MỞ ĐẦU
Hội chứng trisomy 18 được mô tả lần đầu tiên bởi Edwards và cs năm 1960. Vì vậy hội chứng này còn được gọi là hội chứng Edwards. Tần suất của hội chứng trisomy 18 là 1/6000-8000 và được gặp ở nữ nhiều hơn nam, tỷ lệ nam : nữ là 1 : 3-4.
Tỷ lệ chết của trisomy 18 trong thời kỳ bào thai khá cao, theo Hook chỉ có 2,5% trường hợp còn sống đến khi sinh.
TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG
Các triệu chứng thường gặp (trên 50% bệnh nhân hoặc hơn)
Tổng quát
Vận động thai yếu, khóc yếu sau sinh, thời gian mang thai thay đổi (1/3 sinh sớm và 1/3 sinh muộn). Đa ối, thai nhỏ, chỉ có một động mạch rốn, thai kém phát triển, trọng lượng khi sinh trung bình 2340 g. Giảm sản cơ vân, mô dưới da và mô mỡ. Chậm phát triển tâm thần, tăng trương lực (giai đoạn sơ sinh). Giảm đáp ứng âm thanh.
Sọ mặt
Chẩm nhô, khoảng cách hai thái dương hẹp. Tai dị dạng, bám thấp. Khe mắt ngắn. Miệng nhỏ, mở khó khăn, vòm khẩu cái hẹp. Hàm nhỏ.
Tay, chân
Bàn tay nắm chặt, ngón trỏ chồng lên ngón thứ ba, ngón thứ năm chồng lên ngón thứ tư. Không có rãnh xa ở ngón thứ năm, rãnh xa ngón tay thứ ba và thứ tư có thể có hoặc không. Có vân cung thấp trên nhiều ngón tay. Giảm sản móng đặc biệt là ở ngón tay và ngón chân thứ năm. Ngón chân cái ngắn và vẹo ngoài, cong vểnh lên trên.
Ngực
Xương ức ngắn, giảm số lượng trung tâm cốt hóa. Núm vú nhỏ.
Thành bụng
Thoát vị bẹn hoặc thoát vị rốn và/hoặc tách cơ thẳng bụng.
Khung chậu và hông
Xương chậu nhỏ, dạng khớp háng hạn chế.
Bộ phận sinh dục
Tinh hoàn ẩn ở nam giới.
Da
Có tình trạng da thừa, hơi nhiều lông ở trán và lưng. Da nổi vân (prominent cutis marmorata).
Tim
Thông liên thất, thông liên nhĩ, còn ống động mạch.
A.Bàn tay nắm chặt với ngón trỏ đè lên ngón giữa; B. Vân cung; C. Ngón cái ngắn, gập về phía mu bàn chân; D. Tăng trương lực cơ
Các triệu chứng ít gặp (khoảng 10-50% bệnh nhân)
Sọ mặt
Trán rộng, đầu nhỏ, giảm sản hố mắt. Nếp quạt ở mắt, sa mí mắt, đục giác mạc. Sứt môi, hở hàm.
Tay, chân
Bàn tay vẹo về phía xương quay hoặc xương trụ, giảm sản hoặc không có ngón tay cái, rãnh khỉ. Bàn chân đế giày trượt băng (rocker-bottom foot) với gót và lòng bàn chân lồi tròn. Dính ngón chân thứ hai và thứ ba.
Ngực
Tương đối rộng, có thể kèm khoảng cách giữa hai núm vú rộng.
Bộ phận sinh dục
Nữ có giảm sản môi lớn với âm vật lớn.
Hậu môn
Hậu môn không đúng tư thế hoặc có hình phễu.
Tim
Van động chủ và/hoặc van động mạch phổi hai mảnh, có nhiều nốt trên các lá van, hẹp động mạch phổi, hẹp động mạch chủ.
Phổi
Sự phân thùy phổi bất thường, có trường hợp thiếu phổi phải.
Cơ hoành
Giảm sản cơ hoành, có kèm hoặc không tình trạng nhão cơ hoành và gây thoát vị cơ hoành.
Bụng
Có túi thừa Meckel, mô tụy và/hoặc lách lạc chỗ. Thoát vị rốn. Đại tràng xoay không hoàn toàn.
Thận
Thận hình móng ngựa, thận lạc chỗ, niệu quản đôi, thận ứ nước, thận đa nang.
Các triệu chứng hiếm gặp (dưới 10% trường hợp)
Hệ thần kinh trung ương
Liệt mặt, giảm myelin hóa, hồi não nhỏ (microgyria), giảm sản tiểu não, khiếm khuyết thể chai, não úng thủy, thoát vị màng tủy (meningomyelocele).
Sọ mặt
Xương sọ có nhiều rãnh ngoằn ngoèo, hố yên dài và nông. Khe mắt xiên, hai mắt xa nhau, tật khuyết mống mắt, đục thủy tinh thể, nhãn cầu nhỏ. Hẹp hoặc bịt kín lỗ thông mũi sau (choanal atresis).
Tay
Dính ngón tay thứ ba và thứ tư, nhiều ngón, đốt giữa ngón út ngắn, tay hình càng cua.
Xương khác
Bất sản xương quay, cốt hóa không hoàn toàn xương đòn, cột sống hình nêm, cổ ngắn, vẹo cột sống, xương sườn bất thường, xương ức lõm, trật khớp háng.
Bộ phận sinh dục
Nam : lỗ đái lệch thấp, bìu chẻ đôi.
Nữ : tử cung chẻ đôi, bất sản buồng trứng.
Tim mạch
Động mạch vành bất thường, chuyển vị trí, tứ chứng Fallot, hẹp động mạch chủ, tim lệch phải, bất thường động mạch dưới đòn, sinh màng trong ở động mạch gây nên hẹp và can-xi hóa lớp giữa động mạch.
Bụng
Hẹp môn vị, hẹp đường mật ngoài gan, giảm sản túi mật, sỏi mật, u Wilms.
Thận
U Wilms.
Nội tiết
Giảm sản tuyến giáp hoặc thượng thận.
Khác
U máu, giảm sản tuyến ức, dò khí-thực quản, giảm tiểu cầu.
DIỄN BIẾN TỰ NHIÊN
Những đứa trẻ mắc hội chứng trisomy 18 thường yếu và ít có khả năng sống sót, thường phải hồi sức ngay sau khi sinh và có những lúc ngưng thở trong giai đoạn sơ sinh. Trẻ bú yếu, có thể phải nuôi dưỡng qua ống thông mũi-dạ dày. Tuy nhiên, ngay cả khi được chăm sóc tối ưu, trẻ cũng rất kém phát triển. 50% trẻ chết trong vòng tuần đầu và phần lớn số trẻ còn lại chết trong 12 tháng tiếp theo. Chỉ khoảng 5-10% sống sót qua năm đầu tiên và đều chậm phát triển tâm thần nặng. Mặc dù hầu hết những trẻ sống trên 1 tuổi đều không thể đi được nếu không hỗ trợ và giao tiếp bằng lời của chúng cũng chỉ hạn chế trong một vài từ đơn giản, nhưng điều quan trọng là một số trẻ trisomy có thể cười và tương tác với các thành viên trong gia đình. Có ít nhất 10 báo cáo về những trẻ trisomy 18 có thể sống trên 10 tuổi. Một khi đã chẩn đoán xác định, cần phải xem xét đến những phương tiện y học hỗ trợ. Đồng thời cần phải chú trọng đến cảm giác cá nhân của bố mẹ và trẻ trong từng trường hợp cụ thể. Theo Baty và cs, trung bình một trẻ trisomy 18 còn sống sau sinh có thời gian điều trị tại hồi sức cấp cứu là 16,3 ngày; dùng máy thở là 10,1 ngày; 13% có phẫu thuật giai đoạn sơ sinh.
ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN CỦA HỘI CHỨNG EDWARDS
Di truyền tế bào
Hội chứng Edwards phần lớn là do có 3 nhiễm sắc thể 18, rất ít các trường hợp liên quan đến chuyển đoạn hoặc bất thường cấu trúc khác của nhiễm sắc thể 18.
Các nghiên cứu di truyền phân tử về đa hình di truyền của DNA cho thấy nhiễm sắc thể 18 thừa trong trisomy này có nguồn gốc từ mẹ trong hơn 90% trường hợp và sự không phân ly chủ yếu xảy ra trong giai đoạn giảm phân II của mẹ. Điều này khác với trisomy 21 là rối loạn không phân ly chủ yếu xảy ra ở giảm phân I của mẹ.
Trong một số nhỏ trisomy 18 với nhiễm sắc thể thừa có nguồn gốc từ bố, hầu hết là do không phân ly trong nguyên phân sau thụ tinh. Tần suất tinh trùng mang hai nhiễm sắc thể 18 rất thấp, chỉ khoảng 0,4% và không khác biệt so với tần suất tương ứng của các nhiễm sắc thể khác.
Trisomy 18 cũng có thể xảy ra tình trạng khảm. Tùy theo tỷ lệ tế bào bình thường trong cơ thể ít hay nhiều mà triệu chứng lâm sàng sẽ thay đổi từ mức giống như trisomy 18 thuần đến mức biểu hiện nhẹ, không đặc hiệu. Có những trường hợp karyotype tế bào máu ngoại vi hoàn toàn bình thường, khi đó phải thực hiện nuôi cấy nguyên bào sợi ở da để phát hiện khảm ở mô này. Việc thực hiện kỹ thuật FISH (lai tại chỗ huỳnh quang) trên tế bào lympho máu ngoại vi ở gian kỳ cũng rất hữu ích trong việc phát hiện các trường hợp khảm mức độ thấp. Trái lại, một trường hợp có karyotype tế bào máu mang trisomy 18 thuần nhưng triệu chứng lâm sàng nhẹ không tương xứng thì cần tìm biểu hiện khảm trong các tế bào ở mô khác.
Di truyền phân tử
Những vùng quan trọng trên nhiễm sắc thể 18 có ảnh hưởng đến kiểu hình trisomy 18 chủ yếu nằm trên nhánh dài, trong khi đó nhánh ngắn hầu như không ảnh hưởng đến kiểu hình. Hiện nay có nhiều nghiên cứu về các vùng đặc hiệu trên nhánh dài nhiễm sắc thể 18 gây triệu chứng lâm sàng của hội chứng Edwards, tuy nhiên chưa có sự thống nhất về quan điểm.
Hiện nay, gene transthyretin (TTR) khu trú ở vùng 18q11→ 12.1 được xem là gene ứng cử viên trong hội chứng này. Người ta đã xác định được sự quá biểu hiện của gene TTR trong gan và ruột của thai trisomy 18 từ 20-23 tuần, nhưng không có hiện tượng này trong thai trisomy 18 từ 10 đến 14 tuần.
MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA THAI GIÚP CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH TRISOMY 18
Trong các nghiên cứu di truyền tế bào ở thai sẩy, trisomy 18 được tìm thấy ít hơn trisomy 21. Tuy nhiên, trong số các thai bất thường (kiểu dị dạng hoặc chậm phát triển) được lập karyotype thì trisomy 18 là loại bất thường nhiễm sắc thể được gặp nhiều nhất. Vì thế, trong khi rất khó để chẩn đoán trước sinh trisomy 21 bằng siêu âm thai, thì các trisomy 18 (và cả 13) lại rất dễ chẩn đoán nhờ vào các dị tật chính có thể phát hiện qua siêu âm thai, kèm theo tình trạng thai chậm phát triển, thiểu ối hoặc đa ối.
Chẩn đoán có thể được thực hiện trong 3 tháng đầu, khi sàng lọc trisomy 21 bằng cách phối hợp tuổi mẹ và độ mờ da gáy vào tuần thứ 10-14. Trong một nghiên cứu đa trung tâm trên 91.091 phụ nữ mang thai đơn, có 106 thai trisomy 18 và trong đó có 83% được nhận dạng bằng sàng lọc độ mờ da gáy. Trisomy 18 có thể được phát hiện sớm dựa vào những bất thường ở bàn tay và những dấu hiệu siêu âm trong sọ bao gồm các nang đám rối màng mạch, não thất nhỏ, giãn bể dưới nhện tiểu-hành não (còn gọi là bể sau, cysterna magna). Tỷ lệ nang đám rối màng mạch trong quần thể chung vào giữa thai kỳ là khoảng 1%. Nếu nang này là dấu hiệu chỉ điểm về siêu âm duy nhất thì nguy cơ thai bị trisomy 18 là khoảng 1/80. Nguy cơ này tăng lên đáng kể nếu có thêm các bất thường khác được phát hiện. Trong thực hành chẩn đoán trước sinh, khi có bất kỳ một sự phối hợp nào giữa các dị tật chính được phát hiện qua siêu âm thai (tim bẩm sinh, thoát vị rốn, thoát vị tủy-màng tủy, bệnh tắc nghẽn đường tiết niệu, đa ối do tắc hẹp thực quản, bàn tay nắm chặt, khuyết tật tay chân) và tình trạng chậm phát triển trong tử cung, có kèm hoặc không các chỉ số bất thường khi sàng lọc bằng xét nghiệm sinh hóa huyết thanh mẹ đều gợi ý chẩn đoán trisomy 18.
Có một mối liên quan chặt chẽ giữa trisomy 18 với bất thường giải phẫu, với tỷ lệ 97% trong số 30 thai trisomy 18 được khảo sát. Sáu chỉ điểm (nang đám rối màng mạch, dị tật hệ thần kinh trung ương, da gáy bất thường, thông liên thất, bất thường đường tống máu của tim, mất cân xứng giữa buồng tim phải-trái) và một sự kết hợp giữa các chỉ điểm (mất cân xứng giữa buồng tim phải-trái và bất thường đường tống máu của tim) có vai trò trong nhận dạng 93% thai trisomy 18, với tỷ lệ dương tính giả là 8,9%. Các chỉ điểm không phải tim mạch (nang đám rối màng mạch, dị tật hệ thần kinh trung ương, bất thường da gáy) có vai trò trong nhận dạng 77% thai trisomy 18, với tỷ lệ dương tính giả là 3,9%. Ngược lại, các dấu hiệu bình thường về giải phẫu chỉ có thể sử dụng để làm giảm chứ không loại bỏ được nguy cơ trisomy 18.
TƯ VẤN DI TRUYỀN
Trisomy 18 là một bất thường nhiễm sắc thể có liên quan mật thiết đến tuổi mẹ, tuy nhiên do không có dữ liệu nên chưa thiết lập được các tần suất sinh con trisomy 18 theo tuổi mẹ cũng như nguy cơ lặp lại trong gia đình. Nhìn chung trong tư vấn di truyền có thể xem nguy cơ lặp lại sinh con trisomy 18 dưới 1% cho những lần mang thai tiếp theo.
Có những thông báo lẻ tẻ cho thấy có những phụ nữ đã từng hai lần mang thai trisomy 18 hoặc một lần trisomy 18 và một lần trisomy 13 (hoặc trisomy 21), thậm chí đã từng mang thai với trisomy 13, trisomy 18 và trisomy 21. Những trường hợp này đều liên quan đến tuổi mẹ lớn khi mang thai. Vì vậy, thật khó xác định liệu có một yếu tố nguy cơ nào khác hay không.
Trong trường hợp hội chứng Edwards do bố/mẹ là người mang bất thường cấu trúc thể cân bằng của nhiễm sắc thể 18, nguy cơ tái mắc thường cao hơn có ý nghĩa. Tuy nhiên, nguy cơ chính xác sẽ tùy thuộc loại bất thường nhiễm sắc thể và đặc điểm về sự phân ly nhiễm sắc thể trong gia hệ (nếu điều này được biết).
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Gardner R. J. M., Sutherland G. R. (1996), Chromosome abnormalities and genetics counseling, 2nd edition, Oxford University Press.
Gersen S. L., Keagle M. B. (1999), The principles of clinical cytogenetics, Humana Press.
John L. B., Carey J. C., Bamshad M. J., White R. L. (2003), Medical Genetics, Mosby Publishing.
Jones K. L. (2006), Smith’s Recognizable patterns of human malformation, 6th edition, Elsevier Inc.
Rimoin D. L., Connor J. M., Pyeritz R. E., Korf B. R. (2002), Emery and Rimoin’s Principles and practice of medical genetics, 4th edition, Churchill Livingstone.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
