ĐẠI CƯƠNG
Ung thư thanh quản - hạ họng là tổn thương ác tính tế bào niêm mạc che phủ vùng thanh quản - hạ họng. Ung thư thanh quản gồm: ung thư thượng thanh môn, thanh môn và hạ thanh môn. Ung thư hạ họng gồm: ung thư xoang lê, sau sụn nhẫn và ung thư thành họng. Ở giai đoạn sớm tổn thương tại một vùng giải phẫu, nhưng ở giai đoạn muộn chúng lan sang nhau và khó phân biệt xuất phát điểm tại đâu vì vậy thường gọi chung là ung thư thanh quản - hạ họng.
Chỉ định điều trị và tiên lượng bệnh hoàn toàn phụ thuộc vào vị trí tổn thương cũng như giai đoạn bệnh. Nếu như ung thư thanh quản có tiên lượng tốt thì ung thư hạ họng có tiên lượng rất xấu, điều trị rất khó khăn.
Ung thư thanh quản - hạ họng là bệnh hay gặp ở ung thư vùng đầu mặt cổ, theo GLOBOCAN 2018 ung thư hạ họng thanh quản đứng thứ 16 và 19 trong các loại ung thư nói chung. Bệnh chủ yếu gặp ở nam giới (90%) và có liên quan nhiều đến vấn đề nghiện rượu, hút thuốc lá, hít nhiều các khí thải độc hại…
CHẨN ĐOÁN
Chẩn đoán xác định
Dựa vào lâm sàng và chẩn đoán mô bệnh học (qua sinh thiết tổn thương).
Lâm sàng
Nuốt: vướng, nghẹn, đau.
Khàn tiếng kéo dài, tăng dần, không khỏi sau điều trị kháng viêm, nặng mất tiếng.
Tiếng nói ông ổng như có cộng hưởng - “nói qua ống thổi”.
Khó thở nhẹ - nặng dần, khó thở thì thở vào.
Nổi hạch cổ cùng bên tổn thương. Giai đoạn muộn lan sang cả hai bên. Gặp nhiều hạch cổ giữa và dưới, hạch rắn chắc, lúc sớm còn di động sau hạch cố định.
Giai đoạn muộn thấy vùng sụn giáp to chắc, nổi gồ như sờ vào mai rùa. Toàn thân gầy, sút cân, da xanh tái.
Cận lâm sàng
Nội soi hạ họng - thanh quản: quan sát trực tiếp tổn thương, xác định vị trí, tính chất thương tổn, đồng thời qua nội soi thực hiện sinh thiết u làm chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học. Các tổn thương có thể gặp là:
Ung thư thanh quản: u sùi dây thanh, băng thanh thất, buồng Morgaghi, đôi khi thấy u sùi ở phía dưới dây thanh (ung thư hạ thanh môn).
Ung thư hạ họng: hay gặp u vùng xoang lê, sụn phễu...
Nội soi thực quản - dạ dày - tá tràng: tìm tổn thương di căn vì rất nhiều trường hợp ung thư thanh quản hạ họng có tổn thương tại thực quản bởi các tế bào ung thư theo đường ăn uống rời xuống thực quản và dạ dày.
Chẩn đoán hình ảnh:
Chụp CT scan và MRI vùng cổ - thanh quản có thể sử dụng thuốc cản quang: đến nay, xét nghiệm này coi là thường quy bởi nó giúp cho việc đánh giá khá chính xác mức độ xâm lấn của tổn thương vào tổ chức phần mềm xung quanh. Trên phim, có thể thấy khá rõ u đã xâm lấn đến vùng nào thanh quản, đã gây chít hẹp thanh quản chưa cũng như tiên lượng khả năng mở khí quản sau này khi bệnh nhân khó thở. Qua phim cũng có thể thấy rõ các hạch cổ bị di căn ung thư. Chụp CT scan cũng giúp cho việc mô phỏng lập kế hoạch xạ trị sau này.
Xét nghiệm mô bệnh học: là xét nghiệm bắt buộc phải làm, nó được coi là “tiêu chuẩn vàng” chẩn đoán. Trên 95% ung thư thanh quản-hạ họng là ung thư biểu mô vảy với các mức độ xâm nhập và độ biệt hóa khác nhau, chỉ có số ít là các loại khác như: sarcoma, ung thư biểu mô tuyến... Để định nhóm mô bệnh học chính xác, trong một số trường hợp cần thiết phải nhuộm đặc biệt như nhuộm hóa mô miễn dịch...
Xét nghiệm tế bào được chỉ định khi có hạch sờ thấy trên lâm sàng, tế bào học cho biết hạch cổ đó có di căn ung thư hay không.
Một số xét nghiệm khác đánh giá “Bilan” bệnh:
Chụp Xquang phổi: tìm di căn phổi.
Siêu âm gan và ổ bụng: tìm di căn.
Xạ hình xương bằng máy SPECT, SPECT/CT với 99mTc-MDP để đánh giá tổn thương di căn xương, chẩn đoán giai đoạn bệnh trước điều trị, theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn.
Xạ hình thận chức năng bằng máy SPECT, SPECT/CT với 99mTc-DTPA để đánh giá chức năng thận trước điều trị và sau điều trị.
Chụp PET/CT với 18F-FDG trước điều trị để chẩn đoán u nguyên phát, chẩn đoán giai đoạn bệnh; chụp sau điều trị để theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn; mô phỏng lập kế hoạch xạ trị.
Đo thông khí phổi, đánh giá chức năng hô hấp của bệnh nhân, tiên lượng cho việc mở khí quản chủ động sau này.
Các xét nghiệm huyết học: công thức máu, sinh hóa máu, chức năng đông máu, các chất chỉ điểm u... nhằm đánh giá tính trạng toàn thân bệnh nhân cũng như các bệnh khác phối hợp nếu có.
Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u (tumor marker): SCC; Cyfra 21-1; CEA; CA 19-9 nhằm theo dõi đáp ứng điều trị, phát hiện tái phát, di căn xa.
Xét nghiệm giải trình tự nhiều gen.
Chẩn đoán phân biệt
Viêm thanh quản cấp và mạn tính: bệnh nhân khàn tiếng đột ngột sau cảm cúm hoặc người nói nhiều khàn tiếng kéo dài. Điều trị chống viêm giảm phù nề bệnh sẽ giảm, soi thanh quản không có u.
Lao thanh quản: khàn tiếng kéo dài, tăng dần, soi thanh quản thấy nhiều chất xuất tiết ứ đọng bẩn, bệnh nhân sốt về chiều, chụp Xquang phổi thường thấy tổn thương lao phổi.
Các khối u lành tính thanh quản: u xơ dây thanh, polyp thanh quản, u nhú thanh quản… chẩn đoán chủ yếu dựa vào sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học.
Đối với hạ họng: cần phân biệt với những ung thư khác vùng họng miệng lan, xâm lấn vào hạ họng như ung thư amidan, ung thư miệng thực quản, u lympho ác tính biểu hiện tại vùng họng miệng...
Chẩn đoán giai đoạn
Theo phân loại của AJCC lần thứ 8 năm 2017: căn cứ độ di động của dây thanh, sự xuất hiện hạch cổ, di căn xa để sắp xếp theo hệ thống TNM.
T (Tumor): khối u
Ung thư thanh quản
Tx Không thể đánh giá được u nguyên phát
Tis Ung thư biểu mô tại chỗ
T1 Khối u giới hạn ở một phần của thượng thanh môn với sự hoạt động của dây thanh bình thường.
T2 Khối u xâm lấn niêm mạc của vùng lân cận hạ thanh môn hoặc thanh môn hoặc một phần ngoài thượng thanh môn tuy nhiên không cố định thanh quản.
T3 Khối u giới hạn ở thanh quản có sự hạn chế dây thanh và hoặc xâm lấn bất kỳ vị trí sau: khoang cận hầu, sụn nhẫn và/hoặc vỏ bên trong sụn tuyến giáp.
T4 Khối u tiến triển
T4a Bệnh tại chỗ, tiến triển vừa phải, khối u xâm lấn qua vỏ ngoài của sụn tuyến giáp và/hoặc xâm lấn các mô ngoài thanh quản.
T4b Khối u xâm lấn không gian trước cột sống, bao quanh động mạch cảnh hoặc cấu trúc trung thất.
U thượng thanh môn:
Tis Ung thư biểu mô tại chỗ.
Tx Không xác định được u nguyên phát.
T1 U ở một vị trí của thượng thanh môn, dây thanh còn di động bình thường.
T2 Khối u xâm lấn niêm mạc hơn một vị trí của thượng thanh môn, thanh môn hoặc vùng bên ngoài của thượng thanh môn nhưng chưa cố định thanh quản.
T3 Khối u giới hạn ở thanh quản, dây thanh cố định và/hoặc xâm lấn bất kỳ khu vực sau: sụn nhẫn, khoang giáp móng thanh thiệt, khoang quanh thanh môn hoặc vỏ trong sụn giáp.
T4 U tiến triển
T4a Bệnh tiến triển tại chỗ, u xâm lấn qua vỏ ngoài của sụn giáp và/hoặc xâm lấn các mô quanh thanh quản.
T4b Khối u xâm lấn các thành phần trước cột sống, bao quanh động mạch cảnh hoặc cấu trúc trung thất.
U ở hạ thanh môn:
Tx Không đánh giá được u nguyên phát
Tis Ung thư biểu mô tại chỗ.
T1 Khối u giới hạn ở hạ thanh môn
T2 Khối u xâm lấn đến dây thanh âm, dây thanh hoạt động bình thường hoặc kém di động.
T3 Khối u giới hạn ở thanh quản gây cố định hoạt động dây thanh và/hoặc xâm lấn vùng lân cận, bờ trong sụn giáp.
T4 U tiến triển
T4a Bệnh tiến triển mức giới hạn, khối u xâm lấn qua vỏ ngoài của sụn tuyến giáp và/hoặc xâm lấn các mô ngoài thanh quản.
T4b Khối u xâm lấn không gian trước cột sống, bao quanh động mạch cảnh hoặc cấu trúc trung thất.
N (Node): hạch cổ
Nx Không đánh giá được hạch vùng
N0 Không có hạch di căn
N1 Di căn một hạch bạch huyết với kích thước ≤3cm và chưa phá vỡ vỏ hạch
N2 Di căn một hạch có kích thước >3cm và không quá 6cm và chưa phá vỡ vỏ hạch hoặc di căn nhiều hạch vùng cùng bên với kích thước không quá 6cm chưa phá vỡ vỏ hạch hoặc di căn hạch bạch huyết hai bên hoặc đối bên kích thước lớn nhất không quá 6cm và chưa phá vỡ vỏ hạch.
N2a Di căn một hạch có kích thước >3cm và không quá 6cm và chưa phá vỡ vỏ hạch.
N2b Di căn nhiều hạch vùng cùng bên với kích thước không quá 6cm và chưa phá vỡ vỏ hạch.
N2c Di căn hạch bạch huyết hai bên hoặc đối bên kích thước lớn nhất không quá 6cm và chưa phá vỡ vỏ hạch.
N3 Di căn hạch kích thước trên 6cm và chưa phá vỡ vỏ hạch hoặc di căn đến bất kỳ hạch nào với lâm sàng đã phá vỡ vỏ hạch.
N3a Di căn hạch kích thước trên 6cm và chưa phá vỡ vỏ hạch
N3b Di căn đến bất kỳ hạch nào với lâm sàng đã phá vỡ vỏ hạch
M (Metastasis): di căn xa
M0 Chưa có di căn xa
M1 Đã có di căn xa
.png)
ĐIỀU TRỊ
Chỉ định điều trị, tiên lượng bệnh hoàn toàn phụ thuộc vào vị trí tổn thương và giai đoạn bệnh. Giai đoạn sớm tổn thương còn khu trú thì phẫu thuật là phương pháp chủ yếu, xạ trị và hóa trị có vai trò bổ trợ. Ung thư thanh quản có tiên lượng tốt, ngược lại ung thư hạ họng có tiên lượng xấu. Xu hướng hiện nay là tăng cường điều trị bảo tồn thanh quản, giảm thiểu phẫu thuật tàn phá lớn ảnh hưởng đến chức năng sinh lý thanh quản.
Điều trị ung thư thanh quản
Phẫu thuật
Đối với u thanh quản:
Ung thư thanh môn: phẫu thuật cắt dây thanh, cắt thanh quản trán bên, cắt thanh quản trên sụn nhẫn → khi dây thanh di động. Cắt thanh quản toàn bộ khi dây thanh cố định.
Ung thư thượng thanh môn và hạ thanh môn: phẫu thuật cắt thanh quản toàn bộ.
Đối với hạch cổ:
Không thấy hạch cổ trên lâm sàng hoặc hạch cổ <2cm: vét hạch cổ chức năng nghĩa là lấy bỏ toàn bộ hạch nhìn thấy và những vùng hạch có nguy cơ di căn ung thư cao.
Nếu hạch cổ >2cm: vét hạch cổ triệt căn - vét theo cấu tạo giải phẫu.
Xạ trị
Chụp mô phỏng bằng CT, MRI hoặc PET/CT, PET/MRI. Các kỹ thuật xạ trị có thể thực hiện bằng máy 60Co, máy xạ trị gia tốc, máy xạ trị proton.
Xạ trị hậu phẫu: thực hiện sau phẫu thuật 15-20 ngày (khi vết mổ đã ổn định). Xạ trị theo kỹ thuật 3D thông thường bằng máy xạ trị gia tốc với 2 trường chiếu 2 bên vào u và hạch cổ, có kết hợp 2 loại tia bức xạ là photon + electron (ở 30Gy sau của liệu trình điều trị). Tổng liều vào u 60Gy nếu cắt thanh quản thuận lợi và 65-70Gy nếu cắt chưa triệt để, vào hạch cổ (+) liều tương tự vào u, dự phòng hạch cổ liều 50Gy. Phân liều cho mỗi vùng là 2Gy/ngày-10Gy/tuần.
Xạ trị đơn thuần: chỉ định cho 2 trường hợp sau:
Tổn thương nhỏ, khu trú: điều trị bảo tồn thanh quản. Trường hợp này nên điều trị theo kỹ thuật xạ trị điều biến liều IRMT có kết hợp hóa trị đồng thời liều thấp cisplatin (40mg/m2 da) truyền 1 ngày trong tuần x 4-6 chu kỳ. Tổng liều vào u 65Gy, hạch cổ dự phòng 50Gy, phân liều 2Gy/ngày.
Tổn thương lan rộng, không phẫu thuật được: xạ trị theo kỹ thuật 3D như trường hợp xạ trị hậu phẫu, tổng liều 70Gy, phân liều 2Gy/ngày-10Gy/tuần. Kết hợp hóa trị đồng thời với xạ trị nếu sức khỏe bệnh nhân cho phép, phác đồ đa hóa chất chu kỳ 21 ngày x 4 chu kỳ.
Hóa trị
Hóa trị: trong ung thư thanh quản hạ họng, hóa chất chủ yếu được chỉ định phối hợp đồng thời với xạ trị nhằm mục đích tăng mức độ nhạy cảm của tế bào ung thư với tia bức xạ góp phần giảm liều xạ, chống tái phát và vi di căn của ung thư. Một số phác đồ hóa chất thường dùng là:
Hóa trị phối hợp với xạ trị thường dùng đơn chất cisplatin liều 100mg/m2 chu kỳ mỗi 3 tuần.
Carboplatin 70mg/m2 + 5-FU 600mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1-4.
Phác đồ CF: Cisplatin - 5-FU
Cisplatin 100mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1; 5-FU 1.000mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1-5; chu kỳ 3-4 tuần x 4 chu kỳ.
Phác đồ PC: Paclitaxel - Carboplatin
Paclitaxel 135mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1; carboplatin AUC-2 ngày 1-4; chu kỳ 6 tuần x 4 chu kỳ.
Phác đồ PP: Paclitaxel - Cisplatin
Paclitaxel 175mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 3 giờ ngày 1; cisplatin 75mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 30 phút ngày 2; chu kỳ 3 tuần x 4 chu kỳ.
Phác đồ DC: Docetaxel - Carboplatin
Docetaxel 75mg/m2, carboplatin AUC 5-6 truyền tĩnh mạch ngày 1.
Phác đồ DP: Docetaxel - Cisplatin
Docetaxel 75mg/m2, cisplatin 75mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ ngày 1.
Phác đồ TCF
Docetaxel 75mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, cisplatin 75mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, 5-FU 750-1.000mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1-4.
Phác đồ DCU: chu kỳ 21 ngày, 2 chu kỳ trước xạ trị.
Docetaxel 36mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ ngày 1,8 Cisplatin 30mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, ngày 1,8 Ufur (UFT) 300mg/m2/ngày, ngày 1 đến 14
Phác đồ Ufur
Ufur (UFT) 400mg/ngày, chia 2 lần, liên tục trong 1 đến 2 năm sau xạ trị.
Đối với ung thư tế bào vảy, ung thư vùng hạ họng thanh quản phối hợp xạ trị với kháng thể đơn dòng cetuximab, hoặc nimotuzumab hàng tuần giúp giảm độc tính hơn khi phối hợp xạ trị hóa chất.
Cetuximab liều 400mg/m2 liều tải tuần đầu, các tuần sau liều 250mg/m2 cùng với xạ trị.
Nimotuzumab liều 200mg hàng tuần
Khi bệnh tái phát hoặc di căn có thể phối hợp kháng thể đơn dòng cetuximab hoặc nimotuzumab với các phác đồ hóa chất trên để tăng hiệu quả điều trị.
Các thuốc tác động vào cơ chế miễn dịch PD-1, PD-L1, như pembrolizumab, nivolumab٭… Cho thấy kết quả khả quan hơn hóa chất cho ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn tái phát di căn, giúp tăng kết quả điều trị và cải thiện chất lượng sống.
Phác đồ pembrolizumab 200mg/m2, truyền tĩnh mạch chu kỳ mỗi 3 tuần.
Điều trị ung thư hạ họng
Phẫu thuật: tùy theo tổn thương của u và hạch cổ mà có những chỉ định phẫu thuật phù hợp. Song phẫu thuật trong ung thư hạ họng là không rộng rãi bởi đây là phẫu thuật khó thực hiện và chỉ làm được khi bệnh ở giai đoạn tương đối sớm. Có các loại phẫu thuật sau:
Cắt bỏ họng - thanh quản toàn phần: cắt toàn bộ thanh quản và một phần hạ họng.
Cắt một phần họng - thanh quản: chỉ định khi u còn nhỏ tại xoang lê.
Cắt nửa thanh quản - hạ họng: tổn thương còn khu trú ở một bên họng thanh quản.
Các phẫu thuật trên thường gây sặc khi ăn, bởi vậy cần theo dõi hội chứng viêm phế quản.
Xạ trị: cũng như ung thư thanh quản, ung thư hạ họng cần phải xạ trị hậu phẫu khi mổ được. Với những trường hợp không mổ được tiến hành xạ trị phối hợp đồng thời với hóa trị phác đồ đa hóa chất khi sức khỏe bệnh nhân cho phép. Nếu bệnh nhân yếu, cao tuổi, tiến hành xạ trị đơn thuần triệu chứng.
Kỹ thuật xạ trị tương tự như điều trị cho ung thư thanh quản nhưng tổng liều thường đạt 70Gy, phân liều 2Gy/ngày-10Gy/tuần.
Hóa trị: tương tự như các phác đồ điều trị cho ung thư thanh quản.
Hóa trị phối hợp với xạ trị thường đơn chất cisplatin liều 100mg/m2 chu kỳ mỗi 3 tuần.
Khi ung thư hạ họng thanh quản, tái phát di căn điều trị triệu chứng và hóa chất kháng thể đơn dòng giúp giảm các triệu chứng, nâng cao chất lượng sống, kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ, sống thêm không tiến triển có thể dùng các phác đồ hóa chất hoặc hóa chất phối hợp kháng thể đơn dòng.
Phác đồ CF: Cisplatin - 5-FU
Cisplatin 100mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1; 5-FU 1.000mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1-5; Chu kỳ 3-4 tuần x 4 chu kỳ.
Phác đồ PC: Paclitaxel - carboplatin
Paclitaxel 135-175mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1;
Carboplatin AUC: 5-6, truyền tĩnh mạch ngày 1-4; chu kỳ 6 tuần x 4 chu kỳ.
Phác đồ PP: Paclitaxel - cisplatin
Paclitaxel 175mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 3 giờ ngày 1;
Cisplatin 75mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 30 phút ngày 2; Chu kỳ 3 tuần x 4 chu kỳ.
Phác đồ DC: Docetaxel - carboplatin
Docetaxel 75mg/m2, carboplatin AUC 5-6, truyền tĩnh mạch ngày 1.
Phác đồ DP: Docetaxel - cisplatin
Docetaxel 75mg/m2, cisplatin 75mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 3 giờ ngày 1.
Đối với ung thư tế bào vảy ung thư vùng hạ họng thanh quản điều trị phối hợp với kháng thể đơn dòng cetuximab:
Cetuximab liều 400mg/m2 liều tải tuần đầu, các tuần sau liều 250mg/m2 cùng với:
Phác đồ hóa chất PC, DC, PP, DP với kháng thể cetuximab liều 400mg/m2 liều tải tuần đầu, các tuần sau liều 250mg/m2. Nếu bệnh nhân thể trạng yếu có thể dùng phác đồ kháng thể đơn dòng phối hợp hóa chất nhóm Taxane (Docetaxel, paclitaxel).
Phác đồ Ufur
Ufur (UFT) 400mg/ngày, chia 2 lần, liên tục trong 1 đến 2 năm sau xạ trị.
Đối với ung thư tế bào vảy, ung thư vùng hạ họng thanh quản phối hợp xạ trị với kháng thể đơn dòng cetuximab, hoặc nimotuzumab hàng tuần giúp giảm độc tính hơn khi phối hợp xạ trị hóa chất.
Gần đây các thuốc tác động vào cơ chế miễn dịch PD-1, PD-L1, như pembrolizumab, nivolumab٭… cho thấy kết quả khả quản hơn hóa chất cho ung thư hạ họng - thanh quản giai đoạn tái phát di căn, đối với nhóm ung thư biểu mô tế bào vảy, giúp tăng kết quả điều trị và cải thiện chất lượng sống.
Phác đồ pembrolizumab 200mg/m2, truyền tĩnh mạch chu kỳ mỗi 3 tuần.
Với những trường hợp ung thư hạ họng - thanh quản loại ung thư biểu mô vảy giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc tái phát di căn có thể phối hợp với thuốc điều trị đích cetuximab liều 400mg/m2/tuần đầu tiên, sau đó liều 250mg/m2, các tuần tiếp theo, trong 6-7 tuần. Hoặc nimotuzumab liều 200mg, truyền tĩnh mạch hàng tuần.
PHÒNG BỆNH
Hạn chế không hút thuốc lá và uống rượu để giảm nguy cơ bệnh, khi có bất thường vùng họng miệng đến khám chuyên khoa để phát hiện sớm.
TIÊN LƯỢNG
Tiên lượng tốt khi bệnh ở giai đoạn sớm chưa có hạch cổ và là ung thư thanh quản.
90% sống sau 5 năm với ung thư thanh quản giai đoạn T1 và T2; 60% với ung thư tiền đình thanh quản và ung thư hạ họng giai đoạn T1; 30% với ung thư hạ thanh môn.
Tiên lượng rất xấu với ung thư thanh quản T3, T4 và ung thư hạ họng lan rộng.
THEO DÕI SAU ĐIỀU TRỊ
Ba năm đầu cần khám lại 3 tháng/lần những năm tiếp theo 6-12 tháng/lần.
Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh
