Điều trị VAP
Liệu pháp kháng khuẩn đường tĩnh mạch (IV) là nền tảng của điều trị VAP. Tuy nhiên, các bác sĩ phải đối mặt với một tình huống khó xử, giữa việc tránh điều trị không hiệu quả, điều trị kháng sinh ban đầu không phù hợp có thể làm tăng tỷ lệ tử vong [133]; và mặt khác, giảm tiêu thụ thuốc kháng sinh phổ rộng, thuốc kháng sinh phổ rộng có liên quan đến việc gia tăng sự đề kháng của vi khuẩn [134]. Do đó, điều trị VAP nên là một quá trình gồm hai bước: bước đầu tiên là điều trị theo kinh nghiệm, việc lựa chọn và điều trị tức thời phụ thuộc vào mức độ bệnh (tức là nguy cơ tử vong) và các yếu tố nguy cơ của mầm bệnh MDR; và bước thứ hai là điều trị dứt điểm, mà bác sĩ lâm sàng nên cố gắng tránh lạm dụng kháng sinh.
Điều trị theo kinh nghiệm
Việc lựa chọn và thời điểm sử dụng các chất kháng sinh cần tính đến bốn thông số: mức độ nghiêm trọng của bệnh hiện tại, loại và số lượng các bệnh tiềm ẩn và mức độ nghiêm trọng của chúng, các yếu tố nguy cơ đối với mầm bệnh MDR và mô hình kháng thuốc tại địa phương. Các yếu tố nguy cơ đối với mầm bệnh MDR bao gồm tỷ lệ kháng mầm bệnh tại chỗ cao (> 25%), điều trị kháng sinh trong 90 ngày trước, nằm viện > 5 ngày, sốc nhiễm trùng khi khởi phát VAP, ARDS trước khi khởi phát VAP, điều trị thay thế thận cấp tính trước khi khởi phát VAP và sự xâm nhập của các mầm bệnh MDR trước đó [34, 65]. Ở những bệnh nhân không bị suy giảm miễn dịch với VAP khởi phát sớm và không có yếu tố nguy cơ đối với mầm bệnh MDR (như đã định nghĩa ở trên), có thể sử dụng đơn trị liệu với kháng sinh phổ hẹp (cephalosporin thế hệ thứ ba không chống Pseudomonas) (Bảng 3) [38] (tình huống này không được đề cập trong hướng dẫn IDSA/ATS [34]). Trong các tình huống khác, điều trị theo kinh nghiệm ban đầu nên bao gồm β-lactam phổ rộng nhắm mục tiêu Pseudomonas aeruginosa và/hoặc Enterobacteriaceae sản xuất ESBL (ceftazidime, cefepime, piperacillin – tazobactam hoặc carbapenem) cộng với tác nhân kháng Pseudomonas không β-lactam, chẳng hạn như aminoglycosid (amikacin hoặc tobramycin) hoặc fluoroquinolon (ciprofloxacin hoặc levofloxacin) (Bảng 3). Việc lựa chọn tác nhân β-lactam nên tính đến các kháng sinh đã sử dụng trước đó, tính nhạy cảm tại chỗ và sự cư trú trên bệnh nhân với mầm bệnh MDR. Ví dụ, một carbapenem nên được ưu tiên ở những bệnh nhân đã có vi khuẩn xâm nhập thuộc họ Enterobacteriaceae sản xuất ESBL. Thật vậy, mặc dù carbapenem được kê đơn quá mức ở người mang ESBL, 7–10% các đợt VAP ở những bệnh nhân này là do Enterobacteriaceae sản xuất ESBL, và dường như khó có thể không tính đến mầm bệnh này trong điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm [135, 136]. Hơn nữa, nó đã được chứng minh rằng 63% các biến chứng liên quan đến máy thở liên quan đến nhiễm trùng không phải là VAP hoặc không phải do nhiễm trùng ICU đã được ghi nhận [136], cho thấy rằng các nỗ lực cần được tập trung vào chiến lược chẩn đoán, chỉ sử dụng carbapenems ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng, và để ngưng carbapenems khi khả năng nhiễm trùng thấp.
Việc sử dụng các tác nhân beta-lactam mới (ceftazidime – avibactam, ceftolozane – tazobactam, meropenem – vaborbactam, imipenem – desbactam) trong điều trị VAP theo kinh nghiệm có lẽ nên được dành cho những bệnh nhân mang mầm bệnh MDR/XDR, chẳng hạn như
Enterobacteriaceae kháng carbapenem hoặc XDR Pseudomonas aeruginosa chỉ nhạy cảm với những loại thuốc này.
Các hướng dẫn IDSA/ATS năm 2017 khuyến cáo mức độ bao phủ theo kinh nghiệm đối với Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) ở những bệnh nhân đã dùng kháng sinh trong 90 ngày trước đó hoặc những bệnh nhân nhập viện tại các đơn vị có tỷ lệ lưu hành MRSA cao (> 20%) hoặc không rõ trong số bệnh nhân VAP [34]. Các hướng dẫn của Châu Âu nêu rõ rằng nên xem xét phạm vi bảo hiểm MRSA nếu đơn vị có > 25% chủng vi khuẩn Staphylococcus aureus đường hô hấp là MRSA [38]. Một nghiên cứu gần đây được thực hiện tại Hoa Kỳ cho thấy trong số 3562 bệnh nhân bị viêm phổi mắc phải tại bệnh viện (không đặc biệt là VAP) tại các bệnh viện có tỷ lệ nhiễm MRSA > 20%, chỉ có 5% tăng MRSA khi nuôi cấy bệnh phẩm đường hô hấp, cho thấy có khả năng 95% đã khỏi khi được điều trị bằng cách sử dụng tỷ lệ phổ biến MRSA trong toàn bệnh viện thay vì tỷ lệ phổ biến MRSA cụ thể theo VAP [34, 137]. Hơn nữa, tỷ lệ lưu hành MRSA VAP thấp ở một số quốc gia [65]. Do đó, việc sử dụng thuốc chống MRSA theo kinh nghiệm nên được hạn chế ở những đơn vị có tỷ lệ VAP thứ phát sau MRSA cao (> 20%), hoặc ở những bệnh nhân đã bị MRSA cư trú.
.png)
Bảng 3 Đề xuất điều trị kháng khuẩn ban đầu theo kinh nghiệm đối với viêm phổi do thở máy.
Các yếu tố nguy cơ MDR bao gồm điều trị kháng sinh trong 90 ngày trước, thời gian nằm viện > 5 ngày, sốc nhiễm trùng khi khởi phát VAP, hội chứng suy hô hấp cấp tính trước khi khởi phát VAP, điều trị thay thế thận cấp tính trước khi khởi phát VAP, cư trú bởi mầm bệnh MDR trước đó
VAP: Viêm phổi liên quan đến thở máy, MDR: kháng đa thuốc, MRSA: tụ cầu vàng kháng methicillin
* Tình huống này và các chất kháng khuẩn tương ứng không được đề cập trong hướng dẫn IDSA/ATS [34]
†Theo Ref [65]
‡Việc sử dụng theo kinh nghiệm của các thuốc này nên được hạn chế đối với những bệnh nhân bị nhiễm mầm bệnh cụ thể (Enterobacteriaceae kháng carbapenem hoặc Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc rộng rãi), theo thử nghiệm tính nhạy cảm trước đây cho thấy mầm bệnh nhạy cảm với tác nhân này.
Điều trị đặc hiệu theo mầm bệnh
Một trong những mục tiêu của bác sĩ lâm sàng là tránh lạm dụng kháng sinh. Đầu tiên, nên ngừng dùng kháng sinh nếu không tìm thấy mầm bệnh. Thật vậy, nhiều đợt nghi ngờ VAP không phải là VAP [64]. Thứ hai, ở những bệnh nhân VAP đã được chứng minh về mặt vi khuẩn học, nên thu hẹp kháng sinh khi có kết quả nuôi cấy và xét nghiệm tính nhạy cảm, bao gồm các biện pháp sau: rút kháng sinh chống MRSA nếu không cấy ra MRSA; hạn chế carbapenem cho các mầm bệnh chỉ nhạy cảm với carbapenem (nhiễm Enterobacteriaceae sản sinh ESBL, Pseudomonas aeruginosa hoặc Acinetobacter spp.); và sử dụng các tác nhân phổ hẹp ở bệnh nhân bị nhiễm các chủng nhạy cảm [82]. Ở những bệnh nhân có VAP do Enterobacteriaceae sản xuất ESBL nhạy cảm với piperacillintazobactam, việc sử dụng thuốc này có thể được thảo luận như một giải pháp thay thế cho carbapenem vì kết quả của thử nghiệm Merino có thể gây tranh cãi [138,139,140,141]. Hơn nữa, vị trí của các tác nhân beta-lactam mới (ceftolozane – tazobactam, ceftazidime – avibactam) như là tác nhân tiết kiệm carbapenem vẫn còn được xác định, vì tác động của chúng đến sự xuất hiện của kháng thuốc so với carbapenem vẫn chưa được biết đến. Việc sử dụng chúng nên được dành để làm tác nhân cuối cùng trong MDR/XDR các mầm bệnh khó xử lý (Enterobacteriaceae kháng carbapenem, XDR Pseudomonas aeruginosa…). Cuối cùng, liệu pháp kháng sinh có thể được chuyển sang đơn trị liệu một cách an toàn sau khi xác định được tác nhân gây nhiễm trùng và thu được kết quả về tính nhạy cảm, ngay cả đối với trực khuẩn Gram âm không lên men như Pseudomonas aeruginosa [142]. Thật vậy, tính hữu ích của liệu pháp phối hợp hầu hết là để tăng khả năng thích hợp của điều trị hơn là cải thiện tiên lượng của bệnh nhân. Do đó, nên tránh tăng gấp đôi mức độ bao phủ kháng Pseudomonas ở bệnh nhân VAP do Pseudomonas aeruginosa với liệu trình không biến chứng khi đã có các xét nghiệm về độ nhạy cảm [143, 144].
Thời gian điều trị
Cả hướng dẫn của Châu Âu và Hoa Kỳ đều khuyến cáo rằng thời gian điều trị kháng sinh đối với VAP không nên vượt quá 7 ngày ở hầu hết bệnh nhân, kể cả những người bị nhiễm trực khuẩn Gram âm không lên men (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp….) [34, 38, 65, 145]. Liệu trình dài hơn có thể thích hợp cho những bệnh nhân suy giảm miễn dịch và có thể cần thiết cho những bệnh nhân bị viêm mủ màng phổi, áp xe phổi, hoặc viêm phổi hoại tử [38]. Việc rút ngắn thời gian sử dụng kháng sinh dưới 7 ngày hiện không được khuyến cáo [34, 38, 65, 145], nhưng một số tác giả đã chứng minh rằng thời gian điều trị có thể được tùy chỉnh dựa trên động học của procalcitonin và đã có thể điều trị cho một số bệnh nhân <7 ngày bằng chiến lược này [80, 81, 146].
Phun khí dung
Việc sử dụng thuốc kháng sinh đã phát triển trong những năm gần đây, nhưng các ứng cử viên lý tưởng để nhận được phương pháp điều trị này vẫn chưa được xác định rõ ràng [147]. Cho đến nay, kháng sinh khí dung không thể được khuyến cáo thay thế cho đường tiêm tĩnh mạch, một phần vì thiếu dữ liệu về chỉ định này, một phần do 10–20% bệnh nhân VAP có đồng thời nhiễm khuẩn huyết, và một phần do việc sử dụng khí dung nhiều lần và lặp đi lặp lại hàng ngày có thể kéo dài thời gian thở máy [148, 149]. Việc sử dụng kháng sinh khí dung như một phương pháp điều trị bổ trợ (tức là ngoài liệu pháp tiêm tĩnh mạch hiệu quả) cũng không được khuyến khích; hai thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng gần đây không chứng minh được tính ưu việt của kháng sinh dạng khí dung (amikacin đơn độc hoặc kết hợp với fosfomycin) so với giả dược ở bệnh nhân VAP do “mầm bệnh truyền thống” [150, 151]. Do đó, nên hạn chế việc sử dụng kháng sinh dạng khí dung đối với bệnh nhân VAP với các tác nhân gây bệnh Gram âm XDR chỉ nhạy cảm với colistin hoặc aminoglycosid [149]. Thật vậy, ba phân tích tổng hợp cho thấy rằng ở những bệnh nhân bị nhiễm các mầm bệnh như vậy, việc sử dụng colistin khí dung kết hợp với colistin tiêm tĩnh mạch dẫn đến kết quả tốt hơn so với chỉ dùng colistin tiêm tĩnh mạch [152,153,154]. Liệu kháng sinh khí dung có thể làm giảm sự kháng thuốc của vi khuẩn hay không, theo đề xuất của hai nghiên cứu được thực hiện ở bệnh nhân viêm khí quản liên quan đến thở máy, vẫn còn được xác định [155, 156].
Phương pháp điều trị trong tương lai
Việc sử dụng các kháng thể đặc hiệu với mầm bệnh như một phương pháp điều trị bổ trợ hoặc phòng ngừa hiện đang được nghiên cứu. Aerucin (Aridis®) là mAb IgG liên kết với exopolysaccharide Pseudomonas alginate liên quan đến quá trình kết dính tế bào. Một nghiên cứu mù đôi, đối chứng với giả dược, giai đoạn 2 để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của nó như là liệu pháp bổ trợ cho kháng sinh tiêu chuẩn ở bệnh nhân HAP/VAP do P. aeruginosa (NCT00851435) đã được thực hiện gần đây, nhưng vẫn chưa có kết quả.
Các nghiên cứu gần đây đã đánh giá tính hữu ích của các kháng thể để vô hiệu hóa hoặc ức chế các yếu tố độc lực cụ thể của S. aureus hoặc P. aeruginosa [157]. Mục đích của loại chiến lược này là giảm nguy cơ phát triển VAP ở những bệnh nhân bị các mầm bệnh này xâm chiếm. Kết quả của những nghiên cứu này đầy hứa hẹn, vì thử nghiệm giai đoạn 2 nhắm vào các yếu tố độc lực của Pseudomonas aeruginosa cho thấy xu hướng giảm tỷ lệ nhiễm trùng do tác nhân gây bệnh này [158], và các kết quả được công bố gần đây của nghiên cứu SAATELITE, đã đánh giá một kháng thể chống lại độc lực của Staphylococcus aureus cũng có xu hướng giảm tỷ lệ mắc bệnh viêm phổi do Staphylococcus aureus [159]. Mặc dù chiến lược này mang tính phòng ngừa hơn chữa bệnh, nhưng tính hữu ích của các chất chống độc lực này như một chất bổ trợ cho kháng sinh vẫn còn phải được đánh giá.
Có nên điều trị sự tái hoạt hóa của vi rút không?
Không có câu trả lời dứt khoát cho câu hỏi này. Thử nghiệm PTH gần đây cho thấy rằng acyclovir không làm thay đổi số ngày không thở máy ở những bệnh nhân có biểu hiện của bệnh tái hoạt hóa hầu họng do HSV [160]. Tuy nhiên, thật thú vị, cùng một nghiên cứu đã báo cáo tỷ lệ tử vong gần như giảm đáng kể ở những bệnh nhân được ngẫu nhiên dùng acyclovir [160]. Dự phòng kháng vi-rút bằng valganciclovir hoặc valacyclovir có thể làm giảm sự tái hoạt hóa trong máu trong một nghiên cứu ngẫu nhiên trên 124 bệnh nhân [161]. Tuy nhiên, nhánh valacyclovir đã bị ngừng hoạt động sớm vì tỷ lệ tử vong cao hơn sau 28 ngày mà không có lời giải thích rõ ràng [161]. Trong một thử nghiệm can thiệp khác, điều trị dự phòng bằng ganciclovir không làm giảm nồng độ interleukin 6 trong huyết tương ở người lớn có huyết thanh dương tính với CMV bị bệnh nặng [57]. Tuy nhiên, nhóm ganciclovir đã có nhiều ngày không thở máy hơn ở cả nhóm dân số có ý định điều trị và nhóm nhiễm trùng huyết [57]. Cần có nhiều nghiên cứu hơn để đánh giá hậu quả lâm sàng chính xác của các phản ứng tái hoạt hóa của virus và liệu chúng có nên được xử trí hay không.
KẾT LUẬN
Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu, VAP vẫn là một trong những bệnh nhiễm trùng mắc phải ICU thường xuyên nhất và có liên quan đến việc gia tăng tỷ lệ tử vong. Việc sử dụng phương pháp lấy mẫu nào vẫn còn là một vấn đề tranh cãi. Các công cụ vi sinh mới nổi có thể sẽ sửa đổi phương pháp tiếp cận thông thường của chúng ta để chẩn đoán và điều trị VAP trong tương lai tiếp theo. Các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn là cần thiết để xác nhận rằng các gói kết hợp nhiều chiến lược phòng ngừa có thể cải thiện kết quả. Điều trị nên được giới hạn trong 7 ngày trong đại đa số các trường hợp. Nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để xác định và đánh giá các phương pháp điều trị mới.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
