ĐIỀU TRỊ: LIỆU PHÁP ỨC CHẾ ANDROGEN CÁCH QUÃNG TRONG UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT DIỄN TIẾN XA
Tối ưu hoá điều trị nội tiết trong ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) diễn tiến xa còn nhiều điểm bàn cãi trong đó có vấn đề điều trị liên tục hay cách quãng.
Phân tầng nguy cơ UT TTL theo NCCN phiên bản 2.2014 : 5 nhóm
Nguy cơ rất thấp: T1c và điểm Gleason ≤ 6 và PSA<10 và < 3 mẫu sinh thiết (+) và tỉ trọng PSA <0,15ng/mL/g
Nguy cơ thấp: T1-T2a và điểm Gleason ≤ 6 và PSA < 10ng/ml
Nguy cơ trung bình: T2b -T2c hay điểm Gleason=7 hay PSA từ 10-20 ng/ml
Nguy cơ cao: T3a hay điểm Gleason từ 8-10 hay PSA > 20ng/ml
Nguy cơ rất cao: T3b -T4 hay N1 hay M1
Bệnh nhân này thuộc nhóm nguy cơ rất cao (có di căn xương)
Hướng điều trị nhóm bệnh nhân nguy cơ rất cao/di căn, theo NCCN 2.2014
Bệnh nhân này thuộc nhóm nguy cơ rất cao, có di căn, theo NCCN điều trị chủ yếu là liệu pháp triệt androgen (androgen deprivation therapy-ADT) hoặc xạ trị kết hợp ADT.
Dùng nội tiết cách quãng trong ung thư tuyến tiền liệt diễn tiến xa
Chẹn androgen tối đa (MAB) nhằm ức chế toàn bộ androgen của cả tinh hoàn lẫn tuyến thượng thận. Tuy nhiên, hậu quả là các tác dụng phụ gặp trong đa số bệnh nhân sau 3 – 6 tháng.
Khi triệt tiêu androgen liên tục (continuous androgen deprivation-CAD) điều trị ung thư tuyến tiền liệt sau khoảng 24 tháng có sự gia tăng PSA trở lại và phát sinh hiện tượng kháng cắt tinh hoàn (castration resistant prostate cacer - CRPC). Dùng nội tiết cách quãng trên thực nghiệm có thể kéo dài thời gian dẫn đến tình trạng kháng cắt tinh hoàn [9]
Các nghiên cứu pha III
Các nghiên cứu chủ yếu so sánh IAD với CAD: có khoảng 11 thử nghiệm pha III nhưng trong đó chỉ có 3 nghiên cứu chủ lực là của Crook [2], Calais da Silva [1] và Hussain [3,4]
Các nghiên cứu so sánh IAD với CAD về tỉ lệ sống còn toàn bộ (OS) và tỉ lệ sống không tiến triển bệnh (PFS) [10]
|
Nghiên cứu |
|
Bệnh |
Tiến triển |
OS |
|
Miller |
|
Di căn |
= |
= |
|
Tunn |
|
Tái phát sau RP |
= |
NR |
|
Mottet |
|
Di căn |
= |
= |
|
Calais da Silva (SEUG 9401) |
Hỗn hợp |
= |
= |
|
|
Crook/Klotz |
(SWOG JPR.7) |
Tái phát M0 |
+ |
= |
|
Hussain |
(SWOG 9345) |
Di căn |
NR |
Kém hơn |
Trong UT TTL tiến triển tại chỗ di căn: Thử nghiệm SEUG 9401 (South European Urooncology Group) [1]
626 bệnh nhân T3-4 M0-1. Khởi đầu 3 tháng điều trị nội tiết theo kiểu MAB. Các BN có PSA < 4 ng/mL hoặc giảm hơn 80% so với trị số ban đầu sẽ được chia ngẫu nhiên làm 2 nhóm: IAD hoặc CAD. Ở nhóm IAD: phân nhóm có PSA < 4 ng/mL sẽ bắt đầu điều trị lại khi PSA > 10 ở BN có triêu chứng hoặc PSA > 20 ở BN không triệu chứng; phân nhóm có PSA giảm hơn 80% sẽ bắt đầu điều trị lại khi PSA gia tăng > 20% so với nadir Kết quả: không khác biệt về tỉ lệ sống còn toàn bộ (OS) ở hai nhóm. (Hình 6)
Thử nghiệm SEUG 9401: Không khác biệt về sống còn toàn bộ giữa IAD và CAD trong ung thư TTL diễn tiến xa
Trong tái phát sinh hóa: Thử nghiệm SWOG JPR.7 [2]
Crook phân ngẫu nhiên 1386 BN có PSA > 3 ng/mL sau xạ trị thành nhóm dùng IAD hay CAD.
Sau 6,9 năm: nhóm điều trị cách quãng tương đương nhóm điều trị liên tục về sống còn toàn bộ (8,8 so với 9,1 năm; HR=1,02, 95% CI, 0,86-1,21) (Hình 7)
Nhiều BN chết vì K TTL ở nhóm điều trị IAD hơn nhưng có nhiều BN chết vì nguyên nhân khác hơn ở nhóm điều trị CAD. Ở nhóm điều trị IAD: triệu chứng yếu mệt, rối loạn chức năng đường tiểu, cơn bừng mặt, ước muốn tình dục, chức năng cương cải thiện hơn
Thử nghiệm SWOG JPR.7. IAD không thua kém CAD về sống còn toàn bộ
Trong UT TTL có di căn:
Thử nghiệm SWOG 9346
Hussain và cs đánh giá IAD so với CAD. Sau 7 tháng dùng ADT, 1535 BN có PSA ≤ 4 ng/mL được phân ngẫu nhiên thành điều trị cách quãng hay liên tục. Sau 9,8 năm: OS là 5,1 năm so với 5,8 năm, HR=1,10, 95% CI, 0,99-1,23.
Kết luận: không kết luận được về OS và không loại trừ được nguy cơ tử vong cao hơn 20% ở nhóm điều trị cách quãng. Ở nhóm IAD: chức năng cương và sức khỏe tinh thần tốt hơn sau điều trị 3 tháng nhưng sau đó không còn rõ nữa. (Hình 8)
Thử nghiệm SWOG 9346: Nguy cơ tử vong của nhóm IAD: 1,10
Ước tính gộp về tỉ số nguy cơ (HR) đối với (A) Sống còn toàn bộ (OS), (B) Thời gian dẫn đến tiến triển bệnh (TTP), (C) Sống còn đặc hiệu đối với ung thư (PCaSS): IAD so với CAD [7]
Có thể điều trị nội tiết cách quãng ở những bệnh nhân nào?
Theo Mottet và cs, 2011 [5], bệnh nhân có đáp ứng với ADT với PSA giảm về trị số bình thường: ở bệnh nhân chưa điều trị trước đó: PSA < 4 ng/mL, ở bệnh nhân tái phát PSA sau xạ trị hoặc phẫu thuật : PSA < 0,5 ng/mL.
Khi nào dùng lại ADT?
Các trị số PSA kích hoạt dùng lại ADT BN ung thư
Nhận xét kết quả điều trị trên bệnh nhân này
Chẩn đoán: UT TTL, giai đoạn cT3b Nx M1, nguy cơ rất cao, có di căn xương.
Từ tháng 11/2008 đến 7/2014: trong thời gian gần 6 năm bệnh nhân đã được điều trị 3 chu kỳ (MAB-ngưng thuốc) và chưa phát sinh tình trạng kháng cắt tinh hoàn. Đây có thể được xem là thắng lợi của IAD vì đã kéo dài thời gian dẫn đến tình trạng káng cắt tinh hoàn.
Mức PSA để ngưng thuốc ở bệnh nhân này (ung thư di căn, chưa điều trị) chỉ cần 4 ng/mL nhưng tôi đã quá dè dặt (ngưng thuốc ở khoảng 0,1 ng/mL). Điều này làm thời gian dùng thuốc của bệnh nhân là khoảng 1 năm, dài hơn so với thời gian khuyến cáo là 6-9 tháng (thời gian hằng định tương đối) [10]. Tương tự, mức PSA để dùng lại MAB ở bệnh nhân này là khoảng 8 ng/mL, khá dè dặt so với khuyến cáo là 10 ng/mL.
Nhận định hiện nay của Hướng dẫn điều trị của Hội Tiết niệu châu Âu, 2013 IAD chưa được chứng minh làm kéo dài tình trạng nhạy với điều trị nội tiết hay làm tăng OS
Mặc dù ích lợi về chất lượng cuộc sống là ít hơn sự kỳ vọng (ngoại trừ một số ít nghiên cứu), IAD được dung nạp tốt hơn và có ích lợi về chức năng tình dục.
Các lợi ích lâu dài khác, tuy chưa được chứng minh rõ ràng, có thể là giúp bảo vệ xương và / hoặc giúp tránh hội chứng chuyển hóa.
Trong hầu hết các nghiên cứu, có sự phục hồi testosterone nên đây cũng là cách điều trị thiến cách quãng.
KẾT LUẬN
Liệu pháp ức chế androgen cách quãng cho thấy cũng có hiệu quả như liệu pháp ức chế androgen liên tục đồng thời có lợi thế về khả năng dung nạp và chất lượng cuộc sống. Trường hợp lâm sàng này là một bằng chứng hợp lý để khuyến cáo sử dụng liệu pháp cách quãng với điều kiện bệnh nhân đáp ứng một số tiêu chuẩn. Liệu pháp ức chế androgen cách quãng đã dần được đưa vào các phiên bản hướng dẫn điều trị mới nhất của Hiệp hội Tiết niệu châu Âu và NCCN 2.2014, tuy vẫn còn dè dặt.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Calais da Silva F et al, Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group. Eur Urol 2009; 55-1269-77
Crook J.M. et al. Intermittent androgen suppression for rising PSA level after radiotherapy. N Engl J Med, Sept 2012, 367:895-903.
Hussain M. et al. Intermittent (IAD) versus continuous androgen deprivation (CAD) in hormone sensitive metastatic prostate cancer patients: Results of SWOG 9346 (INT-0162), an international phase III trial. ASCO 2012.
Hussain M. et al. Commentary on « Intermittent versus continuous androgen deprivation in prostate cancer » . N Engl J Med 2013;368(14):1314-25
Mottet et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2011; 59: 572-583;
NCCN Clinical practice Guidelines in Oncology, Prostate cancer.Version 2.2014.
Niraula S., Le LVV, Tannock IF. Treatment of prostate cancer with intermittent versus continuous androgen deprivation: a systematic review of randomized trials. J Clin Oncol 2013 Jun 1;31(16):2029-36.
Guidelines on Prostate cancer. EAU 2013
Sato N, Gleave ME, Bruchovsky N, Rennie PS, Goldenberg SL, Lange PH, Sullivan LD. Intermittent androgen suppression delays progression to androgen-independent regulation of prostate-specific antigen gene in the LNCaP prostate tumour model. J Steroid Biochem Molec Biol 1996 May;58(2):139-46.
Tunn U. et al. The current status of intermittent androgen deprivation (IAD) therapy for prostate cancer: putting IAD under the spotlight. BJU Int 2007;99 (Suppl 1):19-22.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
