Cơ sở di truyền của ung thư (P2)

CÁC MẪU UNG THƯ

Những hội chứng ung thư đã được nghiên cứu kỹ càng như u nguyên bào võng mạc, ung thư vú liên quan tới BRCA và HNPCC (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) tuân theo mẫu di truyền Mendel trội với tần số cao (các vật mang có kiểu gen hợp với kiểu hình). Vì thế gần 50% hậu duệ của các bố mẹ bị tác động có biểu hiện bệnh. Tuy nhiên, những hội chứng này là hiếm và tần số gen đột biến là 1/1000 (tần số mắc bệnh là 1/500) hoặc nhỏ hơn. Hội chứng ung thư BRCA1, BRCA2 và HNPCC thường gặp nhất đối với tất cả ung thư vú và ung thư kết - trực tràng có lẽ là 1-3%. Hội chứng Bloom, hay mất điều hòa mao mạch (ataxia telangiectasia) và khô da nhiễm sắc tố (xeroderma pigmentosum) là các ví dụ về hội chứng ung thư Mendel trội. Khoảng 25% con cháu của các bậc cha mẹ có biểu hiện triệu chứng, bao hàm cả các khối u. Chúng ta có thể ước tính tương đối dễ dàng tỷ lệ của tất cả các dạng ung thư. Hội chứng đơn gen thường gây rủi ro cao, và 1% là một tỷ số tốt.

Hầu hết các ung thư thường gặp đều do các biến đổi ở nhiều gen. Theo lý thuyết đa giai đoạn về ung thư thì một khối xuất hiện là kết quả của rất nhiều đột biến ở một tế bào đơn. Những đột biến đầu tiên xảy ra ở các tế bào bình thường sẽ tạo nên một quần thể tiền u, tăng trưởng chậm. Những biến đổi phụ kèm theo trong một tế bào của quần thể tiền u là điều kiện cần thiết để tạo nên tế bào khối u có khả năng tăng sinh như một khối u ác tính. Nhiều đột biến có thể bị biến đổi và nó phụ thuộc vào các gen và các dạng tế bào bị tác động. Điều này có thể là đúng với các trường hợp sinh u do các đột biến di truyền. Đột biến gen gác cổng khởi đầu có thể tạo lợi thế cho sự tăng trưởng vì thế mà làm tăng kích cỡ đích (có rất nhiều tế bào khiếm khuyết sự khởi đầu) cho những đột biến kế tiếp.

Theo cách tính toán về tỷ số các đột biến, số các tế bào gốc và vòng đời của các tế bào người bình thường thì điều kiện thích hợp cho một quá trình sinh ung thư cần phải có ít nhất 3 đột biến, chẳng hạn như 2 đột biến ở giai đoạn khởi đầu và ít nhất một đột biến ở giai đoạn tiếp theo.

Khi hai hoặc nhiều gen có liên quan với nhau thì khó mà quan sát được chỉ số di truyền Mendel một cách thuần chủng, bởi vì rất có thể có một hậu duệ nào đó chỉ được truyền lại một cách ít ỏi bộ gen bệnh của cha mẹ. Vì thế thật khó mà phân biệt được rõ ràng các chỉ số di truyền đa yếu tố từ các gen đơn tần suất thấp hoặc các hiệu ứng môi trường; đó là một thách thức lớn đối với các phân tích phân ly hiện nay. Trong mô hình cặp đôi, chỉ số di truyền đa gen ở cặp đôi đơn hợp tử cho độ rủi ro cao hơn rất nhiều so với cặp đôi nhị hợp tử. Một mẫu khác về sự di truyền đa gen được phân biệt rõ ràng là đa ung thư sơ cấp ở một cá thể tương tự.

CÁC GEN GÂY UNG THƯ

Chỉ có một số nhỏ ung thư là do gen đơn. Tuy nhiên, từ những gia đình bị tác động ung thư đã giúp cho chúng ta định loại gen và phần lớn các khối u liên quan tới gen có tần số xuất hiện cao đã được mô tả từ những gia đình này. Những kết quả thu được ngay cả với các hội chứng hiếm gặp như Peutz - Jegher (bệnh nốt ruồi son ở mặt, nhất là quanh miệng, đôi khi ở niêm mạc miệng và bàn tay, kết hợp với bệnh polyp đường tiêu hóa rải rác ở dạ dày, trực tràng thường thoái hóa thành ác tính, bệnh di truyền theo kiểu trội), hay bệnh u lành tính cơ trơn tử cung và da, nếu các gia đình này là đồng nhất thì thường có rủi ro cao. Một khía cạnh lý thú của công trình nghiên cứu bệnh u lành tính cơ trơn là gen này lại mã cho một enzym trong vòng tricarboxylic là fumarat hydrase. Một enzym khác trong con đường chuyển hóa này là succinat dehydrogenase cũng liên quan với u cận hạch (paraganglioma) và u tế bào ưa chrom (pheochromecytoma) có thể được di truyền. Những số liệu này đã mở rộng tầm quan sát với các gen ung thư liên quan tới chuyển hóa, gen quản gia (housekeeping) trong quá trình điều hòa chu kỳ tế bào ở ngay các giai đoạn sớm, gen sửa chữa DNA và biến hóa chuyển nạp tín hiệu.

Các gen hiếm gặp nhưng rủi ro cao

Người ta đã xác định được nhiều dạng ung thư gen đơn gây rủi ro cao. Có khoảng 4700 di truyền trội và 2800 di truyền thoái hóa đã được biết đến từ đầu những năm 1990, trong số 440 gen đơn đã xuất hiện ung thư biến thái, nhiều dạng ung thư cực kỳ hiếm gặp với chỉ vài gia đình trên toàn thế giới. Hầu hết các hội chứng ung thư đã biết đều là trội ở mức rất đại chúng (mặc dầu thoái hóa ở mức độ phân tử), vật mang gen là typ Aa, trong đó a = gen đột biến. Trong nhiều khối u, alen bình thường đã bị biến mất (mất tính dị hợp tử) vì thế khối u này sẽ là bán hợp tử (hemizygote) hoặc đồng hợp tử (homozygote) aa nếu có một đột biến khác xảy ra để thay thế cho alen đã mất. Ở hội chứng ung thư trội, tần số xuất hiện đặc biệt cao, thường lên tới 100%. Điều này rất có lợi cho việc xác định các mẫu trội bởi vì những trường hợp này đều phát hiện thấy ở tất cả các thế hệ.

Một vài hội chứng ung thư hiếm gặp như bệnh khô da nhiễm sắc tố (xeroderma pigmentosum), mất điều hòa giãn mao mạch (ataxia telangiectasia) và hội chứng Bloom (ban đỏ giãn mao mạch ở mặt và bàn tay, những vùng teo da, những tổn thương bọng nước và cảm quang) là biểu hiện di truyền thoái hóa ở cả mức độ quần thể cũng như phân tử. Việc phát hiện các biểu hiện thoái hóa rất khó khăn bởi vì những trường hợp này đòi hỏi phải là xuất hiện một cách ngẫu nhiên trong điều kiện thuần chủng.

Những nhà di truyền học quần thể đặt nhiều câu hỏi tại sao lại chỉ có một số lượng tương đối nhỏ hội chứng thoái hóa ở người. Trong các mẫu ở động vật thí nghiệm, biểu hiện thoái hóa lại chiếm ưu thế, trái ngược lại - ở người, biểu hiện trội lại phổ biến hơn. Không ngoại trừ rằng đây là một quan sát lệch bởi vì có rất nhiều khó khăn khi xác định một mẫu thoái hóa. Một vấn đề phức tạp nữa là, trong nhiều hội chứng ung thư, các đột biến lại là đột biến mầm de novo không có trong mẫu gia đình. Đây là trường hợp của hầu hết các rối loạn khi ung thư xảy ra ở giai đoạn sớm, vì thế việc di truyền lại các khuyết tật cho các thế hệ sau sẽ bị giảm đi. Chẳng hạn như trường hợp khối u Wilms (u ác tính thận ở tuổi thơ: u có thể to, đau vùng bụng và thường bị tăng huyết áp, được hình thành từ tế bào dạng phôi thai), u nguyên bào võng mạc và u xơ thần kinh (neurofibromatose).

Nguy cơ tương đối (relative risk RR) của ung thư có thể rất cao trong các ung thư hiếm gặp. Trên thực tế, nếu tần số gần tới 100% thì RR chỉ phụ thuộc vào tần số quần thể của bệnh. Hầu hết các hội chứng đã biết đều tác động lên các cá thể trẻ tuổi. Những nguy cơ ngoại lệ của ung thư hiếm gặp ở những cá thể trẻ đã tạo thuận lợi cho việc xác định các hội chứng như Li - Fraumeri (các gia đình có thành viên bị ung thư các loại sớm: sarcom cơ vân ở vú, não), hội chứng tạo mới đa nội tiết 2 (multiple endocrine neoplasia 2- MEN2) và HNPCC. RR của ung thư thời thơ ấu trong hội chứng Li -Fraumeri (đột biến p53 di truyền) đã được xác định là > 100 và chỉ số này ở ung thư kết - trực tràng của HNPCCl là 70. Theo ước tính từ các số liệu ung thư gia đình ở Thụy Điển thì chỉ số RR là 30 với ung thư nội mạc tử cung ở HNPCC và 5000 cho ung thư tủy giáp ở MEN2.

Tỷ lệ các vật mang phụ thuộc vào quần thể và các đánh giá của Châu Âu và Âu Mỹ được coi là chính xác nhất. Trong số các hội chứng ung thư trội đã biết thì tần số vật mang gen cao nhất cho HNPCC vào khoảng 1/500 và với BRCA1 và BRCA2 đều là 1/1000. Đối với các hội chứng khác như Li -fraumeri, MEN1 và MEN2, u xơ thần kinh 1 và ung thư tế bào thận di truyền (đột biến ở VHL), u nguyên bào võng mạc, hội chứng Wilms, ung thư Gorlin (hội chứng di truyền xảy ra chủ yếu ở phụ nữ, có khả năng di truyền theo phương thức trội, biểu hiện tổn thương da teo và nhiễm sắc tố rải rác, bệnh u nhú niêm mạc thường kèm theo chậm phát triển tâm thần và rất nhiều các dị tật khác ở mặt hoặc ngón tay) thì tần số vật mang từ 1/3000 tới 1/50.000. Trong các ung thư thoái hóa như da khô nhiễm sắc tố và mất điều hòa giãn mao mạch (ataxia telangiectasia) thì tần số bệnh (a2) là thấp (1/1000.000 và 1/4000 theo thứ tự), nhưng tần số vật mang (2Aa) của mất điều hòa giãn mao mạch được xác định là 1-5% ở các quần thể thuộc Hoa Kỳ. Nếu ở dị hợp tử thì nguy cơ ung thư là rất có ý nghĩa. Các dị hợp tử của hội chứng mất điều hòa giãn mao mạch gây nguy cơ cao cho nhiều dạng ung thư trong đó có ung thư vú vì có rất nhiều vật mang. Theo các tính toán còn đang gây tranh cãi thì tỷ lệ góp phần làm mất điều hòa giãn mao mạch trong ung thư vú là cao hơn BRAC1 và BRCA2.

Một khía cạnh xa hơn nữa của các hội chứng ung thư có tính chất gia đình là chúng thường tác động vào nhiều vị trí, ngay cả khi phát hiện ra rằng các ung thư này ở vị trí có chỉ số (index) đặc biệt. Hội chứng Li -Fraumeri là một ví dụ với hơn 100 RR ở vị trí index (ung thư thời niên thiếu), tuy nhiên lại có mẫu RR cho các bệnh thông thường hơn như bệnh ung thư vú chẳng hạn. Các ví dụ khác nữa là HNPCC, BRCA 1 và BRCA2. Trong các hội chứng ung thư thoái hóa bao gồm mất điều hòa giãn mao mạch và hội chứng Bloom, các cá thể bị tác động có thể biểu lộ bất kỳ dạng u ác tính nào.

Một khía cạnh liên quan tới việc xác định sự tồn tại lâm sàng là sự hiện diện của các bệnh khác trong nhiều hội chứng đã biết. Những bệnh nhân có hội chứng thoái hóa là những người mất năng lực một cách trầm trọng như đã mô tả ở một số trường hợp. Tuy nhiên, có những bệnh không phải là ung thư nhưng rất nghiêm trọng vẫn thường vây quanh con người, thậm chí trội hơn các bệnh NF1 và NF2, MEN1 và MEN2 cũng như ung thư tế bào thận di truyền.

Các gen thường gặp rủi ro thấp

Những hiệu ứng có tính chất gia đình trong ung thư không những do các gen khiếm khuyết như đã trình bày ở trên mà còn có sự đóng góp của các khiếm khuyết thông thường với tần số đủ để tạo nên tính đa dạng (đôi khi được định nghĩa như là một biến thể có mặt ở > 1% quần thể). Nhiều tính đa dạng đã được mô tả trong các lĩnh vực thuốc và chuyển hóa của các chất gây ung thư, với một số dẫn liệu hiện đại về các receptor hormon và các gen sửa chữa DNA. Mặc dầu có vẻ như nhiều gen nguy cơ thấp lại làm thúc đẩy quá trình sinh ung thư ở người nhưng lại có rất nhiều trái ngược trong các tài liệu đương thời về vai trò của các gen chuyển hóa trong ung thư.

Sự trông nom miễn dịch giữ vai trò quan trọng trong ung thư, khi các bệnh nhân bị kiềm chế miễn dịch thì rõ ràng phải gánh chịu các nguy cơ như u lympho và nhiều dạng ung thư tế bào vảy (squamous cell carcinoma). Các thể nhẹ hơn của thiếu hụt miễn dịch có thể được lý giải trong các hội chứng có tính chất gia đình như u lympho không Hodgkin, bệnh Hodgkin, ung thư cổ tử cung và ung thư da tế bào vảy (squamous cell skin cancer). Khi chức năng miễn dịch bị kiềm chế thì có vẻ như là lại thúc đẩy đáp ứng của vật chủ đối với virus như virus gây u nhú ở người và virus Epstein- Barr.

KẾT LUẬN

Chưa có số liệu nào về nguyên nhân của ung thư để có thể bác bỏ vai trò nổi bật của môi trường với tư cách là một yếu tố gây hậu quả. Tuy nhiên, do báo cáo có tính chất kỷ nguyên của Doll và Peto năm 1981 mà đã có những tiến bộ nho nhỏ trong các nghiên cứu nhằm tìm ra những nguyên nhân mới của việc sinh ung thư do môi trường. Người ta suy luận rằng sinh ung thư bởi môi trường là do mối tương tác giữa các yếu tố bên ngoài và các yếu tố của vật chủ, điều đó chưa thể làm sáng tỏ chỉ bằng các phương pháp dịch tễ học hoặc sinh học phân tử. Cũng không có hy vọng rằng tập hợp các cách tiếp cận này trong dịch tễ học phân tử thậm chí sâu hơn nữa là dịch tễ học di truyền phân tử sẽ vạch ra được pha trung gian (interpha) giữa ngoại sinh (exogeneous) và nội sinh (endogeneous) của sinh ung thư trên người. Tuy nhiên, cũng không còn phải nghi ngờ gì nữa là nguyên nhân gây ra ác tính ở mức độ phân tử là do đột biến và biến đổi biểu sinh trong các gen kiềm chế khối u và gen gây ung thư. Hơn thế nữa, việc tích lũy dần các đột biến trong những gen này sẽ làm nới rộng các dòng vì thế mà cấu thành quá trình nhiều bước trong sự sinh ung thư.

Tất cả các dạng chính của ung thư đều có một thành phần mang tính chất gia đình với tần số thay đổi thường từ 1 đến 5%. Những nguy cơ có tính chất gia đình quan sát được trong số các cặp đôi và đa ung thư nguyên phát (multiple primary cancer) càng củng cố thêm cho quan điểm “sinh ung thư đa giai đoạn” trên người ở mức quần thể.

Về phương diện gen trị liệu, một vấn đề đặt ra là nếu nhiều gen tham dự vào một ung thư thì việc ngăn chặn hoặc sửa chữa một khiếm khuyết đã đủ làm đảo ngược được kiểu hình ác tính chưa? Với những bằng chứng hiện đại thì khi loại bỏ một thành viên (đột biến) khỏi ngôi nhà nhiều thành viên (khối u đã tiến triển) thì đã đủ hiệu lực chưa?

Tuy nhiên, khi xem xét những khả năng phi thường của ung thư đối với sức đề kháng thu được thì hiệu ứng kìm hãm tế bào là không đáng kể và thay vào đó là cần phải tiêu diệt ngay các tế bào ung thư càng nhanh càng tốt. Hơn nữa, ngoài sự đề kháng ở mức tế bào các khối u còn thu được sự đề kháng ở mức độ mô. Điều này ngụ ý rằng, có sự tồn tại các dưới dòng không nhạy cảm với việc xử lý. Vì thế, loại bỏ các thành viên tạp một cách đồng thời hoặc liên tục sẽ rất có lợi cho điều trị.

Nếu xem ung thư như là một bệnh gây bởi các đột biến và những biến đổi biểu sinh ở các gen thì ngay lập tức thấy rằng gen trị liệu là một phương tiện sinh học can thiệp cần thiết. Vì thế, nếu các khiếm khuyết về nguyên nhân gây bệnh được hiệu chỉnh hoặc được ngăn chặn thì kiểu hình của bệnh có thể sẽ bị đảo ngược. Sau chót là, những biến đổi di truyền hiện diện trên các tế bào ung thư đã cho chúng ta những đặc trưng để tách biệt chúng với các tế bào không bị ung thư. Những đặc trưng này là mất điều hòa promoter và các yếu tố tăng cường, biểu lộ nhầm lẫn các receptor và epitope vì tế bào đã mất cơ chế kháng virus. Những vấn đề đã được đề cập trên có thể được ứng dụng trong khi lập kế hoạch các chiến lược gen trị liệu nhằm tiêu diệt trực tiếp các tế bào ung thư.

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

facebook.com/BVNTP