✴️ Hướng dẫn sử dụng thuốc Salbutamol/Ipratropium

1. Dược lực của Salbutamol/Ipratropium

Ipratropium bromide là một hợp chất ammonium bậc bốn với đặc tính kháng cholinergic (liệt thần kinh đối giao cảm). Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, thuốc thể hiện tác dụng ức chế các phản xạ qua trung gian dây thần kinh phế vị bằng cách đối kháng tác dụng của acetylcholine, một chất vận chuyển giải phóng từ thần kinh phế vị. Tác dụng kháng cholinergic ngăn ngừa hiện tượng tăng nồng độ guanosine monophosphate vòng (GMP vòng) gây ra bởi sự tương tác giữa acetylcholine và thụ thể muscarinic ở cơ trơn phế quản. Ca⁺⁺ được giải phóng qua trung gian là hệ truyền tin thứ hai chứa IP3 (inositol triphosphate) và DAG (diacylglycerol). Hiện tượng co thắt phế quản sau khí dung ipratropium bromide chủ yếu là tác dụng cục bộ và đặc hiệu tại phổi và bản chất không có tác dụng toàn thân.

Salbutamol sulphate là một chất gây tiết adrenalin beta2 với tác dụng trên cơ trơn đường hô hấp gây giãn cơ. Salbutamol gây giãn toàn bộ cơ trơn từ khí quản đến đầu tận cùng của nhánh cuống phổi nhỏ và chống lại các chất gây co thắt phế quản.

Combivent lọ đơn liều chứa đồng thời ipratropium bromide và salbutamol sulphate cho tác dụng lên cả thụ thể muscarinic và beta₂-adrenergic ở phổi gây giãn phế quản vượt trội so với khi dùng các thuốc chứa thành phần đơn lẻ.

Những nghiên cứu có đối chứng ở những bệnh nhân co thắt phế quản có hồi phục cho thấy Combivent lọ đơn liều có tác dụng giãn phế quản mạnh hơn mỗi hoạt chất đơn lẻ của thuốc và không có tiềm năng gây biểu hiện bất lợi.

2. Dược động học Salbutamol/Ipratropium

• Ipratropium bromide

Tổng lượng ipratropium (hoạt chất gốc) thải trừ qua thận (0-24 giờ) khoảng 46% liều dùng đường tĩnh mạch, dưới 1% liều đường uống và khoảng 3-4% liều khí dung. Dựa trên những dữ liệu hiện có, sinh khả dụng toàn phần của ipratropium bromide đường uống và đường khí dung ước tính lần lượt là 2% và 7 đến 9%. Xem xét đến yếu tố này thì lượng ipratropium bromid nuốt vào không đóng góp đáng kể vào phân bố toàn thân.

Các thông số động học mô tả sự phân bố ipratropium được tính toán từ nồng độ thuốc trong huyết tương sau khi tiêm truyền tĩnh mạch. Nồng độ thuốc trong huyết tương được ghi nhận giảm nhanh chóng qua 2 giai đoạn. Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái ổn định (Vdss) khoảng 176 L (≈ 2,4 L/kg). Thuốc gắn rất ít với protein huyết tương (dưới 20%). Các nghiên cứu tiền lâm sàng tiến hành trên chuột và chó cho thấy ipratropium amin bậc 4 không qua được hàng rào máu não.

Thời gian bán thải xấp xỉ 1,6 giờ. Độ thanh thải toàn phần của ipratropium là 2,3 L/phút và độ thanh thải qua thận là 0,9 L/phút. Sau khi tiêm truyền tĩnh mạch, khoảng 60% liều thuốc có khả năng được chuyển hóa chủ yếu tại gan qua con đường oxi hóa.

Trong một nghiên cứu về cân bằng thải trừ, tổng lượng phóng xạ liên quan đến thuốc (bao gồm hoạt chất ban đầu và tất cả các chất chuyển hóa) thải trừ qua thận (6 ngày) là 72,1% liều tiêm truyền tĩnh mạch, 9,3% liều đường uống và 3,2% liều khí dung. Tổng lượng phóng xạ thải trừ qua phân chiếm 6,3% liều tiêm truyền tĩnh mạch, 88,5% liều đường uống và 69,4% liều khí dung. Tính theo lượng phóng xạ liên quan đến thuốc được thải trừ sau khi dùng đường tĩnh mạch thì thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận. Thời gian bán thải của phóng xạ liên quan đến thuốc (hoạt chất ban đầu và các chất chuyển hóa) là 3,6 giờ. Chất chuyển hóa chính thải trừ qua đường niệu gắn yếu với thụ thể muscarinic và được cho là không có hoạt tính.

• Salbutamol

Salbutamol được hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi dùng đường uống do nuốt phải khi phun khí dung hoặc uống qua đường tiêu hóa và có sinh khả dụng đường uống vào khoảng 50%. Nồng độ đỉnh trung bình của salbutamol trong huyết tương là 492 pg/mL đạt được trong vòng 3 giờ sau khi khí dung với COMBIVENT. Sau khi hít liều đơn, khoảng 27% liều dùng qua ống ngậm được thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu trong 24 giờ. Các thông số động học được tính toán từ nồng độ thuốc trong huyết tương sau khi tiêm truyền tĩnh mạch. Thể tích phân bố biểu kiến (Vz) vào khoảng 156 L (≈ 2,5 L/kg). Khoảng 8% thuốc gắn với protein huyết tương. Salbutamol qua được hàng rào máu não và đạt được nồng độ bằng khoảng 5% nồng độ thuốc trong huyết tương. Thời gian bán thải trung bình khoảng 4 giờ với độ thanh thải toàn phần trung bình là 480 mL/phút và độ thanh thải qua thận trung bình là 291 mL/phút.

Salbutamol được chuyển hóa thành dạng liên hợp salbutamol 4’-O-sulphate. Đồng phân đối hình R(-) của salbutamol (levosalbutamol) chuyển hóa mạnh hơn vì vậy thải trừ ra khỏi cơ thể nhanh hơn đồng phân đối hình S(+). Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được thải trừ hoàn toàn qua đường niệu sau khoảng 24 giờ. Thuốc được thải trừ chủ yếu dưới dạng hoạt chất gốc (64,2%) và 12% dưới dạng liên hợp sulphate. Sau khi dùng thuốc đường uống, tỷ lệ thải trừ qua đường niệu của thuốc là 31,8% dạng hoạt chất gốc và 48,2% dạng liên hợp sulphate.

Sử dụng đồng thời ipratropium bromide và salbutamol sulphate không gây ảnh hưởng tới việc hấp thu của từng thành phần trong cơ thể và do đó tác dụng cộng hợp của COMBIVENT là tác dụng kết hợp tại chỗ trên phổi sau khi khí dung.

3. Chỉ định Salbutamol/Ipratropium

Salbutamol/Ipratropium với biệt dược Combivent dung dịch dùng cho khí dung trong lọ đơn liều được chỉ định để kiểm soát co thắt phế quản có hồi phục do bệnh lý tắc nghẽn đường hô hấp ở những bệnh nhân cần nhiều hơn một thuốc giãn phế quản.

4. Liều dùng Salbutamol/Ipratropium

Do thiếu thông tin về việc sử dụng trên trẻ em Salbutamol/Ipratropium không được chỉ định cho bệnh nhân nhi.

COMBIVENT chưa được nghiên cứu sử dụng trên bệnh nhân suy gan hoặc suy thận. Nên thận trọng khi sử dụng thuốc cho những đối tượng bệnh nhân này.

Bệnh nhân nên đến khám bác sĩ hoặc đến bệnh viện gần nhất ngay lập tức trong trường hợp bị khó thở cấp hoặc chứng khó thở nặng thêm một cách nhanh chóng nếu dùng thêm liều khí dung Salbutamol/Ipratropium không đem lại cải thiện thỏa đáng.

Trong điều trị hen, nên cân nhắc sử dụng đồng thời thuốc kháng viêm.
Liều lượng sau đây của Salbutamol/Ipratropium được khuyến cáo cho người lớn (kể cả bệnh nhân cao tuổi):

Salbutamol/Ipratropium dung dịch khí dung trong lọ đơn liều có thể sử dụng với máy khí dung phù hợp hoặc bằng máy thở áp lực dương ngắt quãng.

Điều trị cơn cấp tính

01 lọ đơn liều là đủ để cắt cơn nhanh chóng trong nhiều trường hợp.
Trong các trường hợp nặng, nếu không cắt cơn được với một lọ đơn liều, có thể cần dùng đến lọ đơn liều thứ 2. Trong những trường hợp này, bệnh nhân nên hỏi ý kiến bác sĩ hoặc ngay lập tức đến bệnh viện gần nhất.

Điều trị duy trì

1 lọ đơn liều x 3 đến 4 lần/ngày

5. Hướng dẫn sử dụng Salbutamol/Ipratropium

Lọ thuốc đơn liều chỉ được dùng để hít với dụng cụ thích hợp, không được uống hoặc tiêm.

• 1. Chuẩn bị dụng cụ khí dung để nạp thuốc theo hướng dẫn của nhà sản xuất hoặc bác sĩ.
• 2. Tách rời một lọ đơn liều từ vỉ thuốc.
• 3. Mở lọ đơn liều bằng cách vặn mạnh đầu trên của lọ thuốc.
• 4. Ép mạnh thân lọ để thuốc chảy vào bầu khí dung.
• 5. Lắp dụng cụ khí dung và sử dụng theo đúng hướng dẫn.
• 6. Sau khi dùng, loại bỏ phần thuốc còn lại trong bầu khí dung và làm sạch dụng cụ khí dung theo sự hướng dẫn của nhà sản xuất.

Vì lọ thuốc đơn liều không có chất bảo quản, nên điều quan trọng là cần dùng ngay dung dịch thuốc sau khi mở và lọ thuốc mới chỉ được dùng một lần để tránh nhiễm khuẩn. Nên loại bỏ những lọ thuốc đã dùng một phần, đã mở hoặc hư hỏng.

Tuyệt đối không được trộn Salbutamol/Ipratropium dung dịch khí dung với các thuốc khác trong cùng một dụng cụ khí dung.

6. Cảnh báo

Có thể xuất hiện các phản ứng quá mẫn tức thì sau khi dùng Salbutamol/Ipratropium dung dịch dùng cho khí dung, như mô tả bởi các trường hợp hiếm xảy ra mày đay, phù mạch, phát ban, co thắt phế quản và phù hầu họng.

Đã có những báo cáo riêng lẻ các biến chứng tại mắt (như giãn đồng tử, tăng áp lực nội nhãn, glaucoma góc hẹp, đau mắt) khi bị ipratropium bromide dạng khí dung dùng một mình hoặc kết hợp với một chất chủ vận beta₂ adrenergic bắn vào mắt.

Đau mắt hoặc khó chịu ở mắt, nhìn mờ, đỏ hào quang hoặc nhìn hình ảnh bị nhuốm màu kết hợp với đỏ mắt do sung huyết kết mạc hoặc phù giác mạc có thể là các dấu hiệu của glaucoma góc hẹp cấp. Nếu có bất kỳ sự kết hợp nào của các triệu chứng trên thì nên điều trị tức thì bằng thuốc nhỏ mắt gây co đồng tử và tham khảo ý kiến bác sĩ.

Bệnh nhân phải được hướng dẫn sử dụng đúng cách Salbutamol/Ipratropium lọ đơn liều. Phải cẩn thận không để dung dịch hoặc khí dung của Salbutamol/Ipratropium tiếp xúc với mắt. Khuyến cáo sử dụng dung dịch khí dung qua ống ngậm. Nếu không sẵn có ống ngậm mà sử dụng mặt nạ khí dung thì phải dùng mặt nạ phù hợp. Những bệnh nhân có khả năng bị glaucoma nên thận trọng đặc biệt để bảo vệ mắt.

Trong các trường hợp sau, nên cân nhắc sử dụng Salbutamol/Ipratropium sau khi có đánh giá kỹ lưỡng giữa lợi ích/nguy cơ, đặc biệt khi dùng liều cao hơn liều khuyến cáo: bệnh nhân tiểu đường không được kiểm soát đầy đủ, mới bị nhồi máu cơ tim, rối loạn tim mạch trầm trọng, cường giáp, u tế bào ưa crôm, nguy cơ glaucoma góc hẹp, phì đại tiền liệt tuyến hoặc tắc nghẽn cổ bàng quang. Đã có bằng chứng từ dữ liệu hậu mãi và trong y văn về các trường hợp hiếm xảy ra nhồi máu cơ tim liên quan đến salbutamol. Những bệnh nhân đang mắc bệnh tim nặng (như bệnh tim do thiếu máu cục bộ, loạn tim nhịp nhanh hoặc suy tim nặng) mà dùng salbutamol điều trị bệnh đường hô hấp nên thận trọng hỏi ý kiến bác sĩ nếu bị đau ngực hoặc các triệu chứng khác của tình trạng bệnh tim xấu đi.
Khả năng tụt kali huyết nặng có thể là kết quả của việc điều trị bằng thuốc chủ vận beta₂. Thêm nữa, tình trạng giảm oxy có thể làm trầm trọng thêm ảnh hưởng hạ kali huyết trên nhịp tim.

Bệnh nhân bị xơ nang hóa có thể có rối loạn nhu động dạ dày ruột.

Trong trường hợp cấp tính, nên hỏi bác sĩ ngay lập tức khi tình trạng khó thở xấu đi một cách nhanh chóng.

Bác sĩ nên xem xét lại phác đồ điều trị bệnh nhân nếu cần dùng liều cao hơn khuyến cáo để kiểm soát triệu chứng.

Các ảnh hưởng trên tim mạch đã được quan sát thấy khi sử dụng các thuốc giống giao cảm, trong đó có Salbutamol/Ipratropium.

Nên lưu ý đánh giá các triệu chứng khó thở và đau ngực do những triệu chứng này có thể xuất phát từ nguyên nhân hô hấp hoặc tim mạch.

Việc sử dụng Salbutamol/Ipratropium có thể đưa đến kết quả dương tính với salbutamol khi làm xét nghiệm cận lâm sàng để đánh giá lạm dụng hoạt chất salbutamol, ví dụ trong trường hợp dùng chất kích thích để nâng cao thành tích thể thao.

Tác động lên khả năng lái xe và vận hành máy móc:

Chưa có nghiên cứu được tiến hành về ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, bệnh nhân nên được thông báo về các tác dụng không mong muốn có thể xảy ra trong quá trình sử dụng Salbutamol/Ipratropium như chóng mặt, rối loạn điều tiết, giãn đồng tử, nhìn mờ. Vì vậy nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc. Nếu gặp phải các tác dụng không mong muốn như đề cập ở trên, bệnh nhân nên tránh những hoạt động có khả năng gây nguy hiểm như lái xe hoặc vận hành máy móc.

7. Quá Liều 

Triệu chứng

Tác dụng của quá liều chủ yếu liên quan đến salbutamol.

Các triệu chứng quá liều là các triệu chứng do quá kích thích beta adrenergic, chủ yếu là nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, rùng mình, tăng huyết áp, hạ huyết áp, tăng áp lực mạch máu, đau thắt ngực, loạn nhịp tim và cơn nóng bừng.

Các triệu chứng quá liều với ipratropium bromide (như khô miệng, rối loạn điều tiết mắt) thường nhẹ và thoáng qua do bản chất của phạm vi điều trị rộng và sử dụng tại chỗ.

Tình trạng nhiễm toan chuyển hóa cũng đã được ghi nhận khi quá liều salbutamol.

Điều trị

Sử dụng thuốc ngủ, thuốc an thần, điều trị tích cực trong trường hợp nặng.
Các thuốc đối kháng đặc hiệu phù hợp là các thuốc ức chế thụ thể beta, thích hợp hơn là chọn lọc trên beta1; tuy nhiên, cần phải tính đến khả năng tăng tắc nghẽn phế quản và nên điều chỉnh liều thận trọng ở những bệnh nhân đang bị hen phế quản.

8. Chống chỉ định của Salbutamol/Ipratropium

* Không sử dụng Salbutamol/Ipratropium cho bệnh nhân bị bệnh cơ tim tắc nghẽn phì đại, loạn nhịp nhanh.

* Không sử dụng Salbutamol/Ipratropium cho bệnh nhân quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc, atropine hoặc dẫn xuất của atropine.

Lúc có thai và lúc nuôi con bú:

• Thai kỳ & cho con bú

Chưa thiết lập tính an toàn của COMBIVENT trong giai đoạn thai kỳ ở người. Nên áp dụng các cảnh báo thông thường khi sử dụng thuốc trong giai đoạn thai kỳ, đặc biệt trong quý đầu.

Nên lưu ý đến tác động ức chế co bóp tử cung của COMBIVENT.

Salbutamol sulphate và ipratropium bromide có lẽ được bài tiết vào sữa mẹ nhưng chưa biết được các ảnh hưởng trên trẻ sơ sinh.

Mặc dù về nguyên tắc là một muối bậc bốn không tan trong lipid nên có bài tiết vào sữa mẹ, nhưng hầu như không xảy ra việc ipratropium bromide có thể xâm nhập vào trẻ được bú mẹ với lượng lớn, đặc biệt khi dùng dạng hít.

• Khả năng sinh sản

Lợi ích của việc sử dụng COMBIVENT trên phụ nữ nghi ngờ hoặc đã xác định có thai phải được cân nhắc so với nguy cơ đối với thai nhi.

Đối với ipratropium bromide, các nghiên cứu tiền lâm sàng không cho thấy độc tính trên phôi thai hoặc tác dụng gây quái thai của thuốc sau khi sử dụng thuốc đường khí dung hoặc đường trong mũi với liều cao hơn đáng kể liều khuyến cáo ở người. Đối với salbutamol sulphate, các nghiên cứu tiền lâm sàng đã không chỉ ra ảnh hưởng có hại trực tiếp hay gián tiếp trừ khi xông hít quá liều hàng ngày tối đa được khuyến cáo sử dụng cho người (Maximum Recommended Human Daily Dose – MRHDD).

Chưa có nghiên cứu nào về ảnh hưởng đến tính sinh sản trên người được tiến hành với COMBIVENT. Các nghiên cứu tiền lâm sàng được tiến hành với ipratropium bromide và salbutamol cho thấy không có ảnh hưởng bất lợi đến khả năng sinh sản.

9. Tương tác thuốc

Dùng đồng thời các dẫn xuất của xanthine cũng như các thuốc beta-adrenergic khác và các thuốc kháng cholinergic có thể làm tăng các tác dụng phụ.

Giảm kali máu do chất chủ vận beta có thể sẽ trầm trọng hơn khi điều trị đồng thời với các dẫn xuất xanthine, các glucocorticosteroid và thuốc lợi tiểu. Nên thận trọng đặc biệt ở những bệnh nhân bị tắc nghẽn đường hô hấp nặng.

Giảm kali máu có thể dẫn đến tăng nhạy cảm gây loạn nhịp tim ở những bệnh nhân dùng digoxin.

Phải theo dõi nồng độ kali huyết tương trong những trường hợp này.
Có thể xuất hiện nguy cơ giảm nghiêm trọng tác dụng giãn phế quản khi dùng đồng thời với các thuốc ức chế beta.

Nên sử dụng thận trọng các chất đối kháng beta-adrenergic ở những bệnh nhân đang điều trị với các thuốc ức chế monoamine oxidase hoặc thuốc chống trầm cảm ba vòng, do tác dụng của các chất đối kháng beta-adrenergic có thể mạnh lên.

Hít các chất gây mê halogen được hydrocarbon hóa như halothane, trichloroethylene và enflurane có thể gây tăng sự nhạy cảm đối với tác dụng trên hệ tim mạch của các chất chủ vận beta.

10. Tác dụng ngoại ý

Nhiều tác dụng không mong muốn được liệt kê có thể do đặc tính kích thích thần kinh giao cảm beta₂và kháng cholinergic của Salbutamol/Ipratropium. Giống như tất cả các thuốc dùng đường khí dung, Salbutamol/Ipratropium có thể gây kích ứng tại chỗ. Các phản ứng bất lợi được ghi nhận từ dữ liệu của các thử nghiệm lâm sàng và cảnh giác dược sau khi thuốc được lưu hành.

Tác dụng phụ gặp thường xuyên nhất trong các thử nghiệm lâm sàng là đau đầu, kích ứng cổ họng, ho, khô miệng, rối loạn nhu động dạ dày-ruột (bao gồm táo bón, tiêu chảy và nôn), buồn nôn và chóng mặt.

Rối loạn hệ miễn dịch

• Phản ứng phản vệ
• Quá mẫn

Rối loạn chuyển hóa và nuôi dưỡng:

• Hạ kali huyết

Rối loạn tâm thần

• Rối loạn tinh thần
• Lo lắng

Rối loạn hệ thần kinh

• Chóng mặt
• Đau đầu
• Rùng mình

Rối loạn mắt

– Glaucoma góc hẹp

• Đau mắt
• Tăng áp lực nội nhãn
• Giãn đồng tử
• Nhìn mờ
• Loạn thị
• Phù giác mạc
• Sung huyết màng kết
• Đỏ hào quang

Đã có những báo cáo riêng lẽ về các biến chứng ở mắt với các triệu chứng như nêu trên khi ipratropium bromide khí dung dùng một mình hoặc kết hợp với thuốc đối kháng beta₂ adrenergic bắn vào mắt.

Rối loạn trên tim

• Loạn nhịp tim
• Nhịp nhanh trên thất
• Rung nhĩ
• Nhồi máu cơ tim
• Đánh trống ngực
• Nhịp tim nhanh
• Hạ huyết áp tâm trương
• Tăng huyết áp tâm thu

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

• Co thắt phế quản do thuốc
• Co thắt thanh quản
• Phù họng
• Khô họng
• Ho
• Khó thở
• Kích thích họng

Rối loạn hệ tiêu hóa

• Phù miệng
• Khô miệng
• Táo bón

Rối loạn nhu động đường tiêu hóa

• Buồn nôn
• Nôn

Rối loạn da và mô dưới da

• Phù mạch
• Tăng tiết mồ hôi
• Phát ban
• Phản ứng trên da
• Mày đay
• Ngứa

Rối loạn cơ xương khớp

• Co cơ
• Yếu cơ
• Đau cơ

Rối loạn thận và đường niệu: Bí tiểu

Rối loạn toàn thân và tại chỗ dùng thuốc: Suy nhược.

Lưu ý bệnh nhân thông báo cho bác sỹ các tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc.

11. Bảo quản

Dưới 30^oC.

Bệnh viện Nguyễn Tri Phương - Đa khoa Hạng I Thành phố Hồ Chí Minh

  facebook.com/BVNTP

  youtube.com/bvntp