✴️ Điều trị ung thư tụy: phác đồ và điều trị hỗ trợ

TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ TUỴ

Dịch tễ học

Ung thư tụy là một trong những bệnh lý ác tính nhất của đường tiêu hóa, đứng hàng thứ 6 trong các ung thư đường tiêu hóa phổ biến và thứ 5 về tỉ lệ tử vong. Theo GLOBOCAN 2018, có khoảng gần 460.000 ca mắc mới và hơn 430.000 ca tử vong mỗi năm trên thế giới. Nguy cơ mắc tích lũy khi đến 74 tuổi là 0.45% [1].

Thống kê năm 2012 cho thấy tỉ lệ mắc ung thư tụy cao hơn ở những nước phát triển, trong đó Bắc Mỹ và Tây Âu có tỉ lệ cao nhất (tương ứng 7.4 và 7.3/100.000 người) [2]. Thấp nhất là ở vùng Trung Phi và Nam Trung Á. Nam giới có nguy cơ mắc cao hơn nữ giới (4.9 so với 3.6/100.000 người). Phần lớn các trường hợp được chẩn đoán muộn sau tuổi 55 (chiếm 90%) [3]. Tiên lượng sống của ung thư tụy cũng tương đối thấp và khác biệt giữa các quốc gia. Tỉ lệ sống sau 5 năm ở tất cả các giai đoạn chỉ khoảng 6% [4]. Nguyên nhân gây ung thư tụy chưa được biết rõ. Một số yếu tố nguy cơ của ung thư tụy bao gồm hút thuốc lá, béo phì, di truyền, đái tháo đường, chế độ ăn, lối sống ít hoạt động [5].

Tại Việt Nam, ung thư tụy cũng là dạng ung thư đường tiêu hóa hay gặp với gần 1000 trường hợp mắc mới và tử vong mỗi năm [1]. Tỷ lệ mắc ung thư tụy là 0.7/100.000 người và có xu hướng tăng lên [6].

 

Phân loại u tuỵ

Phân loại u tụy theo giải phẫu bệnh: U tụy là các tổn thương của tụy ngoại tiết hoặc tụy nội tiết

- Ung thư biểu mô tuyến ống, bao gồm:

1. Ung thư biểu mô tuyến ống nhỏ – Tubular (conventional) adenocarcinoma.

2. Ung thư biểu mô chế nhầy không tạo nang – Colloid (mucinous noncystic) carcinoma.

3. Ung thư biểu mô dạng tuỷ – Medullary carcinoma.

4. Ung thư biểu mô tuyến vảy – Adenosquamous carcinoma.

5. Ung thư biểu mô tế bào nhẫn – Signet ring cell carcinoma.

6. Ung thư biểu mô dạng gan – Hepatoid carcinoma.

7. Ung thư biểu mô không biệt hoá – Undifferentiated carcinoma.

8. Ung thư biểu mô mất biệt hoá (có tế bào khổng lồ) – Anaplastic (giant cell) carcinoma: Gồm dạng liên kết, phối hợp biểu mô- liên kết, không biệt hóa với các tế bào dạng xương.

9. Ung thư biểu mô hỗn hợp ngoại tiết – nội tiết – Mixed ductal-endocrine carcinoma.

- Tổn thương tân sinh nội biểu mô tụy (PanIN): PanIN1A and PanIN1B, PanIN2, PanIN3.

- Tổn thương tân sinh thanh dịch- serous neoplasms.

- Tổn thương tân sinh dạng nang chế nhầy- Mucinous Cystic Neoplasms.

- Tổn thương tân sinh tế bào nang tuyến – Acinar Cell Neoplasms.

- U nguyên bào tuỵ – Pancreatoblastoma.

- Tổn thương tân sinh tuỵ nội tiết – Pancreatic Endocrine Neoplasms.

- U đặc giả nhú.

- U bạch huyết có tổn thương tân sinh trung mô – Mesenchymal Neoplasms Lymphoma.

- U thứ phát – Secondary Neoplasms.

Phân chặng hạch trong ung thư tụy

16 nhóm hạch trong ung thư tụy và ung thư dạ dày được đặt tên và phân chặng giống nhau, là các hạch bạch huyết được chia làm 3 chặng và đánh dấu theo thứ tự từ 1 đến 16. Ý nghĩa của việc xác định thứ tự hạch trong ung thư tụy là giúp bác sĩ chẩn đoán, đánh giá vị trí và mức độ của bệnh cũng như tình trạng di căn hạch của ung thư tụy.

16 nhóm hạch trong ung thư dạ dày được liệt kê lần lượt như sau:

- Nhóm 1 : Các hạch bạch huyết bên phải tâm vị.

- Nhóm 2 : Các hạch bạch huyết bên trái tâm vị.

- Nhóm 3 : Các hạch dọc theo bờ cong nhỏ.

- Nhóm 4 : Các hạch dọc theo bờ cong lớn.

- Nhóm 5 : Các hạch bờ trên môn vị.

- Nhóm 6 : Các hạch bờ dưới môn vị.

- Nhóm 7 : Hạch liềm động mạch vành vị.

- Nhóm 8 : Hạch dọc động mạch gan chung.

-Nhóm 9 : Hạch quanh động mạch thân tạng.

- Nhóm 10 : Hạch rốn lách.

- Nhóm 11 : Hạch dọc động mạch lách.

- Nhóm 12 : Hạch cuống gan.

- Nhóm 13 : Hạch sau tá tràng, đầu tuỵ.

- Nhóm 14 : Hạch động mạch đại tràng giữa.

- Nhóm 15 : Hạch gốc mạc treo ruột.

- Nhóm 16 : Hạch cạnh động mạch chủ.

Theo đó, 16 nhóm hạch trong ung thư tụy kể trên được xếp vào 3 chặng cụ thể:

- Chặng 1: Bờ cong nhỏ: Nhóm hạch 1-3-5 và Bờ cong lớn: Nhóm hạch 2-4-6.

- Chặng 2: Dọc động mạch thân tạng và các nhánh của nó : Nhóm hạch 7-8-9-10-11-12.

- Chặng 3: Nằm quanh tụy: Nhóm hạch 13-14-15-16.

Phân loại ung thư tụy theo TNM:

- T (Khối u nguyên phát):

+ Tx: Không đủ thông tin để phân loại u.

+ Tis: Ung thư tại chỗ.

+ T1: U đường kính lớn nhất < 2cm, giới hạn tại tụy.

+ T2: U đường kính lớn nhất > 2cm.

+ T3: U xâm lấn một trong những tạng: Tá tràng, ống mật chủ, tổ chức xung quanh tụy nhưng không xâm lấn mạch máu.

+ T4: U xâm lấn động mạch thân tạng hoặc động mạch mạc treo tràng trên (u nguyên phát không cắt được).

- N (Hạch vùng):

+ Nx: Không đủ thông tin để phân loại hạch.

+ N0: Không có di căn hạch vùng.

+ N1: Có di căn hạch vùng.

- M (Di căn xa):

+ M0: Không có di căn xa.

+ M1: Có di căn xa.

- Xếp loại giai đoạn bệnh:

+ Giai đoạn 0: Tis N0 M0.

+ Giai đoạn IA: T1 N0 M0.

+ Giai đoạn IB: T2 N0 M0.

+ Giai đoạn IIA: T3 N0 M0.

+ Giai đoạn IIB: T1-3, N1, M0.

+ Giai đoạn III: T4, N bất kỳ, M0.

+ Giai đoạn IV: M1, T và N bất kỳ.

Các phương pháp chẩn đoán u tuỵ

Hầu hết bệnh nhân đến viện ở giai đoạn muộn, tỷ lệ cắt bỏ được u thấp, chỉ 10-20% [8], dẫn đến thời gian sống thêm ngắn. Vì vậy cần phải chẩn đoán sớm và chính xác nhằm cải thiện kết quả điều trị. Các biện pháp như siêu âm, siêu âm nội soi, chụp CT, MRI, chụp mạch, xét nghiệm tế bào học được coi là các biện pháp hữu ích.

Siêu âm: Giúp đánh giá vị trí khối u, bờ khối u, kích thước u, tình trạng đường mật, ống tụy,… Tuy nhiên nó phụ thuộc vào trình độ và kinh nghiệm của bác sỹ [9]. Độ nhạy của siêu âm là khoảng 76 – 90% [10], siêu âm là biện pháp thường quy và mang tính định hướng.

Siêu âm nội soi (SANS): Là phương tiện chẩn đoán hình ảnh xâm hại tối thiểu hữu hiệu, cho phép phát hiện những khối u nhỏ, sự xâm lấn mạch máu, tình trạng hạch và có thể cho phép sinh thiết. Theo Rosch và cộng sự, thì nó là phương tiện chẩn đoán và đánh giá mức độ xâm lấn u vùng đầu tụy chính xác nhất (95%) so với chụp động mạch (85%), CLVT (75%), siêu âm ổ bụng (55%) [11]. Ngoài ra còn góp phần làm giảm các chỉ định mở bụng thăm dò không cần thiết. Tuy nhiên, hiện nay SANS còn chưa được sử dụng rộng rãi bởi giá thành cao, kết quả phụ thuộc rất nhiều vào người làm thủ thuật.

Chụp cắt lớp vi tính: Ngày càng được sử dụng nhiều vì có độ chính xác lớn hơn siêu âm. Theo Ellen M. Ward thì tỷ lệ chẩn đoán chính xác 95% [12]. Bên cạnh chẩn đoán u tụy, chụp CLVT còn giúp tiên lượng khả năng cắt bỏ khối u qua những dấu hiệu như di căn gan, xâm lấn các tạng hay cấu trúc xung quanh tụy, như hạch mạc treo tràng trên, hay mạch lách kèm theo to, dấu hiệu di căn vào màng bụng [13]. Ngoài ra chụp CLVT có bơm thuốc cản quang có giá trị tốt trong chẩn đoán u vùng đầu tụy với các máy có độ xoắn ốc cao.

Chụp cộng hưởng từ: Là phương pháp đánh giá rất tốt về mặt hình thái của đường mật, ống tụy, cấu trúc nhu mô, tình trạng xâm lấn mạch máu. Hơn nữa còn cho phép thăm dò khối u nhỏ [14].

Chụp mật qua da: Với các trường hợp tắc mật thì đây là biện pháp có độ chính xác cao. Không những thế nó còn cho biết khả năng cắt u, vì chỗ tắc mật càng xa ngã ba đường mật thì cắt u dễ hơn [15].

Chụp mạch máu: Với u vùng đầu tụy thì đây là biện pháp quan trọng để đánh giá khối di căn mạch với hình ảnh u kẹp vào mạch mạc treo tràng trên là dấu hiệu không cắt được khối u [11, 16].

Chẩn đoán tế bào học: Một tiêu chuẩn quan trọng để chẩn đoán, cơ sở để đưa ra quyết định điều trị dù đó là điều trị tạm thời. Bệnh phẩm có thể lấy từ chọc dò qua nội soi, hút dịch ở tá tràng hoặc tụy, theo các tác giả như Fladere, Evander thì tỷ lệ dương tính tương đối cao [17, 18].

Chất chỉ điểm khối u (tumor markers):

+ CA 19-9 đây là kháng nguyên liên kết ung thư được Koprowski phát hiện năm 1979, là chất do khối u tiết ra giải phóng vào máu. Nó là kháng nguyên có bản chất là carbonhydrat. Thời gian bán hủy của CA 19-9 là 8 ngày. Trong chẩn đoán ung thư, CA 19-9 là chất có độ đặc hiệu cao [19].

+ CA 19-9 cho phép tiên lượng tình trạng di căn, khả năng sống thêm, cũng như đánh giá đáp ứng điều trị và theo dõi sau mổ ung thư tụy. Vai trò của CA 19-9 ngày càng được khẳng định và tỏ ra ưu việt hơn CEA và các chất chỉ điểm khác [19]. Theo Đỗ Trường Sơn, nếu trên SA hoặc phim CT có một khối u khu trú ở tụy và kết quả xét nghiệm CA 19-9 nằm trong khoảng 37-100 UI/ml thì nghi ngờ là ung thư tụy; nếu ≥ 500 UI/ml thì gần như chẩn đoán chắc chắn ung thư.

Các biện pháp đánh giá trong lúc mổ: Nhằm hai mục tiêu là chẩn đoán xác định và tiên lượng cuộc mổ. Trong lúc mổ có thể sinh thiết làm giải phẫu bệnh nhanh để chẩn đoán ngay trong lúc mổ. Quan trọng hơn là đánh giá được khả năng cắt được khối u hay không. Thăm khám mạc nối, xem phúc mạc, thực hiện thủ thuật Kocher bóc tách đầu tụy ra khỏi tĩnh mạch chủ dưới, nếu u đã xâm lấn vào 2 thành phần này thì chống chỉ định cắt u.

 

CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TỤY

Theo khuyến cáo của hiệp hội ung thư châu Âu 2015: Hiệp hội ung thư châu Âu 2015 đã đưa ra phác đồ ung thư tụy [20].

Điều trị hỗ trợ

Hóa trị bổ trợ

- Có hai vấn đề liên quan đến hóa chất trong điều trị ung thư tụy. Thứ nhất là hóa chất bổ trợ có ý nghĩa với ung thư tụy không? Đã có nhiều thử nghiệm đánh giá hiệu quả của điều trị hóa chất bổ trợ đối với ung thư tụy. Các nghiên cứu điều chỉ ra rằng so với người không dùng hóa chất, người điều trị hóa chất sau mổ có thời gian sống lâu hơn. Điều này được chứng minh trong nghiên cứu ESPAC-1 ngẫu nhiên, đa trung tâm 289 bệnh nhân được phẫu thuật triệt căn và chia làm 4 nhánh điều trị: Hóa trị (bolus 5-Fluorouracil (5-FU) và Folinic acid), hóa - xạ trị (vào giường khối u 40 Gy kết hợp 5-FU), hóa – xạ trị sau đó tiếp tục hóa trị, hoặc 1 nhánh là chỉ theo dõi sau điều trị. Nhóm bệnh nhân điều trị hóa chất có thời gian sống thêm trung bình dài hơn nhóm không sử dụng điều trị hóa chất bổ trợ (20,1 so với 15,5 tháng, P= 0,009). Thời gian sống thêm không bệnh (disease free survial – DFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (overall survival – OS) cao hơn so với nhóm không điều trị bổ trợ [21].

- Thứ hai là hóa trị nào là tối ưu cho điều trị ung thư tụy bổ trợ. Trong các thử nghiệm lâm sàng, 5-FU/Folinic acid và gemcitabine là hai hóa chất đã được chứng minh tác dụng. Trong nghiên cứu ESPAC-3 so sánh hiệu quả của hai hóa chất này, kết quả cho thấy không có sự khác biệt về OS, DFS và chất lượng cuộc sống. Do vậy, cho tới thời điểm này 5-FU/Folinic acid và gemcitabine đều được coi là hóa trị chuẩn trong điều trị ung thư tụy bổ trợ [22].

Hóa - xạ trị bổ trợ

- Cũng giống như hóa trị bổ trợ, câu hỏi đặt ra là hóa – xạ trị bổ trợ có đem lại hiệu quả hay không? Cho đến nay, các nghiên cứu chưa chứng minh được hiệu quả rõ rệt của xạ trị phối hợp trong điều trị ung thư vùng đầu tụy.

- Trong nghiên cứu của GastroIntestinal Tumour study group đánh giá phác đồ hóa-xạ trị (40 Gy + 5-FU) và theo dõi đơn thuần; kết quả cho thấy hiệu quả của hóa - xạ trị là rất ít do vậy nghiên cứu đã phải dừng lại tương đối sớm. Nghiên cứu EORTC với cỡ mẫu n=114 lớn hơn, kết quả cho thấy việc cải thiện hiệu quả về thời gian sống ở các BN cắt khối tá tụy là không có ý nghĩa ở nhóm hóa – xạ trị.

- Không những vậy, nghiên cứu ESPAC-1 còn chỉ ra hóa - xạ trị không giúp cải thiện mà còn làm giảm thời gian sống bệnh không tái phát (recurrence free survival) so với nhóm không điều trị (10,7 tháng và 15,2 tháng) (P= 0,004) [40]. Ngay cả các trường hợp R1, hóa - xạ trị bổ trợ cũng không đem lại lợi ích.

Các phác đồ sử dụng trong lâm sàng

- Điều trị bổ trợ sau phẫu thuật:

+ 5-Flourouracil + Leucovorin (< 8 tuần sau mổ): 5-Flourouracil: 425mg/m2 tiêm tĩnh mạch bolus từ ngày 1-5; Leucovorin: 20mg/m2 tiêm tĩnh mạch bolus từ ngay 1-5. Mỗi chu kì cách nhau 28 ngày, tổng cộng 6 chu kỳ.

+ Gemcitabine: Gemcitabine: 1000mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1,8 và 15. Mỗi chu kỳ cách nhau 28 ngày, tổng cộng 6 chu kì.

- Điều trị giai đoạn phẫu thuật tiếp cận:

+ Hóa trị (FOLFIRINOX) + Hóa trị (Gemcitabine hoặc Capecitabine) – xạ trị + Hóa trị (Gemcitabine).

+ Capecitabine + Xạ trị.

- Điều trị giai đoạn tiến triển tại chỗ (Locally Advanced Disease):

+ Gemcitabine: 1000mg/m2 truyền tĩnh mạch hàng tuần trong 7 tuần, sau đó nghỉ 1 tuần; tiếp theo truyền tĩnh mạch hàng tuần trong 3 tuần, sau đó nghỉ 1 tuần. Nhắc lại chu kì 3 tuần mỗi 28 ngày.

+ Gemcitabine: Gemcitabine: 1000mg/m2 truyền TM ngày 1,8 và 15. Mỗi chu kỳ cách nhau 28 ngày, tổng cộng 6 chu kì.

+ FOLFIRINOX: Oxaplatin 85mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, Leucovorin 400mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 2 giờ; Irinotecan 180mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 90 phút; 5-FU bolus tĩnh mạch 400mg/m2 sau đó 5-FU truyền tĩnh mạch 2400mg/m2 truyền tĩnh mạch liên tục trong 46 giờ. Mỗi chu kì cách nhau 2 tuần.

+ Hóa - xạ trị: 5-FU + Xạ trị; Phác đồ xạ trị của RTOG; Gemcitabine + Xạ trị (Phác đồ ECOG).

- Giai đoạn di căn xa:

+ 5-Flourouracil + Leucovorin.

+ Gemcitabine + Capecitabine.

+ Gemcitabine + Oxaliplatin.

+ Gemctabine + Erlotinib.

+ Capecitabine + Erlotinib.

+ FOLFIRINOX.

+ Nab-paclitaxel + Gemcitabine.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bray, F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018.

2. Ferlay, J., et al., Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer, 2015. 136(5): p. E359-86.

3. Bosetti, C., et al., Pancreatic cancer: overview of descriptive epidemiology. Mol Carcinog, 2012. 51(1): p. 3-13.

4. Coleman, M.P., et al., Cancer survival in Australia, Canada, Denmark, Norway, Sweden, and the UK, 1995-2007 (the International Cancer Benchmarking Partnership): an analysis of population-based cancer registry data. Lancet, 2011. 377(9760): p. 127-38.

5. Ilic, M. and I. Ilic, Epidemiology of pancreatic cancer. World journal of gastroenterology, 2016. 22(44): p. 9694-9705.

6. Nguyễn Bá Đức, T.V.T., Nguyễn Tuyết Mai, Ung thư tụy. Điều trị nội khoa bệnh ung thư. 2010: Nhà xuất bản Y học. 11.

7. Japanese Gastric Cancer, A., Japanese Classification of Gastric Carcinoma – 2nd English Edition. Gastric Cancer, 1998. 1(1): p. 10-24.

8. Yokoyama, Y., Y. Nimura, and M. Nagino, Advances in the treatment of pancreatic cancer: limitations of surgery and evaluation of new therapeutic strategies. Surg Today, 2009. 39(6): p. 466-75.

9. Phạm Duy Hiển, U tụy, Bệnh học ngoại khoa. 2002, Nhà xuất bản Quân đội nhân dân. p. 139-153.

10. Pollock, D. and K.J. Taylor, Ultrasound scanning in patients with clinical suspicion of pancreatic cancer: a retrospective study. Cancer, 1981. 47(6 Suppl): p. 1662-5.

11. Rosch, T., et al., Staging of pancreatic and ampullary carcinoma by endoscopic ultrasonography. Comparison with conventional sonography, computed tomography, and angiography. Gastroenterology, 1992. 102(1): p. 188-99.

12. Ellen M. Ward and P.F.S.I. Dvid H. Stephens, Computer tomographic characteristics of pancreatic carcinoma: an analysis of 100 cases. 1983. 3(4): p. p 547-565.

13. Rozenblum, E., et al., Tumor-suppressive pathways in pancreatic carcinoma. Cancer Res, 1997. 57(9): p. 1731-4.

14. Muller, M.F., et al., Pancreatic tumors: evaluation with endoscopic US, CT, and MR imaging. Radiology, 1994. 190(3): p. 745-51.

15. Freeny, P.C. and T.J. Ball, Endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) and percutaneous transhepatic cholangiography (PTC) in the evaluation of suspected pancreatic carcinoma: diagnostic limitations and contemporary roles. Cancer, 1981. 47(6 Suppl): p. 1666-78.

16. Nakao, A. and T. Kaneko, Intravascular ultrasonography for assessment of portal vein invasion by pancreatic carcinoma. World J Surg, 1999. 23(9): p. 892-5.

17. Harada, H., et al., Assessment of endoscopic aspiration cytology and endoscopic retrograde cholangi-pancreatography (ERCP) in patients with cancer of the pancreas. Part I. Gastroenterol Jpn, 1977. 12(1): p. 52-8.

18. Hatfield, A.R., et al., Assessment of endoscopic retrograde cholangio-pancreatography (ERCP) and pure pancreatic juice cytology in patients with pancreatic disease. Gut, 1976. 17(1): p. 14-21.

19. Bạch Vọng Hải, “Tumor marker” và chẩn đoán bệnh ung thư, Các chuyên đề hóa sinh và dịch tễ học lâm sàng. 1997, Nhà xuất bản Y học. p. 158-169.

20. Ducreux, M., et al., Cancer of the pancreas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Annals of Oncology, 2015. 26(suppl_5): p. v56-v68.

21. Neoptolemos, J.P., et al., A Randomized Trial of Chemoradiotherapy and Chemotherapy after Resection of Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine, 2004. 350(12): p. 1200-1210.

22. Neoptolemos, J.P., et al., Effect of adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid or gemcitabine vs observation on survival in patients with resected periampullary adenocarcinoma: the ESPAC-3 periampullary cancer randomized trial. Jama, 2012. 308(2): p. 147-56.