Hóa trị liệu phân tử (P2)

ĐỊNH HƯỚNG TƯƠNG LAI CHO TRỊ LIỆU ENZYM/TIỀN THUỐC

Các kinh nghiệm lâm sàng trong việc sử dụng trị liệu enzym/tiền thuốc ngày càng mở rộng. Một số tổ hợp enzym/tiền thuốc đã được khảo sát với việc sử dụng nhiều loại vec tơ chuyển gen. Nhìn chung, những nghiên cứu này đã khẳng định tính an toàn của cách tiếp cận và cho tới nay có bằng chứng xác nhận nó có đáp ứng kháng u. Các chiến lược hiện nay đòi hỏi phải tinh tế hơn nữa mới có thể thu được hiệu ứng cao trong lâm sàng. Điều này có thể được thực hiện bằng một số cách.

Nâng cao hiệu quả của gen chuyển

Giới hạn chính của các chiến lược enzym/tiền thuốc đương thời là mức biểu hiện gen chuyển còn thấp, mặc dầu đã sử dụng công nghệ vec tơ hiện đại. Những virus ly giải khối u cải biến gen bao gồm adenovirus, virus herpes simplex và retrovirus đã được phát triển và thử nghiệm. Những vec tơ này sẽ được mô tả kỹ hơn ở các chương khác. Trong các TNLS, hiệu ứng chuyển gen của các vec tơ virus có thể tái bản được hiện đang còn thấp, nhưng chúng lại có khả năng thâm nhiễm nhiều hơn các tế bào khối u. Thật là tuyệt vời nếu ta gắn các virus này với enzym hoạt hóa tiền thuốc bằng cách cài thêm DNA bổ trợ thích ứng vào trong vec tơ.

Các nghiên cứu tiền lâm sàng sử dụng tổ hợp vec tơ HSV có thể tái bản được mã hóa gen TK đã được thực hiện. Trong mô hình ung thư trực kết tràng, khi bổ sung thêm GCV thì thực tế lại làm giảm hiệu ứng độc TB của các vec tơ ly giải khối u, có lẽ là do hoạt tính kháng virus của thuốc hoạt hóa.

Những kết quả khích lệ hơn cũng được đề cập với vec tơ adenovirus đã làm suy yếu E1B mã hóa cho tổ hợp CD và TK. Các dữ liệu cho thấy, vec tơ đơn thì có độc tính TB, nhưng nếu bổ sung thêm cả 5-FC và GCV thì lại làm tăng cường hơn sự giết chết TB. Những số liệu tương tự cũng đang nảy sinh với tổ hợp vec tơ adenovirus có thể tái bản được và NTR/CB1954.

Những nghiên cứu lâm sàng tương lai sẽ tạo dựng các tổ hợp tối ưu bằng cách cài vào vec tơ có thể tái bản được cùng với gen hoạt hóa tiền thuốc để nâng cao tối đa tiềm năng trị liệu.

Nâng cao hiệu lực hiệu ứng kháng u

Một trong những cách để nâng cao hiệu lực kháng u là kết hợp trị liệu enzym/tiền thuốc với hóa trị và xạ trị thông thường. Một hiệu ứng kháng u đồng vận giữa HV-TK/GCV và chất ức chế topotecan topoisomerase I inhibitor topotecan đã được báo cáo. Tương tự như vậy, một adenovirus ly giải khối u mã hóa enzym hoạt hóa tiền thuốc đã được sử dụng cùng với xạ trị đã tạo nên sự tương tác đồng vận với bằng chứng là xạ trị có thể nâng cao sự tái bản virus trong các khối u.

Một cách khác để nâng cao hiệu ứng kháng u là nâng cao hiệu ứng giết người ngoài cuộc. Vấn đề này có thể được thực hiện bằng cách gia tăng sự giao lưu tế bào - tế bào hoặc kích động miễn dịch trung gian tế bào đối với các TB khối u.

Biểu hiện gen đặc hiệu tại vị trí u để tránh gây độc cho mô bình thường

Để giới hạn sự biểu hiện gen đặc hiệu tới vị trí u, có thể dùng các promoter đặc hiệu khối u hoặc mô như kháng nguyên ung thư phôi (carcinoembryonic antigen), kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt hay α- fetoprotein. Còn có thể sử dụng các vec tơ virus có khả năng sao chép để khai thác những khác biệt trong sinh thiết tế bào khối u về sự sao chép chọn lọc của chúng nhằm tạo thuận lợi cho việc chuyển gen tới khối u.

Đích chung của sự chuyển gen tới nhiều khối u

Các vectơ virus có thể nhắm tới các receptor đặc hiệu khối u để cho phép sự chuyển gen tới cả hệ thống. Sợi adenovirus có thể được cải biến để ngăn chặn các tương tác của nó với CAR và nhồi vào một tương tác đặc hiệu mới. Chẳng hạn như, một kháng thể đặc hiệu kép, một đầu thì liên kết để khóa sợi adenovirus, còn đầu kia thì tương tác với receptor folat bề mặt TB để đích lại adenovirus tới các dòng TB khối u biểu hiện dư thừa receptor này. Điều quan trọng là vì receptor folat sau đó bị thắt chặt lại nên virus vẫn duy trì được. Phương pháp này hiện nay còn đang bị giới hạn bởi sự cô lập nhanh chóng của hệ lưới nội mô trước khi vec tơ tới được đích của chúng. Vấn đề khác nữa là, các vec tơ virus có thể sinh miễn dịch, do đó mà cản trở việc sử dụng chúng lặp lại. Một cách khác phá vỡ những cản trở này là bọc adenovirus bằng một polymer trơ như N-(2-hydroxypropyl) methacrylamid. Cùng với việc làm giảm đáp ứng miễn dịch kháng adenovirus, lớp vỏ polymer còn ngăn ngừa sự tương tác với CAR vì thế mà ức chế sự thâm nhiễm virus. Sự hợp nhất của ligand đặc hiệu vào trong polymer sẽ tạo thuận lợi cho việc đích lại các receptor đặc hiệu khối u.

An toàn của các vec tơ virus: tránh áp đảo sự thâm nhiễm virus

An toàn của vec tơ gen trị liệu vẫn còn là mối quan tâm, đặc biệt là khi sử dụng các vec tơ virus. Đối với adenovirus, việc làm sạch virus phụ thuộc vào hệ miễn dịch. Vì thế, trong số các bệnh nhân được sàng lọc cho các TNLS, ai có tổn thương miễn dịch thì phải loại trừ. Để nâng cao độ an toàn thì phải phát triển các virus “nhút nhát” (gutless) hoặc các virus phụ thuộc trợ giúp (helper –dependent virus), các virus chimeric, minivirus hoặc virus ly giải khối u bổ trợ.

Kiểm soát sự biểu hiện không tràn lan của gen chuyển

Vấn đề quan trọng là hình ảnh không xâm lấn càng được mở rộng để có thể nhận diện thấy sự biểu hiện gen chuyển in vivo và đánh giá được dược động học của các vec tơ gen trị liệu. Điều đó cho phép nghiên cứu một cách thấu đáo dược lý học. Thông qua những sự phân tích này mà hiệu lực của gen trị liệu ngày càng nâng cao.

KẾT LUẬN

Mặc dầu các kết quả tiền lâm sàng về gen trị liệu enzym/tiền thuốc là đầy triển vọng, nhưng con đường phát triển trong lâm sàng thì vẫn còn nhiều trở ngại. Để hoàn thiện tiềm năng của nó cần phải có một số phát kiến sáng tạo hơn nữa để nâng cao kết quả trị liệu.

Có khả năng là gen trị liệu phải kết hợp với các phương thức trị liệu khác đang hiện hữu. Dự kiến điều trị ung thư tương lai sẽ là đa phương thức, kết hợp giữa chữa trị cắt bỏ và sau đó là các trị liệu phụ trợ, có thể đồng thời hay tuần tự các phương pháp gen trị liệu, hóa trị và xạ trị.

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

facebook.com/BVNTP