Các bệnh tăng sinh tuỷ mạn áctính (myeloprolllerative disorders)

Tăng sinh tuỷ mạn ác tính hay còn gọi là hội chứng tăng sinh tuỷ ác tính là một nhóm bệnh lý đơn dòng của tế bào gốc vạn năng. Bệnh gây nên do sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào gốc sinh máu trong tuỷ xương, tiến triển mạn tính do liên quan tới khả năng biệt hoá đến giai đoạn trưởng thành của tế bào này.

Nhóm bệnh lý gồm 4 bệnh:

Đa hồng cầu nguyên phát

Tăng tiểu cầu nguyên phát

Xơ tuỷ hay còn gọi là lách to sinh tuỷ nguyên phát

Lơ xê mi dòng bạch cầu hạt.

ĐA HỒNG CẦU NGUYÊN PHÁT (POLYCYTHAEMLA VERA)

Định nghĩa

Đa hồng cầu nguyên phát là một bệnh tăng sinh tuỷ mạn ác tính được đặc trưng bằng sự tăng sinh quá mức của tế hào gốc sinh máu vạn năng nghiêng về dòng hồng cầu làm tăng thể tích khối hồng cầu toàn thể.

Sinh lý bệnh

Bệnh gây nên do hậu quả của sự tăng sinh ác tính có tính chất đơn dòng của tế bào gốc sinh máu. Sự tăng sinh này nghiêng về dòng hồng cầu. Đây là hiện tượng tăng sinh tự nhiên của các tế bào gốc sinh hồng cầu với nồng độ erythropoietin rất thấp trong tuần hoàn, do tính mẫn cảm bất thường với vết erythropoietin. Bằng chứng trong nuôi cấy là sự mọc tự nhiên tế bào gốc BFU-E, CFU-E ở tuỷ xương mà không cần có mặt của erythropoietin. Sự tăng sinh dòng hồng cầu dẫn đến tăng thể tích khối hồng cầu toàn thể làm tăng độ quánh máu, tốc độ tuần hoàn chậm lại dễ gây biến chứng tắc mạch. Sự tăng sinh tế bào gốc cũng làm ảnh hưởng đến chất lượng và số lượng của các dòng bạch cầu hạt và tiểu cầu còn lại.

Chẩn đoán xác định

Hoàn cảnh phát hiện

Bệnh thường xảy ra ở người trên 50 tuổi, hiếm gặp ở tuổi trẻ (5 % ở tuổi dưới 40). Nam mắc bệnh nhiều hơn nữ. Bệnh khởi phát âm thầm và được phát hiện nhân một số hoàn cảnh sau: làm huyết đồ hệ thống, nhân một biến chứng tắc mạch và hiếm khi là các biểu hiện của đa hồng cầu...

Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng cơ năng liên quan đến tăng độ quánh máu

Đau đầu, chóng mặt, buồn ngủ, ruồi bay trước mặt, dị cảm.

Ngứa sau khi tắm nước nóng

Cơ thể mệt mỏi gầy sút...

Triệu chứng thực thể

Đỏ da (vùng mặt và đầu chi) và niêm mạc đỏ tím( kết mạc mắt, môi, lưỡi).

Lách to vừa phải (75% trường hợp).

Có thể có gan to.

Các biểu hiện của biến chứng

Tắc mạch

Chảy máu

Gút, sỏi thận do tăng acid uric

Loét dạ dày tá tràng do tăng histamin.

Triệu chứng cận lâm sàng

Công thức máu

Dòng hồng cầu: Hb trên 160g/l và Ht trên 47 % ở nữ, Hb trên 180g/l và Ht trên 55% ở nam. Hồng cầu bình sắc, đôi khi nhược sắc hồng cầu nhỏ, hồng cầu lưới có thể tăng trong trường hợp chảy máu.

Dòng bạch cầu: tăng bạch cầu vừa phải chủ yếu là bạch cầu trung tính, đôi khi tăng bạch cầu Ua base.

Dòng tiểu cầu: tăng tiểu cầu vừa phải.

Đo thể tích khối hồng cầu toàn thể:

Sử dụng Cr51 cho phép xác định được khôi hồng cầu toàn thể. Khẳng định đa hồng cầu khi thể tích khối hồng cầu toàn thể > 32ml/kg ở nữ, >36ml/kg ở nam trong khi thể tích huyết tương bình thường.

Tuỷ đồ: ít giá trị chẩn đoán. Chủ yếu là hình ảnh tuỷ giàu tế bào.

Sinh thiết tuỷ xương: tuỷ giàu tế bào, tăng sinh ba dòng tế bào đặc biệt là tăng sinh và loạn sản dòng mẫu tiểu cầu, đôi khi kèm theo xơ hoá tuỷ.

Các xét nghiệm khác tiên quan đến bất thường về chất lượng của các dòng

Dòng tiểu cầu: máu chảy kéo dài, có thể tăng hoặc giảm kết dính tiểu cầu với collagen và ATP.

Dòng bạch cầu hạt: tăng phosphatase kiềm bạch cầu, tăng transcobalamin I, II kéo theo tăng vitamin B12, tăng histamin và acid uric.

Dòng hồng cầu: độ quánh máu tăng, Fe huyết thanh đôi khi giảm do tăng sản xuất hồng cầu

Nhiễm sắc thể Ph1: âm tính

Chẩn đoán xác dịnh dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán của nhóm nghiên cứu da hóng cẩu thật của Mỹ

Al: tăng thể tích khôi hồng cầu toàn thể: nữ >32ml/kg, nam >36ml/kg.

A2: độ bão hoà oxy bình thưòng: Sa02 > 92%.

A3: lách to

Bl: tiểu cầu > 400G/1

B2: bạch cầu > 12G/1

B3: PAL > 100

B4: vitamin B12 > 900pg/ml

B5: mọc tự nhiên của tế bào gốc sinh dòng hồng cầu (BFU-E, CFU-E) không cần sự có mặt của erythropoietin

Chẩn đoán xác định khi:

Có 3 tiêu chuẩn chính AI + A2 + A3

Hoặc A1+A2+ 2 tiêu chuẩn nhóm B.

Chẩn đoán phân biệt

Đa hồng cầu giả: thể tích khối hồng cầu toàn thể không tăng gặp trong các trường hợp:

Cô đặc máu

Thalassemie thể nhẹ

Đa hồng cầu thật thứ phát: liên quan đến sự tăng sản xuất erythropoietin gặp trong các trường hợp:

Thiếu oxy tổ chức gây tàng tiết erythropoietin

Suy hô hấp: viêm phế quản mạn, xơ phổi

Bệnh tim: thông trái phải, thông động- tĩnh mạch phổi

Ngộ độc mạn khí oxyd carbon: nghiện thuốc lá

Đa hồng cầu ở độ cao

Hội chứng PICK WICK ở những người béo phì kèm theo xanh tím và ngủ gà

Methehemoglobin

Do khối u: tăng tiết erythropoietin còn gọi là chất erythropoietin-like:

u thận: ung thư thận, u thận, kén thận, thận đa nang.

u gan: ung thư gan, kyste d gan.

u buồng trứng lành tính hoặc ác tính

u xơ tử cung

u mạch máu tiểu não

Do bệnh nội tiết: bệnh lý về androgen, điều trị bằng corticoid dài ngày

Đa hồng cầu gia đình chưa rõ nguyên nhân.

Tiến triển và biến chứng

Tiến triển:

Bệnh tiến triển chậm, phụ thuộc vào điều trị:

Nếu không điều trị: sống dưới 1 năm

Nếu điều trị có thể sông trên 10 năm

Biến chứng

Tắc mạch

Rất thường gặp, tỷ lệ tăng lên trong trường hợp có tăng số lượng tiểu cầu. Có thể tắc động mạch hoặc tĩnh mạch.

Chảy máu:

Liên quan đến rối loạn chức năng tiểu cầu

Loét dạ dày - tá tràng

Gút hoặc sỏi thận- tiết niệu

Xơ tuỷ: biểu hiện bằng giảm ba dòng

Chuyển thành lơ xẻ mi cấp: cố nguy cơ cao khi dùng P32 trong điều trị

Ung thư khác: gặp ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế sinh tuỷ dài ngày.

Có thể ung thư đường tiêu hoá hoặc da.

Điều trị

Mục đích làm giảm thể tích khối hồng cầu toàn thể và hạn chế sự tăng sinh của ba dòng.

Rút máu: chỉ định khi Ht > 50%

Rút mỗi lần khoảng 300-400ml X 2 lần/ltuần

Có thể gây giảm sắt huyết thanh

Thuốc ức chế sinh tuỷ

Busulfan ( myelosan, musulían, myleran) viên 2mg

Hydreoxy viên 0,5g

Nhược điểm là theo dõi khó, khi dùng kéo dài dễ chuyển thành lơxêmi cấp.

P32: liều tiêm lml Curie /10kg trọng lượng sau 4 tháng tiêm liều thứ hai

Thường chỉ định cho người già > 65 tuổi, có nhiều nguy cd về mạch máu, khó theo dõi điều trị nếu dùng thuốc.

Ưu điểm: theo dõi đơn giản.

Nhược điểm: nguy cơ chuyển thành lơxêmi cấp.

TĂNG TIỂU CẦU NGUYÊN PHÁT (PRIMARY THROMBOCYTOPENIA)

Định nghĩa

Tăng tiểu cầu nguyên phát là một bệnh tăng sinh tuỷ mạn ác tính được đặc trưng bởi sự tăng sinh quá mức của tế bào gốc vạn năng nghiêng về dòng mẫu tiểu cầu làm tăng số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi

Sinh lý bệnh

Đây là bệnh lý đơn dòng của tế bào gốc vạn năng xu hướng nghiêng về dòng mẫu tiểu cầu. Mẫu tiểu cầu tăng sinh trong tuỷ xương có rối loạn về biệt hoá dẫn đến tiểu cầu trưởng thành ở ngoại vi có rối loạn về cấu trúc và chức năng. Sự thay đổi này khiến cho tiểu cầu ngoại vi có hai xu hướng tăng kết dính tự nhiên dẫn đến tác mạch hoặc giảm kết dính dẫn đến chảy máu trên lâm sàng.

Chẩn đoán

Hoàn cảnh phát hiện:

Bệnh thường gặp ở người trên 50 tuổi được phát hiện tình cờ khi làm xét nghiệm hệ thông hoặc khi vào viện vì các biến chứng tắc mạch hoặc chảy máu.

Triệu chúng lâm sàng

Các biểu hiện của tắc mạch

Tắc vi mạch: cơn đau buốt hoặc dị cảm, hoại tử đầu chi, loét cẳng chân

Tắc động- tĩnh mạch: ở não, võng mạc, cơ tim, tĩnh mạch chi dưới, tĩnh mạch lách.

Các biểu hiện của chảy máu

Thường là chảy máu ở dưới da, niêm mạc tự nhiên hoặc sau sang chấn

Có thể vừa có triệu chứng chảy máu vừa có triệu chứng tắc mạch trên cùng một bệnh nhân.

Lách to: gặp trong 50% trường hợp.

Triệu chứng cận lâm sàng

Huyết đồ

Không có thiếu máu chỉ có thiếu máu khi có chảy máu

Bạch cầu tăng vừa phải khoảng 10-20GA chủ yếu là tăng bạch cầu đoạn trung tính

Tiểu cầu: 90% trường hợp có số lượng tiểu cầu >1000G/1. Trên lam nhuộm Giemsa tiểu cầu tập trung thành đám lón, tiểu cầu kích thước to nhỏ, tiểu cầu khổng lồ.

Tuỷ đồ: tuỷ giàu tế bào, tăng sinh dòng mẫu tiểu cầu với nhiều hình thái

Sinh thiết tuỷ xương

Tuỷ tăng sinh toàn bộ với tăng sinh rối loạn hình thái dòng mẫu tiểu cầu, mẫu tiểu cầu thường đứng tập trung thành đám. Xơ hoá dạng reticulin mức độ vừa phải.

Nhiễm sắc thể

Không có bất thường đặc hiệu vẽ nhiễm sắc thể.

Nhiễm sắc thể Ph- âm tính

Đông máu toàn bộ

Thời gian máu chảy bình thường (2/3 trường hợp) hoặc kéo dài (1/3 trường hợp)

Giảm dính, giảm ngưng tập tiểu cầu (trên 1/2 trường hợp).

Chẩn đoán phân biệt

Tăng tiểu cầu phản ứng

Sau cắt lách bất kể căn nguyên gì

Chảy máu ồ ạt

Tan máu cấp

Nhiễm khuẩn cấp

Thiếu máu thiếu sắt

Hội chứng viêm mạn tính: nhiễm trùng mạn tính, ung thư, bệnh của tổ chức liên kết.

Tăng tiểu cầu trong các bệnh tăng sinh tuỷ mạn ác tỉnh còn lại

Tăng tiểu cầu trong hội chứng rối loạn sinh tuỷ

Chẩn đoán xác định

Tiểu cầu tảng trên 500G/1

Loại trừ các nguyên nhân tăng tiểu cầu thứ phát.

Tiến triển và biến chứng

Tiến triển: chậm, đòi sống trung bình từ 10-15 năm, điều trị tốt có thể có đòi sống gần như bình thường

Biến chứng

Tắc mạch và/ hoặc chảy máu là nguyên nhân tử vong chính

Xơ tuỷ

Chuyển thành lơ xê mi cấp: rất hiếm gặp

Điều trị

Thường chỉ định khi tiểu cầu tăng trên 1000G/l

Chống dính tiểu cầu bằng aspirin

Thuốc ức chế sinh tuỷ: hydreoxy, busulfan

P32: thường dùng cho người già

XƠ TUỶ NGUYÊN PHÁT (MYELOÍIBROSIS)

Định nghĩa

Xơ tuỷ nguyên phát hay còn gọi là lách to sinh tuỷ (spleno megalie myeloide) hoặc xơ tuỷ xương hoá đá (osteo-myelosclerose) là một bệnh tăng sinh tuỷ mạn ác tính. Bệnh có đặc điểm là tăng sinh quá trình sinh máu kèm theo xơ tuỷ và dị sản tuỷ ở gan và lách.

Sinh lý bệnh

Bệnh lý này là hậu quả của tăng sinh đơn dòng tế bào gốc trong tuỷ xương. Trong đó xơ tuỷ là một biểu biện phản ứng của tổ chức tuỷ với sự tăng sinh này. Dường như xơ tuỷ có liên quan đến tăng sinh mẫu tiểu cầu (hạt (X của tiểu cầu chứa yếu tố tăng trưởng đối với fibroblast và yếu tố 4 có thể ức chế được collagen). Sự hình thành xơ tuỷ là từ sợi collagen. Thoạt đầu là những sợi collagen typ III (reticulin), dần dần trở thành collagen già xơ hoá typ I. Một quá trình tạo xương được hình thành và phát triển ngay trong lòng của những sợi collagen mối tạo thành, tạo nên hiện tượng xơ cứng xương (osteo sclerose). Song song quá trình xơ hoá là quá trình sinh máu ngoài tuỷ ở lách, gan (dị sản). Tuy nhiên đó là sinh máu không hiệu lực, không thể bù lại tình trạng giảm sinh tuỷ do xơ hoá tuỷ.

Chẩn đoán xác định

Hoàn cảnh phát hiện

Bệnh thường gặp ở lứa tuổi từ 50-60, nhưng hiếm gặp các trường hợp >60 tuổi.

Bệnh có thể được phát hiện tình cò qua việc làm xét nghiệm hệ thống.

Bệnh còn được phát hiện khi bệnh nhân có một trong số các triệu chứng gợi ý sau: thiếu máu, tăng thể tích lách, chảy máu hoặc có các dâu hiệu toàn thân.

Triệu chứng lâm sàng

Lách to là triệu chứng thường gặp nhất và nổi bật nhất với kích thước của lách thường quá rốn. Gan to gặp trong 50% trường hợp. Ngoài ra có thể có các triệu chứng thiếu máu, tăng áp lực tĩnh mạch cửa, chảy máu dưới da niêm mạc, toàn thân gầy sút, ra mồ hôi....

Triệu chứng cận lâm sàng

Nhìn chung ban đầu bệnh có biểu hiện là tăng sinh ở tuỷ xương với tăng sô' lượng tế bào, sau đó là giảm sinh tuỷ với giảm ba dòng tế bào máu ngoại vi.

Huyết đồ

Hồng cầu: thiếu máu bình sắc hồng cầu bình thường, hồng cầu lưới tăng nhẹ hoặc thiếu máu nhược sắc hồng cầu kích thước to nhỏ đa hình thái hồng cầu lưới giảm. Có thể gặp đa hồng cầu ở mức độ vữa phải (hiếm gặp). Có hồng cầu non ra máu ngoại vi

Bạch cầu: số lượng bạch cầu tăng vừa phải (khoảng 20G/l), có hiện tượng bạch cầu chưa trưởng thành ra máu (nhưng myeloblast <10%), tăng bạch cầu ưa acid và ưa base. Ở giai đoạn muộn có thể số lượng bạch cầu giảm.

Tiểu cầu: số lượng tiểu cầu bình thường hoặc giảm nhưng có thể tăng nhẹ. Hình thái thường gặp là tiểu cầu to, khổng lồ. Có thể gặp mẫu tiểu cầu ra máu ngoại vi

Tuỷ đồ: ít có giá trị chẩn đoán vì xơ tuỷ nên rất khó hút được tế bào tuỷ

Sinh thiết tuỷ: đây là xét nghiệm bắt buộc để chẩn đoán xác định. Sinh thiết tuỷ cho phép đánh giá được mật độ tế bào tuỷ và tình trạng xơ hoá

Giai đoạn I: tuỷ tăng sinh cả ba dòng với hình ảnh xơ tuỷ loại reticulin.

Giai đoạn II: tuỷ còn giàu tế bào kèm theo xơ hoá tuỷ loại collagen

Giai đoạn III: tuỷ nghèo tế bào, xơ tuỷ loại collagen với sự tạo thành tổ chức xương mối.

Chụp nhấp nháy tuỷ xương ( Sintigraphie medullaire) bằng cách gắn I111, Fe59, CrM: xét nghiệm này cho phép khẳng định quá trình sinh máu tập ở gan, lách còn tuỷ xương thì sinh máu rất ít. Đo thể tích máu bằng Cr51 cho thấy có sự hoà loãng máu.

quang xương: 40% trường hợp có hình ảnh đậm đặc xương, đặc biệt là ở đốt sống.

Tăng acid uric chứng tỏ có tăng dị hoá tế bào

Một số xét nghiệm khác

Nhiễm sắc thể Phi âm tính

Định lượng vitamin B12 tăng

PAL ( phosphatase kiềm bạch cầu ) bình thường hoặc tăng

Một số xét nghiệm cho thấy có bất thường về chức năng tiểu cầu.

Chẩn đoán phân biệt:

Với xơ tuỷ thứ phát trong các trường hợp sau:

Các bệnh còn lại trong hội chứng tăng sinh tuỷ ác tính, hội chứng rối loạn sinh tuỷ, hội chứng tăng lympho, lơ xê mi cấp M7...

Các bệnh lao, ung thư di căn tuỷ xương...

Tiến triển và biến chứng

Tiến triển:

Bệnh tiến triển chậm. Đời sống trung bình của bệnh nhân là 4-5 năm. Thường tiến triển dần thành suy tuỷ xương hoặc lơ xê mi cấp.

Biến chứng:

Các biến chứng thường gặp là: gút, sỏi thận, chảy máu hoặc tắc mạch (do bất thường về chức năng tiểu cầu), cổ trướng, chảy máu tiêu hoá (do tăng áp lực tinh mạch cửa), suy tim (do tang thể tích tuần hoan, thiếu máu nặng), suy tuỷ xương, chuyển thành lơ xê mi cấp (20% trường hợp ).

Điều trị

Tăng thải trừ acid uric bằng lợi niệu mạnh, kiềm hoá nước tiểu và dùng thuốc allopurinol.

Điều trị hoá trị liệu trong trường hợp bạch cầu, tiểu cầu, hồng cầu tăng nhiều, lách to cứng. Thuốc thường sử dụng là hydrea, dùng liều 15-20mg/kg cân nặng.

Tia xạ vùng lách chỉ định trong trường hợp lách qúa to.

Corticoid dùng khi có biểu hiện tan máu.

Androgen dùng trong trường hợp giảm sinh tủy.