✴️ Bệnh lý di truyền phân tử và tác dụng điều trị Lơxêmi cấp tiên tuỷ bào của ATRA và AS203 (P2)

VAI TRÒ CỦA ATRA VÀ AS₂0, TRONG ĐIỀU TRỊ APL

Từ những năm 90 của thế kỷ trước, nhờ phát minh của Trung Quốc (một nước có tỷ lệ APL cao), về ATRA (All-trans-Rétionic Acide) điều trị APL, cho tới nay đã có khoảng > 3500 bệnh nhân từ nhiều nước trên thế giới đã được điều trị, tỷ lệ đạt ơi bệnh hoàn toàn rất cao (70 - 80%), tỷ lệ sống không bệnh trên 5 năm đạt trên 0% - 80%, tỷ lệ tái phát 30 - 40% (2,4,9). Từ năm 1995 nhiều tài liệu quốc tế từ Anh, Nhật, Tây Ban Nha, Mỹ đã công bố kết quả điều trị APL bằng As₂0₃ (arsenic trioside) một chất chống ung thư đã sử dụng từ thế kỷ 18, nó bị lãng quyên một thời gian dài, nay lại được áp dụng điểu trị APL, tỷ lệ đạt lui bệnh rất cao (80 - 90%), tối phát ít, ít tác dụng phụ, điểu trị tái phát APL rất hiệu quả (5,6,12), nếu phối hợp với ATRA thì kết quả lại càng tốt, tỷ lệ tái phát thấp và thời gian tái phát kéo dài (13). Với các kết quả thu được, nhiều nhà nghiên cứu lớn của thế giới đã minh chứng ATRA và As₂0₃ là các thuốc đầu tiên điều trị theo cơ chế gene di truyền phân tử. ATRA và As₂0₃ có tác dụng phá vỡ liên kết gen PML/RAR-α, giải phóng receptor RAR-α, lặp lại cấu trúc của nhân tế bào, phục hồi quá trình sinh sản và biệt hoá của tế bào TTB trở thành bạch cầu hạt trung tính, đồng thời giải phóng đường tự tiêu huỷ bình thường (apoptosis), lặp lại vòng sống bình thường của tế bào tiền tuỷ bào (promyelocytic cells).

Hình 4.12. Sơ đồ phác hoạ cơ chế tác dụng điều trị "đích" lơxê mi cấp tiền tuỷ bào (APL) bằng ASTRA và As₂0₃

Vai trò của điều trị hỗ trợ:

Bên cạnh điều trị “đích” chống liên kết PML/RAR-CC bằng ATRA và Arsenic trioside, còn phải đặc biệt chú ý điều trị cốc rối loạn do lơxêmi cấp tiền tuỷ bào gây nên, như rối loạn đông máu do giảm hoạt tính các yếu tố đông máu, giảm tiểu cầu, nhiễm trùng nặng do giảm nặng bạch cầu hạt trung tính; thiếu máu do tuỷ xương bị ức chế; tăng sản xuất các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu (tăng các cytokin, tăng sản phẩm hoạt hoá bổ thể, tăng các men tiêu protein...). Điều trị các rối loạn này tập trung vào hai hướng: ức chế hoạt hoá các yếu tố đông máu, bổ thể, cytokin... bằng corticoid và bù đắp các sản phẩm máu hợp lý.

Hinh 4.13. Sơ đồ phác họa các hướng điều trị hỗ trợ lơxêmi cấp tiền tuỷ bào

Các số 1, 2, 3, 4, 5 chỉ các rối loạn do APL gây nên; Số 6 và 7 chỉ hướng can thiệp.

Sơ đồ trên cho thấy trong điều trị hỗ trợ cần đặc biệt chú ý sử dụng corticoid liều cao (solumedrol tiêm nhỏ giọt đường tĩnh mạch), bù đắp các sản phẩm máu thiếu, chống nhiễm trùng bằng kháng sinh phổ rộng, hoặc truyền khối bạch cầu tươi.

Kết quả điều trị APL bằng ATRA và As₂O_a tại Viện HHTM TW:

Sau khi đã chẩn đoán xác định là APL, bằng cả 4 phương pháp: hình thái, hoá tế bào, miễn dịch và di truyền, từ 1999 với sự hỗ trợ của BV Thiên Tân và Công ty Hanyi (Trung Quốc), chúng tôi đã điều trị ATRA cho 71 bệnh nhân APL với liều 40mg/ngày X 30 ngày, sau đó dùng liều 20mg X 60 ngày, tổng cộng 90 ngày điểu trị chính thức.

Kết quả cho thấy có 57 bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn (LBHT) (>80%) sau 15 - 27 ngày điều trị, chỉ tiêu đánh giá lui bệnh hoàn toàn dựa theo tiêu chuẩn WHO (2001). Tỷ lệ tái phát sau 24 tháng là 31%, trong đó có 2 bệnh nhân tái phát lần 2.

Để điều trị APL tái phát, chúng tôi đã điều trị cho 8 bệnh nhân bằng AS₂O₃ đơn độc (Sở dĩ chì có 8 bệnh nhân tái phát lần đầu được điều trị bằng As₂0₃ vì khi đó chúng tôi chỉ có 8 liều As₂0₃ từ hãng Hanyi (TQ) tài trợ). Kết quả cho thấy cả 8 bệnh nhân LBHT sau 20 ngày điều trị, tiếp theo bệnh nhân được điều trị đủ 30 ống (10mg/ống/ngày). Thời gian lui bệnh hoàn toàn theo tiêu chuẩn WHO của 8 bệnh nhân này là 15 - 20 ngày. Qua theo dõi không nhận thấy có tác dụng phụ nào cả ở 8 bệnh nhân. Có 2 bệnh nhân tái phát lần 2 được điều trị bằng As₂0₃, một bệnh nhân LBHT, 1 bệnh nhân tử vong trong thời gian điều trị, bệnh nhân tái phát đã LBHT và tử vong sau 3 tháng LBHT. Tới tháng 10/2002 hết thuốc điều trị, nhưng số bệnh nhân LBHT sau ATRA (49 bệnh nhân) và sau As₂0₃ (8 bệnh nhân) vẫn được theo dõi, khám và kiểm tra sức khoẻ 2 - 3 tháng một lần.

Kết quả theo dõi sau 5 - 8 năm cho thấy có 49 bệnh nhân trong số 57 bệnh nhân LBHT còn liên hệ, số còn lại thay đổi địa chỉ không liên hệ được (8 bệnh nhân). Trong số 49 còn liên hệ có 25 bệnh nhân sống, 24 bệnh nhân tử vong do không có As₂0₃ để điều trị tái phát (chưa được nhập). 25 bệnh nhân sống được khám lâm sàng, làm các xét nghiệm: công thức máu, tủy đồ, cấy nhiễm sắc thể, dấu ấn miễn dịch (các CD34,33,38,13,14,15; CD3,4,8,16/61), chức năng thực bào của bạch cầu hạt trung tính với tụ cầu trắng không gây bệnh và hạt latex, được đánh giá trên 3 chỉ số: % thực bào, chỉ số thực bào và % diệt khuẩn của thực bào (tỷ lệ tụ cầu bị diệt trong thực bào).

Kết quả sau kiểm tra cho thấy:

Về lâm sàng: cả 25 bệnh nhân sống (51%), họ đã trở về làm việc với chuyên môn của mình, có 4 bệnh nhân làm việc nội chợ, 3 bệnh nhân (2 nữ, 1 nam) đã xây dựng gia đình và sinh con khoẻ mạnh, sau 10-13 năm theo dõi số bệnh nhân này sống khỏe mạnh (ảnh trang cuối).

Về xét nghiệm, tất cả đều không phát hiện thấy tế bào blast ở máu - số lượng HC > 4 triệu, HST > 130g/l, tiểu cầu > 200g/l, tuỷ đồ không thấy tế bào blast; nguyên tuỷ bào 0,7%, tiền tuỷ bào 2,8%, dòng bạch cầu hạt phát triển hoàn toàn bình thường, số lượng bạch cầu > 7G/l, trong đó bạch cầu trung tính chiếm 4G/l, tỷ số này hoàn toàn giống người bình thường (đây là dòng bạch cầu đã bị bệnh) (hình 4.14). Kiểm tra về khả năng thực bào và diệt khuẩn cho kết quả hoàn toàn giống người bình thường (nhóm chứng - người bình thường). Điều này nói lên chức năng chính của bạch cầu hạt trung tính đã phục hồi hoàn toàn (H4.15a, 4.15b, 4.15c). Chất lượng sống tốt 80% trở lại công việc cũ, 20% lao động trong gia đình. Trong đó có 4 thanh niên (1 nam, 3 nữ) xây dựng gia đình và đã có cháu (cháu nhỏ nhất 3 tuổi, cháu lớn nhất 6 tuổi), (hình 4.16) - Theo dõi tác dụng phụ của ATRA và As₂0₃ sau 9 - 10 năm chưa phát hiện thấy biến đổi gì ơ các cơ quan.

KẾT LUẬN

Nhờ các tiến bộ về khoa học kỹ thuật cơ chế bệnh lý gene trong APL đã được chứng minh do liên kết gene PML/RAR-α, liên kết này đã làm bất hoạt RAR-α cản trở biệt hoá của dòng tiền tuỷ bào và phát triển thành ung thư APL. ATRA và As₂0₃ có tác dụng giải phóng RAR-α lặp lại cấu trúc nhân tế bào, lặp lại câu trúc bình thường của NST 15,17; phục hồi đường biệt hoá của tiền tuỷ bào, cùng với tác dụng hỗ trợ của corticoid và các sản phẩm máu, RLĐM sớm được cải thiện. Tạo máu của bệnh nhân phục hồi nhanh chóng nhất là tiểu cầu và bạch cầu hạt trung tính, số bệnh nhân LBHT không bệnh (51%)có chất lượng sống tốt, sau 8-9 năm sống và lao động gần như bình thường, nếu được chẩn đoán sớm và có đủ thuốc ATRA và As₂0₃ thì tỷ lệ này còn tăng >80%. Do đó, có thể nói ATRA và As₂0₃ là thuốc hàng đầu có hiệu quả điều trị “đích” rối loạn gene RAR-α ở bệnh nhân lơxêmi cấp tiền tuỷ bào.

Kết quả theo dõi phục hồi tế bào tủy xương sau LBHT:

Hình 4.14a. Tế bào tuỷ xương bệnh nhân APL đạt lui bệnh hoàn toàn sau 30 ngày điều trị bằng ATRA hoặc As₂O₃

1             2             3             4             5              6

Hình 4.14b. Hình ảnh biệt hoá trở lại của dòng bạch cẩu hạt trung tính sau 3 tuần điều trị bằng ATRA, hoặc As₂0₃

Hình 4.15a. Thực bào hạt latex: chứng (A), nghiệm (B)

A. Người bình thường (chứng +)         B. Bệnh nhân M3 lui bệnh hoàn toàn

Hình 4.15b. Thực bào tụ cầu

A. Người bình thường. Tụ cầu bắt màu vàng cam (tụ cầu chết)	B. BN M3 CR. Tụ cầu bắt màu xanh (tụ cầu sống)

Hình 4.15c. Khả năng diệt khuẩn của tụ cấu trở lại bình thường. Màu xanh là tê bào sống, màu da cam là tế bào chết

Hai bệnh nhân LBHT đã xây dựng gia đình có cháu 3 tuổi khỏe mạnh

Các bệnh nhân đã lui bệnh hoàn toàn, sống không bệnh trên 5 năm (tháng 9/2007)

Gia đình bệnh nhân Ph. (x) (M3) sau 14 năm điếu trị hiện tại sức khoe tốt, lao động bình thường. Các con của bệnh nhân đều khoẻ mạnh. Nay mở xưởng gỗ có 10 công nhân (SỐ 60 Đức Minh, Thanh Bình,TP Hải Dương)

Bệnh nhân Ngô Mạnh H.(x) Sau điều trị 12 năm (2001 - 2013) đã khỏi bệnh hoàn toàn.

Hiện tại sống không bệnh, lao động và sinh hoạt binh thường (20/01/2014).

(Số 30 Trần Quốc Toản - Hà Nội).

(Khi bố bị bệnh con mới lên 4, nay con (XX) đó vào Đại học Y Quân đội năm thứ nhất

Hình thái tế bào tủy giai đoạn khỏi bệnh

Hình thái tế bào tủy giai đoạn cấp tính

Hình 4.16. Một vài hình ảnh về kết quả điều trị bệnh ung thư máu ác tính thể tiền tủy bào (M3)

PHÁC ĐỒ (QUY TRÌNH) CHẨN ĐOÁN

Nguyên tắc:

• Chẩn đoán sớm, chính xác, đánh giá mức độ RLĐM, thiếu máu, nhiễm trùng, sớm bù đắp lặp lại cân bằng nội mỏi.
• Phải coi các xét nghiệm cho đối tượng này là xét nghiêm cấp cứu, để có quyết định điểu trị.

Tiêu chuẩn có giá trị chẩn đoán:

Lâm sàng: Bệnh xuất hiện đột ngột, diễn biến nhanh ở người trẻ khoẻ mạnh với các biểu hiện: xuất huyết nhiều nơi, thiếu máu, nhiễm trùng, sốt, suy sụp toàn thắn.

Xét nghiệm:

• Máu: bạch cẩu hạt trung tinh, tiểu cầu, hồng cầu giảm nặng, có tế bào non tiền tuỷ bào (10-90%).
• Đông máu: giảm các yếu tố đông máu, PT, APTT tibrinogen giảm, nghiệm pháp rượu (+), von Kaulla (+), sản phẩm tiêu sợi huyết (D-Dimer) (+), DIC (+).
• Tuỷ đồ: số lượng tế bào tuỷ tăng, (có thể giảm), tế bào ác tính (blast tiền tuỷ bào) tăng >20%, nguyên sinh chất có hạt đặc hiệu thô liên kết thành bó (thể Auer); M3v: có nhân đối xứng, NCS có hạt đặc hiệu, nhỏ khó phát hiện.
• Hoá tế bào: MPO (+), Sudanden (+), PAS(-), nhuộm esteraza không đặc hiệu (+): có CD34 (-) CDm(+); có NST t(15,17), có gene bệnh lý PML/RAR-α (+).

Chẩn đoán (+).

• Lâm sàng diễn biến nhanh, xuất huyết rầm rộ ở người trẻ, suy sụp toàn thân.
• Xét nghiệm có blast tiền tuỷ bào thể M3 hoặc M3v; rối loạn đồng máu theo hướng giảm đông, DIC (+), di truyền t (15,17), có gene bệnh PML/RAR-α.

PHÁC ĐỔ ĐIỀU TRỊ

Nguyên tắc:

Cùng với điều trị "đích” bằng ATRA hoặc As203 hoặc phối hợp cả hai; phải bồi phụ kịp thời các yếu tố đông máu, lượng HST theo kết quả XN).

Sử dụng ngay từ đẩu liều cao corticoid hoặc dexamithason để ngăn ngừa hoạt hoá các yếu tố đông máu, bổ thể, huyết tương, ngăn tác dụng kích hoạt của các sản phẩm blast tiền tuỷ bào.

Phác đồ điều trị:

Điều trị đích: ATRA (all-trans-retinoic acid) 10mg/v X 4v/ngày, chia 2 lần uống cách nhau 12 giờ, uống liên tục trong 30 ngày, sau LBHT tiếp tục uống cho tới ngày thứ 90 với liều 2v/ngày, chia 2 lần. Điều trị bằng arsemic triosid 1 ống (10mg)/ngày + 500ml nước muối 0,9% truyền TM X 30 ngày.

Điều trị ức chế kích hoạt các yếu tổ đông máu, bổ thể và các yếu tố khác của huyết tương: corticoid 2-5mg/kg/ngày cho tới khi ngừng xuất huyết. Thường dùng solumedrol tiêm truyền tĩnh mạch 2-4 ổng loại 40mg/ống tiêm truyền tĩnh mạch với huyết thanh mặn - ngọt. Dùng cho tới hết xuất huyết.

Bồi phụ các sản phẩm máu (truyền máu từng phẩn):

• Khối tiểu cầu đậm đặc khi số lượng TC < 50G/I. Truyền 1-2đv TC/ngày X 2-3 ngày, khối BC hạt trung tính tươi (chống nhiễm trùng).
• Huyết tương tươi đông lạnh khi có giảm các yếu tố đông máu.
• Tủa lạnh khi có giảm sợi huyết (DIC +).

Chăm sóc bệnh nhân: tinh thẩn, dinh dưỡng, chống nhiễm trùng.

Theo dõi:

• Tình trạng lâm sàng, xuất huyết, hội chứng ATRA.
• Xét nghiệm máu 3 ngày 1 lần tế bào máu, đông máu nếu bệnh nhân nặng: cách ngày xét nghiệm máu 1 lần, chú ý sự thay đổi của blast TTB, BC hạt, TC, DIC
• Theo dõi và xử lý kịp thời các tác dụng phụ nhất là hội chứng ATRA.

Tiên lượng:

• Dựa vào các chỉ tiêu.
• Phác đồ trên cho kết quả sau 10-15 ngày điều trị, đạt LBHT sau 25-30 ngày, phục hồi nhanh.
• Lâu dài: chất lượng sống tốt, cấy cụm (Colony) tố bào tủy phát triển tốt; mất chuyển đoạn NST t (15, 17) gen bệnh PML/RAR-α (-).

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

  facebook.com/BVNTP

  youtube.com/bvntp