✴️ Dapson
Tên chung quốc tế: Dapsone.
Mã ATC: J04B A02.
Loại thuốc: Thuốc kháng khuẩn thuộc họ sulfon (kìm trực khuẩn Hansen gây bệnh phong)
Dạng thuốc và hàm lượng: Viên nén 25mg; 100mg.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Dapson (4,4’-diaminodiphenylsulfon, DDS) là một sunfon tổng hợp có tính chất kìm khuẩn. Cơ chế tác dụng của dapson chưa được biết rõ. Do hoạt tính kháng khuẩn của dapson bị acid p-aminobenzoic (PABA) ức chế, nên có thể thuốc có một cơ chế tác dụng tương tự như sulfonamid ức chế các vi khuẩn nhạy cảm tổng hợp acid folic. Dapson còn có thể ức chế con đường chuyển hóa thứ hai hoạt hóa bổ thể và ngăn cản hệ thống gây độc cho tế bào qua trung gian myeloperoxidase của bạch cầu đa nhân trung tính. In vitro, dapson kích thích bạch cầu đa nhân trung tính di chuyển. Dapson cũng ức chế tổng hợp prostaglandin E2 của bạch cầu đa nhân lấy từ người lành hoặc người bị bệnh phong.
Cơ chế tác dụng của dapson trong điều trị viêm da dạng herpes (dermatitis herpetiformis) còn chưa rõ, tuy nhiên, dapson làm bệnh đỡ nhưng không tác động đến lắng đọng bổ thể và IgA ở da. Dapson có thể đã tác dụng như một thuốc điều hòa miễn dịch khi dùng để điều trị viêm da dạng herpes và một số bệnh ngoài da khác.
Phổ tác dụng: Dapson có tác dụng kìm khuẩn in vivo đối với trực khuẩn phong (Mycobacterium leprae). Cũng có tác dụng với trực khuẩn lao và một số loài Mycobacterium khác. Dapson còn có một số tác dụng chống Pneumocystis jiroveci (trước đây là Pneumocystis carinii) và ký sinh trùng sốt rét Plasmodium.
Kháng thuốc: Mycobacterium leprae lúc đầu nhạy cảm với dapson có thể trở thành kháng thuốc trong thời gian điều trị nhưng kháng thuốc phát triển chậm.
Kháng thuốc xảy ra 5 - 24 năm sau khi bắt đầu điều trị dapson. Kháng thuốc thường xảy ra nhất khi dùng liều thấp và gián đoạn. Kháng dapson nguyên phát hiếm có. Cho tới nay, chưa thấy có kháng chéo giữa dapson và clofazimin.
Trước đây dapson được dùng đơn độc để điều trị bệnh phong. Do sự gia tăng các chủng trực khuẩn phong kháng dapson, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã khuyến cáo dùng phác đồ nhiều thuốc trên cơ sở rifampin để điều trị bệnh phong các thể (nhiều vi khuẩn hay ít vi khuẩn). Ngoài ra, dapson còn được dùng để điều trị viêm phổi do Pneumocystis jiroveci ở người mắc bệnh AIDS, bệnh Toxoplasma ở người nhiễm HIV, viêm da dạng herpes.
Dapson dùng phối hợp với pyrimethamin để điều trị hoặc dự phòng sốt rét do Plasmodium falciparum kháng cloroQuin, khi không có hoặc chống chỉ định dùng các thuốc khác như doxycyclin, sulphadoxin, mefloQuin.
Dược động học
Hấp thu: Dapson được hấp thu gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ cao trong máu sau khi uống 2 - 8 giờ. Nồng độ ổn định ở khoảng 0,1 – 7 microgam/ml, trung bình là 2,3 microgam/ml sau 8 ngày điều trị với liều 200mg/ngày. Dapson và chất chuyển hóa monoacetyl của nó qua vòng tuần hoàn gan - ruột.
Phân bố: Thể tích phân bố của thuốc là 1,5 - 2,5 lít/kg. Thuốc phân bố trong hầu hết các mô của cơ thể như da, cơ, thận và gan. Dapson có ở mồ hôi, nước bọt, đờm, nước mắt và mật. Thuốc đi qua nhau thai và bài tiết vào sữa mẹ. Tỷ lệ gắn với protein huyết tương là 50 - 90%, monoacetyl dapson gắn hầu như hoàn toàn với protein huyết tương. Dapson có thể không vào mô mắt vì tổn thương mắt vẫn tiến triển tuy bệnh có thể đã được kiểm soát hoặc khỏi ở các nơi khác.
Đào thải: Nửa đời trong huyết tương của dapson biến thiên lớn giữa các người bệnh, dao động từ 10 đến 83 giờ, trung bình 20 - 30 giờ. Dapson acetyl hóa ở gan thành các dẫn chất monoacetyl và diacetyl. Chất chuyển hóa chính của dapson là monoacetyl dapson. Tốc độ acetyl hóa dapson phụ thuộc di truyền và thay đổi giữa các người bệnh. Thuốc cũng bị hydroxyl hóa ở gan thành hydroxylamin dapson.
Chất này làm dapson gây ra methemoglobin và tan huyết. Đào thải chủ yếu qua nước tiểu, 20% mỗi liều đào thải dưới dạng không chuyển hóa. 70 - 85% đào thải vào nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa hòa tan trong nước, và một lượng nhỏ vào phân.
Uống than hoạt hoặc thẩm phân máu làm tăng đào thải dapson và chất chuyển hóa monoacetyl dapson.
Chỉ định
Điều trị phong, viêm da dạng Herpes, viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Bệnh toxoplasma ở người nhiễm HIV.
Dự phòng sốt rét.
Chống chỉ định
Dị ứng với dapson hoặc sulphonamid; thiếu máu nặng.
Thận trọng
Cần thận trọng khi dùng dapson cho người thiếu hụt glucose 6 phosphat-dehydrogenase (G6PD), hoặc methemoglobin reductase hoặc hemoglobin M. Nếu người bệnh bị thiếu máu, phải điều trị thiếu máu trước khi bắt đầu dùng dapson.
Cần thận trọng khi kết hợp với các thuốc có khả năng gây huyết tán và ở người bệnh có bệnh kết hợp với tan máu (một số nhiễm khuẩn, đái tháo đường nhiễm ceton).
Phải thường xuyên làm huyết đồ như hàng tuần làm 1 lần trong tháng đầu, hàng tháng 1 lần trong 6 tháng sau, và sau đó, cách 6 tháng 1 lần. Nếu thấy giảm nặng tế bào máu, phải ngừng thuốc.
Phải theo dõi test gan trước và trong khi điều trị dapson vì viêm gan nhiễm độc và vàng da ứ mật đã xảy ra.
Thời kỳ mang thai
Dapson đã được dùng rộng rãi để điều trị hoặc dự phòng sốt rét và điều trị phong, bệnh về da cho người mang thai mà không gây ngộ độc thai nhi hoặc khuyết tật bẩm sinh. Tuy nhiên, dapson chỉ nên dùng cho người mang thai khi thấy thật cần thiết.
Thời kỳ cho con bú
Dapson bài tiết vào sữa mẹ với số lượng đáng kể và do tiềm năng gây ung thư đã thấy ở động vật thí nghiệm, nên cân nhắc khi dùng cho người cho con bú.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Tác dụng phụ hay gặp nhất khi dùng dapson là thiếu máu tan huyết và methemoglobin huyết có liên Quan đến liều. Tan huyết xảy ra ở đa số người bệnh dùng 200mg hoặc hơn mỗi ngày. Nhà sản xuất cho rằng nồng độ hemoglobin thường giảm khoảng 1 - 2 g/dl, số lượng hồng cầu lưới tăng 2 - 12% và methe-moglobin thường xảy ra. Trừ khi nặng, thường không cần ngừng thuốc.
Điều trị bệnh phong có hiệu quả bằng dapson và các thuốc chống phong khác thường dẫn đến thay đổi đột ngột tình trạng lâm sàng của người bệnh. Các thay đổi này được gọi là tình trạng phản ứng của bệnh phong. Tình trạng này được chia thành 2 typ: Phản ứng đảo ngược (typ 1) và phản ứng hồng ban nốt phong (typ 2) (erythema nodosum leprosum). Các phản ứng này được coi là một biểu hiện của bệnh hơn là một phản ứng có hại của phác đồ điều trị bệnh phong. Nói chung, phác đồ chống phong thông thường vẫn tiếp tục mặc dù có tình trạng bệnh phong phản ứng. Nếu có tổn thương thần kinh hoặc loét da nặng, dùng corticosteroid. Thuốc giảm đau, corticosteroid, hoặc phẫu thuật giảm chèn ép thân thần kinh bị phù nề thường được dùng để điều trị phản ứng đảo ngược (typ 1). Phản ứng typ 2 thường được điều trị bằng thuốc giảm đau, corticosteroid, và/hoặc thalidomid; clofazimin cũng có tác dụng chống viêm và có lợi trong điều trị typ 2.
Thường gặp, ADR > 1/100
Máu: Thiếu máu tan huyết, methemoglobin huyết.
Toàn thân: quá mẫn (phát ban da).
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Toàn thân: Đau đầu.
Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, chán ăn.
Gan: Viêm gan.
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Máu: Rối loạn tạo máu, mất bạch cầu hạt.
Da: Viêm da tróc vảy, ban dát sần, hoại tử biểu bì ngộ độc (hội chứng Lyell) và hội chứng Stevens-Johnson.
Thần kinh: Ngộ độc hệ thần kinh trung ương, thay đổi tâm thần hay tâm trạng, viêm thần kinh ngoại biên.
Gan: Tổn thương gan.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Ngừng ngay dapson nếu xảy ra phản ứng nhiễm độc da. Dùng liều cao corticosteroid, nếu dị ứng hoặc viêm dây thần kinh xuất hiện trong khi dùng dapson. Tiêm truyền tĩnh mạch xanh methylen 1 - 2mg/kg, tiêm nhắc lại sau 1 giờ nếu cần thiết, để điều trị methemoglobin máu. Không được dùng xanh methylen cho người bệnh thiếu hụt hoàn toàn G6PD vì sự khử của xanh methylen phụ thuộc vào G6PD. Có thể dự phòng một số tác dụng phụ của dapson về huyết học bằng acid ascorbic, folat và sắt. Điều trị tan huyết bằng cách truyền hồng cầu để thay thế hồng cầu bị phá hủy. Trừ khi nặng, huyết tán hoặc methemoglobin huyết thường không cần phải ngừng dapson.
Liều lượng và cách dùng
Cách dùng: Dapson dùng đường uống, có thể nghiền thuốc khi dùng cho trẻ em.
Liều lượng:
Bệnh phong:
Tổ chức Y tế thế giới hiện nay khuyến cáo như sau:
Bệnh phong ít vi khuẩn: Dapson 100mg/ngày, phối hợp với rifampicin 600mg, 1 lần mỗi tháng, uống trong 6 tháng; sau đó người bệnh được khám hàng năm để phát hiện tái phát. Trẻ em 10 - 14 tuổi: dapson 50mg/ngày, uống phối hợp với rifampin 450mg, 1 lần mỗi tháng, uống trong 6 tháng. Trẻ em < 10 tuổi: dapson 25mg/ngày, phối hợp với rifampin 300mg, 1 lần mỗi tháng, uống trong 6 tháng.
Nếu có tác dụng phụ nặng liên Quan đến dapson, thay thế bằng clofazimin liều như đã khuyến cáo điều trị phong nhiều vi khuẩn.
Bệnh phong nhiều vi khuẩn: Dapson 100mg/ngày, phối hợp với clofazimin (50mg uống 1 lần hàng ngày cộng với 300mg uống 1 lần mỗi tháng) và rifampicin 600mg, uống 1 lần mỗi tháng, trong 12 tháng. Trẻ em 10 - 14 tuổi: Dapson 50mg/ngày, uống hàng ngày, phối hợp với rifampin 450mg, 1 lần mỗi tháng và clofazimin 50mg cách 2 ngày 1 lần và 150mg uống 1 lần mỗi tháng. Uống trong 12 tháng. Trẻ em < 10 tuổi: Dapson 25mg/ngày, uống hàng ngày, phối hợp với rifampin 300mg tháng uống 1 lần và clofazimin 50mg mỗi tuần uống 2 lần và 100mg mỗi tháng uống 1 lần. Uống trong 12 tháng. Tổ chức Y tế thế giới khuyến cáo cần phải giám sát liều lượng một số thuốc trong phác đồ (thí dụ liều uống mỗi tháng 1 lần). Phác đồ 12 tháng thường đáp ứng với đa số người bệnh bị phong nhiều vi khuẩn. Nhưng nếu không hiệu quả (bệnh nặng lên) sau khi hoàn thành 12 tháng điều trị, có thể thêm một liệu trình 12 tháng nữa. Nếu có phản ứng phụ nặng liên Quan đến dapson, phải ngừng dapson, nhưng vẫn tiếp tục điều trị các thuốc còn lại với liều như cũ.
Dự phòng lây nhiễm cho những người tiếp xúc gần gũi với người bệnh phong nhiều vi khuẩn: Dapson 50mg/ngày, trong 3 năm đối với người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên;
25mg/ngày, trong 3 năm, đối với trẻ em từ 6 - 12 tuổi;
25mg/3 lần/tuần, trong 3 năm, cho trẻ em từ 2 - 5 tuổi;
12mg/3 lần/tuần, trong 3 năm, cho trẻ từ 6 - 23 tháng tuổi;
và 6mg/3 lần/tuần, trong 3 năm, cho trẻ dưới 6 tháng tuổi.
Để loại bỏ hoàn toàn vi khuẩn phong, đề phòng tái phát, cần phải uống thuốc đủ thời gian, ngay cả khi người bệnh cảm thấy tốt hơn sau vài tuần hoặc vài tháng điều trị; thời gian dùng thuốc có thể kéo dài 3 năm hoặc suốt cuộc đời. Nếu ngừng dùng thuốc sớm, bệnh có thể tái phát. Cần uống thuốc vào đúng giờ Quy định hàng ngày.
Viêm da dạng Herpes: Liều lượng phải điều chỉnh theo từng người bệnh để tìm liều hàng ngày có hiệu quả nhất kiểm soát được ngứa và tổn thương trên da; sau đó, liều hàng ngày phải giảm tối đa đến liều duy trì tối thiểu có tác dụng.
Liều ban đầu uống 50mg/ngày, có thể tăng lên đến 300mg/ngày, nếu không kiểm soát hoàn toàn được triệu chứng. Nên giảm liều, càng sớm càng tốt, xuống tới liều duy trì thấp nhất có hiệu quả. Đối với trẻ em, liều phải thấp hơn.
Sốt rét:
Ngăn chặn và phòng sốt rét do Plasmodium falciparum kháng cloroQuin; uống dapson 100mg/lần/tuần phối hợp với pyrimethamin 12,5mg/lần/tuần.
Trẻ em: Để phòng sốt rét do P. falciparum kháng cloroQuin, uống dapson 2mg/kg/tuần/1 lần phối hợp với pyrimethamin 0,25mg/kg/tuần/1 lần. Dùng liên tục và tiếp thêm 6 tuần sau khi rời nơi có dịch sốt rét.
Viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (trước đây là P. carinii):
Điều trị: Dapson 100mg/ngày/1 lần, phối hợp với trimethoprim 5mg/kg uống 3 lần mỗi ngày; dùng trong 21 ngày.
Dự phòng: Uống dapson 50mg/lần, ngày uống 2 lần hoặc 100mg ngày uống 1 lần. Trẻ em trên 1 tháng tuổi: Uống 1mg/kg cho tới 100mg hàng ngày.
Nhiễm Toxoplasma: Dự phòng tiên phát nhiễm Toxoplasma ở người nhiễm HIV: Dapson 50mg ngày uống 1 lần, phối hợp với pyrimethamin 50mg mỗi tuần uống 1 lần và với leucovorin 25mg uống mỗi tuần 1 lần. Dự phòng tiên phát nhiễm toxoplasma ở trẻ em nhiễm HIV từ 1 tháng tuổi trở lên: dapson 2mg/kg hoặc 15mg/m2 (tối đa 25mg) mỗi ngày uống 1 lần, phối hợp với pyrimethamin 1mg/kg ngày uống 1 lần, và với leucovorin 5mg cách 3 ngày uống 1 lần.
Tương tác thuốc
Tác dụng kìm khuẩn của dapson bị giảm khi dùng đồng thời dapson với aminobenzoat. Sử dụng đồng thời dapson với dideoxinosin (ddI) làm giảm hấp thu dapson. Nồng độ thuốc trong máu của cả dapson và trimethoprim tăng lên khi sử dụng chúng đồng thời. Rifampicin và clofazimin làm giảm nồng độ huyết thanh của dapson từ 7 - 10 lần khi sử dụng chúng đồng thời; tuy nhiên, không cần điều chỉnh liều dapson vì nồng độ dapson vẫn cao hơn nồng độ tối thiểu ức chế.
Thuốc gây tác dụng phụ về huyết học: Vì các thuốc có các tác dụng phụ về huyết học tương tự, dùng đồng thời một thuốc kháng acid folic (thí dụ như pyrimethamin) với dapson, có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ về huyết học.
Phải giám sát huyết học thường xuyên hơn khi phối hợp pyrimethamin với dapson.
Độ ổn định và Bảo quản
Bảo quản ở nhiệt độ thấp hơn 40oC, tốt nhất ở 15 - 30oC trong bình kín, tránh ánh sáng.
Quá liều và xử trí
Triệu chứng: Buồn nôn, nôn, sốt, kích thích, methemoglobin máu. Co giật, xanh tím nặng. Huyết tán có thể xảy ra 7 - 14 ngày sau khi ngộ độc cấp.
Xử trí: Rửa dạ dày, dùng than hoạt. Khi người bệnh không thiếu hụt G6PD và bị methemoglobin huyết nặng, tiêm tĩnh mạch xanh methylen (1 - 2mg/kg tiêm tĩnh mạh chậm). Tác dụng thường hoàn toàn hết trong vòng 30 phút, nhưng có thể phải tiêm lại nếu methemoglobin trở lại. Thẩm tách máu có thể thúc đẩy việc thải trừ dapson và dẫn chất.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
