Điều trị chống kết tập tiểu cầu bằng thuốc uống và truyền tĩnh mạch

Huyết khối hình thành như thế nào?

Trước đây, cơ chế của hệ thống đông máu được chia thành đường nội sinh (với tất cả các yếu tố cần thiết đều hiện diện trong máu), đường ngoại sinh (cần có 1 vài yếu tố bên ngoài mạch máu), và đường chung (trong đó cả 2 đường tham gia). Tuy nhiên trong những năm gần đây một sơ đồ đông máu mới được đưa ra bao gồm 3 bước: sự khởi đầu, sự khuếch đại và sự nhân lên (Bảng 18-1).

Heparin không phân đoạn (KPĐ) và heparin trong lượng phân tử thấp (TLPTT) tác dụng vào khâu nào của quá trình đông máu?

Những tác nhân dược lý có thể ảnh hưởng lên quá trình đông máu ở những khâu khác nhau. Heparin KPĐ và heparin TLPTT không chỉ là tác nhân chống đông máu (thrombin = yếu tố II) mà còn là chất ức chế yếu tố Xa (FXa), một thành phần quan trọng của quá trình đông máu. Đông máu được khởi phát bởi yếu tố mô (tissue factor-TF), một thụ thể trên tế bào đối với yếu tố VII hoạt hóa (FVIIa), yếu tố này có rất ít hoạt tính enzym cho đến khi nó gắn với TF. Một khi đã được gắn kết, FVIIa sẽ khởi phát việc hoạt hóa lần lượt yếu tố IX (FIXa) và X (FXa). Yếu tố X hoạt hóa sẽ chuyển một lượng nhỏ prothrombin thành thrombin, đủ để  kích hoạt tiểu cầu và yếu tố V và VIII, những yếu tố chính của sự đông máu (Fig. 18-1).

Heparin không phân đoạn tác dụng như thế nào?

Heparin KPĐ là một hỗn hợp không đồng nhất các polysaccharides có chiều dài khác nhau, với trọng lượng phân tử thay đổi từ 5.000-30.000 daltons. Heparin KPĐ tác động bằng cách gắn kết thông qua một chuỗi pentasaccharide đặc hiệu vào antithrombin (một chất điều hòa nội sinh của quá trình đông máu), từ đó đưa đến sự thay đổi cấu trúc antithrombin, làm gia tăng ái lực của nó với các chất mà nó điều hòa là thrombin và yếu tố Xa.

Liều khuyến cáo của heparin không phân đoạn trong hội chứng mạch vành cấp như thế nào?

Liều khuyến cáo hơi khác biệt giữa Trường Môn Tim Mạch Hoa Kỳ/Hội Tim Hoa Kỳ (ACC/AHA) và Hội Tim Mạch Châu Âu (ESC), cũng như là Hội Bác sĩ Lồng ngực Hoa Kỳ (ACCP).

• ACC/AHA: 60 U/kg bolus (tối đa 4000 U), sau đó truyền khởi đầu với liều 12 U/kg (tối đa 1000 U/hr). anti-Xa mục tiêu từ 0.3-0.7; aPTT mục tiêu là 1.5-2.5 lần chứng (60–80 giây theo khuyến cáo của ACCP)
• ESC: 60 to 70 U/kg bolus (tối đa 5000 U), sau đó truyền khởi đầu với liều 12 to 15 U/kg (tối đa 1000 U/hr). aPTT mục tiêu là 50-75 giây (1.5–2.5 lần chứng).

Heparin trọng lượng phân tử thấp tác dụng như thế nào?

Heparin TLPTT bắt nguồn từ sự phân chia hóa học của chuỗi heparin không phân đoạn dài hơn thành những chuỗi saccharide ngắn hơn (có trọng lượng phân tử từ 4000-6000 daltons). Những chuỗi ngắn này có tác dụng ức chế yếu tố Xa (và do đó ức chế sự tạo lập thrombin) mạnh hơn ức chế thrombin. Những chuỗi ngắn này cũng ít có xu hướng gắn kết với protein không liên quan đến quá trình đông máu, và vì thế chúng có tác dụng chống đông mạnh hơn, kéo dài hơn và dễ dự đoán hơn. Heparin TLPTT lại có thêm những thuận lợi từ việc duy trì hoạt tính kháng thrombin (vì còn giữ lại một số chuỗi dài) và do đó vẫn có thể ức chế một cách đáng kể hoạt động của thrombin nếu không có quá nhiều thrombin. Heparin TLPTT thường dùng trong tim mạch là enoxaparin (Lovenox). Có khá nhiều nghiên cứu so sánh enoxaparin với heparin KPĐ (TIMI 11B, ESSENCE, A-to-Z, INTERACT, SYNERGY). Nhìn chung trong hầu hết nghiên cứu, enoxaparin đưa đến ít biến chứng thiếu máu cục bộ hơn và nhiều biến chứng chảy máu hơn so với heparin KPĐ. Ở bệnh nhân NMCT ST chênh lên đã điều trị thuốc tiêu sợi huyết, một chiến lược điều trị với enoxaparin cho thấy hiệu quả tốt hơn việc sử dụng heparin KPĐ (EXTRACT).

Có cần chỉnh liều của enoxaparin trên bệnh nhân suy thận?

Có. Enoxaparin được thải bởi thận nhiều hơn heparin KPĐ. Trên bệnh nhân có độ thanh thải dưới 30 ml/phút, liều khuyến cáo là 1mg/kg mỗi 24 giờ (thay vì mỗi 12 giờ). Với bệnh nhân suy thận nặng và hội chứng mạch vành cấp, đặc biệt những bệnh nhân phải tiến hành thông tim và có thể phải tái tưới máu thì nên sử dụng heparin KPĐ.

Chất kháng Xa  pentasacharide là gì?

Một pentasaccharide có nguồn gốc từ một mẩu 5 saccharide của heparin gắn với antithrombin. Bởi vì nó không còn lại đuôi tác dụng của saccharides, nó không tạo thuận lợi cho việc gắn thrombin vào antithrombin; vì vậy nó được xem như một chất kháng Xa thuần túy, mặc dù nó có thể có những tác dụng nhỏ khác vào các khâu đầu của quá trình đông máu. Dù sao đi nữa, nó vẫn gián tiếp tác động chống lại yếu tố Xa (như heparin KPĐ và heparin TLPTT) ở chỗ nó cần antithrombin làm làm chất trung gian. Nó được biết rõ là không gây ra việc hình thành phức hợp heparin-PF4 và do đó không đi kèm nguy cơ của giảm tiểu cầu do heparin. Chất kháng Xa được nghiên cứu và sử dụng nhiều nhất là fondaparinux (Arixtra), nó đã được chứng minh là có hiệu quả trong nhồi máu cơ tim không ST chênh (OASIS-5) và trong nhồi máu có ST chênh lên (OASIS-6). Fondaparinux không nên được sử dụng cho bệnh nhân suy thận nặng.

Chất ức chế thrombin trực tiếp tác dụng như thế nào?

Trái ngược với heparin và các dẫn xuất của heparin có tác dụng gián tiếp thông qua antithrombin, chất ức chế thrombin trực tiếp sẽ ức chế một cách trực tiếp và đặc hiệu hoạt động tự xúc tác của thrombin và việc chuyển fibrinogen thành fibrin. Thêm vào đó, chất ức chế thrombin ngăn sự khuyếch đại tác dụng feedback của thrombin và cản trở sự hoạt hóa tiểu cầu qua trung gian thrombin. Quan trọng hơn, không gống như heparin, chất ức chế thrombin trực tiếp không đòi hỏi antithrombin làm chất trung gian cho hoạt động chống thrombin của nó, do đó có tác dụng tùy thuộc vào nồng độ. Chất ức chế thrombin trực tiếp cũng không gây giảm tiểu cầu do heparin. Bốn chất ức chế thrombin tác dụng trực tiếp có trên thị trường là: desirudin, lepirudin, bivalirudin, and argatroban. Bivalirudin (Angiomax) hiện nay thường được sử dụng trong chụp mạch vành qua da (REPLACE-2), kể cả can thiệp mạch vành qua da (PCI) (HORIZONS), và cũng đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị trong hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên (ACUITY); nó cũng đang được nghiên cứu ở bệnh nhân được phẫu thuật bắc cầu mạch vành. Argatroban thường được sử dụng với bệnh nhân bị giảm tiểu cầu do heparin đang điều trị nội khoa hay được phẫu thuật bắc cầu mạch vành.

Loại thuốc nào có thể sử dụng trong điều trị hội chứng mạch vành cấp không ST chênh?

Hướng dẫn gần đây nhất của ACC/AHA về đau thắt ngực không ổn định/ nhồi máu cơ tim không ST chênh nhấn mạnh rằng có nhiều lựa chọn, và không thuốc nào được khuyến cáo tốt hơn hết trong tất cả trường hợp. Theo những tài liệu về điều trị kháng thrombin, ACC/AHA ra khuyến cáo nhóm I đối với việc sử dụng 4 loại thuốc đang có (heparin KPĐ, enoxaparin, fondaparinux, và bivalirudin). Khuyến cáo lưu ý có nhiều dữ liệu ủng hộ việc dùng enoxaparin và heparin KPĐ (mức chứng cứ (MCC) A) hơn là fondaparinux và bivalirudin (MCC B). Bivalirudin chỉ được khuyến cáo cho bệnh nhân can thiệp sớm. Hướng dẫn của ACC/AHA đề nghị đối với chiếc lược can thiệp sớm có sử dụng bivalirudin, chỉ nên bỏ điều trị ức chế GP IIb/IIIa trước can thiệp khi có ít nhất 300mg clopidogrel  đã được cho tối thiểu 6 giờ trước khi tiến hành thông tim hoặc PCI (Nhóm IIa, MCC B). Đối với bệnh nhân được điều trị bảo tồn trước, enoxaparin và fondaparinux được ưa chuộng hơn heparin KPĐ (nhóm IIa, MCC B), và fondaparinux được ưa chuộng hơn đối với bệnh nhân được điều trị bảo tồn có nguy cơ chảy máu cao (Nhóm I, MCC B).

Khuyến cáo của ESC nhấn mạnh việc chọn lựa thuốc chống đông tùy vào chiến lược ban đầu và thuốc chống đông nên lựa chọn tùy theo nguy cơ thiếu máu cục bộ và biến chứng chảy máu. Khuyến cáo ESC ủng hộ việc sử dụng fondaparinux ở bệnh nhân không cần can thiệp khẩn cấp. Trong tình huống phải can thiệp khẩn heparin KPĐ (nhóm I, MCC C), enoxaparin (Nhóm IIa, MCC B), và bivalirudin (nhóm I, MCC B) được khuyến cáo.

Tài liệu tham khảo, tài liệu nên đọc và websites

1. CRUSADE Q4 2006 Results: http://www.crusadeqi.com/main/Slidesets.shtml
2. ACC/AHA 2007 Guidelines for the management of patients with unstable angina/non–ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, Circulation 116:e148-e304, 2007.
3. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, et al: Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction, N Engl J Med, 2006; 354(14):1477-1488.
4. Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, et al: Guidelines for the diagnosis and treatment of non–ST-segment elevation acute coronary syndromes: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology, Eur Heart J 28:1598-1660, 2007.
5. Bhatt DL, Lee BI, Casterella PJ, et al: Safety of concomitant therapy with eptifibatide and enoxaparin in patients undergoing percutaneous coronary intervention: results of the Coronary Revascularization Using Integrilin and Single Bolus Enoxaparin Study, J Am Coll Cardiol 41:20-25, 2003.
6. Blazing MA, de Lemos JA, White HD, et al: Safety and efficacy of enoxaparin vs. unfractionated heparin in patients with non–ST-segment elevation acute coronary syndromes who receive tirofiban and aspirin: a randomized controlled trial, JAMA 292:55-64, 2004.
7. Brieger DB, Mak K-H, Kottke-Marchant K, et al: Heparin-induced thrombocytopenia, J Am Coll Cardiol 31:1449-1459, 1998.
8. Direct Thrombin Inhibitor Trialists’ Collaborative Group: Direct thrombin inhibitors in acute coronary syndromes: principal results of a meta-analysis based on individual patients’ data, Lancet 359:294-302, 2002.
9. Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, et al: Unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis [see comments], Lancet 355:1936-1942, 2000.
10. Eikelboom JW, Quinlan DJ, Mehta SR, et al: Unfractionated and low-molecular-weight heparin as adjuncts to thrombolysis in aspirin-treated patients with ST-elevation acute myocardial infarction: a meta-analysis of the randomized trials, Circulation 112:3855-3867, 2005.
11. Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, et al: Enoxaparin vs unfractionated heparin in high-risk patients with non–ST-segment elevation acute coronary syndromes managed with an intended early invasive strategy: primary results of the SYNERGY randomized trial, JAMA 292:45-54, 2004.
12. Gibson CM, Murphy SA, Montalescot G, et al: Percutaneous coronary intervention in patients receiving enoxaparin or unfractionated heparin after fibrinolytic therapy for ST-segment elevation myocardial infarction in the ExTRACT-TIMI 25 trial, J Am Coll Cardiol 49:2238-2246, 2007.
13. Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, et al: Guide to anticoagulant therapy: heparin, Circulation 103:2994-3018, 2001.
14. Lefkovits J, Topol E: Direct thrombin inhibitors in cardiovascular medicine, Circulation 90:1522-1536, 1994.
15. OASIS 5 Investigators. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes, N Engl J Med 354:1464-1476, 2006.
16. OASIS 6 Trial Group: Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: The OASIS-6 Randomized Trial, JAMA 295:1519-1530, 2006.
17. Simoons ML, Bobbink IW, Boland J, et al: A dose-finding study of fondaparinux in patients with non–ST-segment elevation acute coronary syndromes: the pentasaccharide in unstable angina (PENTUA) study, J Am Coll Cardiol 43:2183-2190, 2004.
18. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, et al: Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes, N Engl J Med 355:2203-2216, 2006.
19. Stone GW, White HD, Magnus Ohman E, et al: Bivalirudin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: a subgroup analysis from the Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy (ACUITY) trial, Lancet 369: 907-919, 2007.
20. Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G, et al: HORIZONS-AMI Trial Investigators. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction, N Engl J Med 358(21):2218-2230, 2008.
21. Turpie AG: Pentasaccharides, Semin Hematol 39:158-171, 2002.