Bệnh Fabry: Bệnh lý di truyền rối loạn chuyển hóa lysosome

1. Khái quát

Bệnh Fabry là một rối loạn di truyền thuộc nhóm rối loạn lưu trữ lysosomal, đặc trưng bởi sự thiếu hụt hoặc khiếm khuyết enzyme alpha-galactosidase A (α-GAL A), dẫn đến sự tích tụ của chất nền globotriaosylceramide (Gb3) trong lysosome của nhiều loại tế bào trong cơ thể. Tình trạng này gây ra tổn thương đa cơ quan, ảnh hưởng đến hệ thần kinh, tim mạch, thận, da và mắt.

2. Cơ chế bệnh sinh

Bệnh do đột biến tại gen GLA nằm trên nhiễm sắc thể X, mã hóa enzyme α-GAL A. Khi enzyme này không được sản xuất hoặc có hoạt tính thấp, Gb3 sẽ tích tụ chủ yếu trong tế bào nội mô, tế bào cơ tim, tế bào biểu mô ống thận và tế bào thần kinh.

• Nam giới (có một nhiễm sắc thể X): Thường biểu hiện lâm sàng rõ rệt và tiến triển nặng.

• Nữ giới (hai nhiễm sắc thể X): Có thể không triệu chứng, nhẹ hoặc tương tự nam giới, do hiện tượng bất hoạt ngẫu nhiên một nhiễm sắc thể X (lyon hóa).

3. Phân loại lâm sàng

3.1. Bệnh Fabry thể cổ điển

• Xuất hiện sớm (tuổi thơ ấu hoặc thiếu niên).

• Triệu chứng hệ thống rõ ràng và tiến triển nặng nếu không điều trị.

3.2. Bệnh Fabry khởi phát muộn (non-classic)

• Xuất hiện ở tuổi trưởng thành (thường >30 tuổi).

• Thường biểu hiện tại tim hoặc thận, ít triệu chứng toàn thân.

4. Triệu chứng lâm sàng

4.1. Triệu chứng thần kinh

• Đau, nóng rát, ngứa ran tay chân (acroparesthesia) – thường là biểu hiện khởi phát.

• Khủng hoảng Fabry: Cơn đau dữ dội, lan tỏa toàn thân, kéo dài từ vài phút đến vài ngày.

4.2. Da liễu

• Angiokeratomas: Các tổn thương da nhỏ, màu đỏ-tím, thường tập trung vùng mông, bụng dưới, hoặc đùi trong.

4.3. Nhãn khoa

• Đục giác mạc hình xoáy (cornea verticillata) – không ảnh hưởng thị lực nhưng có giá trị chẩn đoán.

4.4. Tim mạch

• Phì đại thất trái, loạn nhịp tim, bệnh van tim.

• Nguy cơ đột quỵ (thiếu máu cục bộ hoặc xuất huyết).

4.5. Thận

• Protein niệu, giảm chức năng lọc cầu thận.

• Suy thận mạn tiến triển, có thể cần chạy thận nhân tạo hoặc ghép thận.

4.6. Tiêu hóa và khác

• Đau bụng, tiêu chảy, táo bón, buồn nôn.

• Giảm tiết mồ hôi (anhidrosis hoặc hypohidrosis).

• Không dung nạp nhiệt độ, mệt mỏi mạn tính, ù tai, mất thính lực.

5. Chẩn đoán

5.1. Xét nghiệm enzyme α-GAL A

• Chỉ định: Nam giới nghi ngờ mắc bệnh.

• Giới hạn: Không đủ để loại trừ bệnh ở nữ giới do có thể có mức enzyme bình thường.

5.2. Xét nghiệm gen GLA

• Xác định đột biến gây bệnh, có giá trị chẩn đoán cho cả nam và nữ.

• Phù hợp trong trường hợp nghi ngờ lâm sàng hoặc có tiền sử gia đình.

5.3. Sàng lọc sơ sinh

• Ngày càng được áp dụng để phát hiện sớm bệnh, đặc biệt trong cộng đồng có tỷ lệ mang đột biến cao.

6. Dịch tễ học

• Ước tính tỷ lệ mắc bệnh Fabry từ 1/1.000 đến 1/9.000, tùy theo chủng tộc, khu vực và mức độ phát hiện.

• Dạng cổ điển hiếm hơn, ảnh hưởng khoảng 1/40.000 nam giới.

• Dạng khởi phát muộn phổ biến hơn, gặp ở 1/1.500 đến 1/4.000 nam giới.

• Số ca ở nữ giới có thể bị đánh giá thấp do biểu hiện không điển hình.

7. Điều trị

7.1. Liệu pháp thay thế enzyme (ERT)

• Agalsidase beta (Fabrazyme®) và Pegunigalsidase alfa (Elfabrio®): truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần.

• Có thể gây phản ứng dị ứng, cần dùng thuốc dự phòng trước truyền.

7.2. Liệu pháp điều chỉnh protein (Chaperone therapy)

• Migalastat (Galafold®): viên uống, dành cho bệnh nhân có đột biến amenable (cho phép phục hồi cấu trúc protein).

• Giúp ổn định và vận chuyển α-GAL A vào lysosome.

7.3. Điều trị triệu chứng

• Đau thần kinh: Phenytoin, Carbamazepine, Gabapentin.

• Điều trị biến chứng tim mạch, thận, thần kinh tùy theo tình trạng cụ thể.

• Suy thận giai đoạn cuối: lọc máu chu kỳ hoặc ghép thận.

8. Tiên lượng

• Bệnh có tiến triển mạn tính và nặng dần theo thời gian nếu không điều trị.

• Nam giới mắc thể cổ điển có nguy cơ tử vong sớm do suy tim, đột quỵ, suy thận.

• Điều trị sớm có thể bảo tồn chức năng cơ quan, cải thiện tiên lượng.

9. Tư vấn di truyền và phòng ngừa

• Không thể phòng ngừa bệnh Fabry bằng thay đổi lối sống.

• Tư vấn di truyền là cần thiết cho gia đình có người mắc bệnh hoặc mang gen đột biến.

• Nam giới có đột biến sẽ truyền gen bệnh cho tất cả con gái và không truyền cho con trai.

• Nữ giới mang gen bệnh có 50% khả năng truyền bệnh cho mỗi con.

10. Chẩn đoán phân biệt