ( pha tổng hợp ADN ).

Các thuốc

Methotrexate :

Tác dụng và cơ chế tác dụng :

Do có cấu trúc gần giống với acid folic nên methotrexate ức chế cạnh tranh với dihydrofolat reductase ( DHFR ) làm giảm tổng hợp các base nitơ ( 2 base purine và pirimydine ) cần thiết cho sự tổng hợp ADN và ARN.

Thuốc vừa có tác dụng ức chế miễn dịch vừa chống ung thư.

Chỉ định : bệnh bạch cầu lympho cấp, ung thư vú, ung thư nhau thai ( choriocarcinoma ), ung thư bàng quang, bệnh vẩy nến, viêm khớp mạn…

Chống chỉ định : phụ nữ có thai, suy gan, suy thận nặng, rối loạn cơ quan tạo máu, quá mẫn cảm với thuốc…

Thận trọng : nhiễm trùng, viêm loét dạ dày – tá tràng, viêm loét đại tràng, suy kiệt, trẻ em hoặc người cao tuổi.

Tác dụng không mong muốn : gây rối loạn tiêu hóa, viêm loét các niêm mạc, ức chế tủy xương gây thiếu máu hồng cầu to, viêm gan, xơ gan, viêm phổi không nhiễm khuẩn…

Thuốc kháng purine : 6-mercaptopurine ( 6-MP ) và azathioprine.

Cơ chế tác dụng :

6-MP và azathioprine có cấu trúc gần giống purine, do đó sẽ tạo thành các ribonucleotid bất thường trong các chuỗi của acid nhân làm cho tế bào ung thư không phát triển và nhân lên được.

Chỉ định :

Azathioprine : là dẫn xuất imidazol, vào cơ thể chuyển hoá thành 6-MP là một loại thuốc vừa có tác dụng chống ung thư, vừa ức chế miễn dịch. Được chỉ định trong : bệnh bạch cầu, bệnh tạo keo, viêm gan mạn, ghép tạng ( thường phối hợp với cyclosporine, prednisone để chống thải ghép )…

6-MP : bệnh bạch cầu cấp và mạn thể lympho…

Chống chỉ định : suy gan, suy thận, suy tủy nặng, phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú, quá mẫn cảm với thuốc…

Thận trọng : người già ( cần thường xuyên theo dõi công thức máu )…

Tác dụng không mong muốn : hai thuốc có thể gây rối loạn tiêu hoá, độc với tủy xương ( gây giảm bạch cầu, tiểu cầu, hồng cầu ), gây viêm gan ( vàng da, tắc mật ), viêm tụy, dị ứng... Khi phối hợp với allopurinol sẽ làm tăng độc tính của 6-mercaptopurine và azathioprine.

Thuốc kháng pyrimidine : 5-fluouracil ( 5-FU ), capecitabine, cytarabine…

5-fluouracil :

Cơ chế tác dụng : trong cơ thể 5-fluouracil có cấu trúc gần giống pyrimidine nên chuyển hoá thành 5-fluodeoxyuridylat, ức chế enzyme thymidilat synthetase, làm rối loạn quá trình tổng hợp ADN, ARN và làm giảm sự bền vững của ribosom của tế bào ung thư.

Chỉ định : ung thư vú, ung thư đường tiêu hoá, bàng quang, buồng trứng…

Chống chỉ định : suy gan, suy thận nặng, phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú, quá mẫn cảm với thuốc…

Tác dụng không mong muốn : có thể gây rối loạn tiêu hoá, ức chế tuỷ xương gây giảm bạch cầu, hồng cầu, dị ứng…

Chế phẩm và liều lượng :

Capecitabine :

Biệt dược : xeloda…

Là tiền chất của 5-fluouracil, vào cơ thể đến khối u chuyển thành 5-fluouracil, do vậy nồng độ thuốc tập trung cao trong khối u.

Chỉ định : ung thư vú, ung thư đại trực tràng, ung thư dạ dày…

Chống chỉ định : suy gan, suy thận nặng, phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú, quá mẫn cảm với thuốc…

Chế phẩm và liều lượng : đọc sách giáo khoa.

Dẫn xuất cytosine-arabinosid và các thuốc khác .

Thuốc chống ung thư có nguồn gốc tự nhiên, hormone và enzyme