Tổn thương gan do thuốc (DILI) có tỷ lệ mắc hàng năm ước tính từ 10-15/10.000-100.000 người dùng thuốc kê đơn. DILI chiếm khoảng 10% các trường hợp viêm gan cấp tính và là nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh suy gan cấp tính ở Hoa Kỳ. DILI cũng là lý do thường xuyên nhất khiến thuốc bị rút khỏi thị trường. DILI có thể không được phát hiện trước khi phê duyệt thuốc, vì hầu hết các loại thuốc mới được thử nghiệm ở ít hơn 3.000 người. Do đó, các trường hợp DILI với tỷ lệ mắc 1/10.000 có thể bị bỏ sót.
Các triệu chứng không đặc hiệu xảy ra sau khi sử dụng thuốc (như buồn nôn, chán ăn, khó chịu, mệt mỏi, đau hạ sườn phải, hoặc ngứa) có thể chỉ ra độc tính của thuốc và cần nhắc nhở đánh giá DILI.
Tổn thương được phản ánh qua sự bất thường về xét nghiệm gan
| Tổn thương tế bào gan | Tổn thương do ứ mật |
| •Tăng không cân xứng trong aminotransferase huyết thanh so với phosphatase kiềm. | • Tăng không cân xứng trong phosphatase kiềm so với aminotransferase huyết thanh. |
| • Có thể tăng nồng độ bilirubin trong huyết thanh.
• Các xét nghiệm về chức năng tổng hợp có thể bất thường. |
|
| DILI cấp tính | DILI mạn tính |
| Các bất thường về xét nghiệm gan không triệu chứng, ứ mật và ngứa, bệnh cấp tính với vàng da giống viêm gan do virut và suy gan cấp. | Có thể giống với các nguyên nhân khác của bệnh gan mạn tính như viêm gan tự miễn, xơ gan mật nguyên phát, viêm đường mật xơ cứng hoặc bệnh gan do rượu. |
| DILI được coi là cấp tính nếu các xét nghiệm gan không bình thường < 3 tháng và mạn tính nếu các xét nghiệm gan bất thường > 3 tháng. | |
Chẩn đoán DILI thường được thực hiện bằng cách thiết lập mối quan hệ tạm thời giữa phơi nhiễm thuốc và phát hiện các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh gan. Chẩn đoán DILI có thể khó khăn. Nó phụ thuộc vào việc có được một tiền sử dùng thuốc tin cậy và loại trừ các nguyên nhân tiềm ẩn khác của tổn thương gan. Không có dấu ấn sinh học huyết thanh cụ thể hoặc các đặc điểm mô học đặc trưng đáng tin cậy để xác định một loại thuốc là nguyên nhân của tổn thương gan.
Một biểu hiện quan trọng khác giúp xác nhận DILI là sự cải thiện sau khi ngừng thuốc. Một thử thách dùng lại thuốc có thể được thực hiện. Tuy nhiên, việc sử dụng lại thuốc không thực tế trong thực tế lâm sàng do những lo ngại về an toàn và không được khuyến cáo.
Một yếu tố khác hỗ trợ chẩn đoán DILI là tổn thương gan xảy ra khi sử dụng thuốc có tiền sử gây DILI ở những bệnh nhân khác.
Các tiêu chuẩn hóa sinh lâm sàng để xác định sự xuất hiện DILI bao gồm ít nhất một trong các tiêu chí sau
| Loại 1 | Loại 2 | Loại 3 |
| Tổn thương tế bào gan | Tổn thương mật | Tổn thương hỗn hợp |
| Chỉ có ALT > 2 ULN
hoặc R ≥ 5. |
Chỉ có ALT > 2 ULN
hoặc R ≤ 2 |
ALT > 2 ULN và ALP tăng,
với 2 < R < 5 |
| * ALT = alanine aminotransferase; ALP = phosphatase kiềm; ULN = giới hạn trên bình thường.
* R = (ALT)/(ALP) |
||
Cần lưu ý, loại tổn thương và các biểu hiện lâm sàng có thể thay đổi đối với cùng một thuốc.
THANG ĐO LÂM SÀNG
Vì thách thức chính là thiết lập mối quan hệ nhân quả giữa một loại thuốc nhất định và tổn thương gan, một số thang đo lâm sàng đã được phát triển. Các tiêu chí chấm điểm dựa trên mối quan hệ theo thời gian giữa việc sử dụng thuốc/ngưng thuốc và hiệu quả lâm sàng, quá trình phản ứng lâm sàng, loại trừ các nguyên nhân tiềm năng khác và thử thách dùng lại thuốc.
Phương pháp đánh giá nguyên nhân Rousse Uclaf của Hội đồng khoa học y tế quốc tế (RUCAM/CIOMS) là tiêu chí được sử dụng thường xuyên nhất để chẩn đoán DILI. Ngoài các tiêu chí đã nói ở trên, thang đo RUCAM/CIOMS còn ghi nhận được một số yếu tố rủi ro (tuổi, uống rượu và mang thai) và tách DILI thành ba loại tổn thương được mô tả ở trên: tế bào gan, ứ mật và hỗn hợp.
Hệ thống chấm điểm Maria và Victorino (M&V) đơn giản hóa cách tiếp cận bằng cách chỉ sử dụng năm trong số bảy tiêu chí của thang RUCAM/CIOMS, nhưng cũng xem xét sự hiện diện của các biểu hiện ngoài gan như sốt, phát ban, đau khớp, tăng bạch cầu ái toan. Một nhược điểm chính của thang điểm M&V là sự thiếu sót trong mô hình tổn thương gan. Ngoài ra, thang đo M&V không nhạy trong chẩn đoán các dạng DILI mạn tính và viêm gan do thuốc tối cấp nên không được sử dụng nhiều như thang đo RUCAM/CIOMS.
ĐIỀU TRỊ
Điều trị chính cho tổn thương gan do thuốc (DILI) là ngừng thuốc nghi ngờ. Nhận biết sớm độc tính của thuốc là rất quan trọng để cho phép đánh giá mức độ nghiêm trọng và theo dõi bệnh suy gan cấp tính.
Bệnh nhân nên được theo dõi bằng các xét nghiệm liên tiếp cho đến khi xét nghiệm gan trở lại bình thường. Hội chẩn về gan nên được xem xét nếu có lo ngại rằng bệnh nhân có thể bị suy gan cấp tính (ví dụ, nếu bệnh nhân có dấu hiệu bệnh não gan hoặc rối loạn đông máu), có dấu hiệu bệnh gan mạn tính, hoặc khi không chắc chắn chẩn đoán sau đánh giá ban đầu. Ngoài ra, bệnh nhân có biểu hiện suy gan cấp tính nên được chuyển đến trung tâm ghép gan sớm.
Một số hệ thống tính điểm khác nhau đã được đề xuất để xác định các ứng cử viên cho việc ghép gan. Tiêu chuẩn của Đại học King về bệnh suy gan cấp tính chia bệnh nhân thành hai nhóm, tùy thuộc vào nguyên nhân (Bảng 5) và rất hữu ích để dự đoán bệnh nhân nào sẽ sống sót và bệnh nhân nào sẽ cần ghép gan.
Bảng 5. Tiêu chí của Đại học King đối với việc ghép gan
| Nếu do paracetamol | Nếu không phải do paracetamol |
| pH<7.3 | INR > 6,5 / PT> 100 giây hoặc bất kỳ ba trong số những kết quả sau đây: |
| Axit lactic > 3,5mM sau 8 giờ | · INR > 3,4 / PT> 50 giây |
| Axit lactic > 3.0mM sau 12 giờ | · Bilirubin > 17,5mg / dl |
| Creatinine> 3,4mg / dl | · Vàng da trong > 7 ngày |
| INR > 6,5 / PT > 100 giây | · Tuổi từ 10 đến 40 |
| Bệnh não cấp độ 3 hoặc 4 | · Căn nguyên: phản ứng thuốc hoặc không rõ |
| * Xét nghiệm INR / PT (International Normalized Ratio / Prothrombin Time) là xét nghiệm máu giúp đánh giá mức độ hoặc thời gian hình thành các cục máu đông. | |
TIÊN LƯỢNG BỆNH
a.Tổn thương gan cấp tính
Phần lớn bệnh nhân bị DILI sẽ phục hồi hoàn toàn sau khi ngừng thuốc nghi ngờ. Trong trường hợp tổn thương ứ mật, triệu chứng vàng da có thể mất vài tuần đến vài tháng để phục hồi.
Các yếu tố liên quan đến tiên lượng kém hơn ở bệnh nhân bị tổn thương tế bào gan bao gồm:
- Sự phát triển của vàng da: bilirubin >2 lần ULN trong trường hợp ALT >3 lần ULN, (“Định luật Hy”*). Tỷ lệ tử vong trong trường hợp này có thể lên tới 14% (80% nếu suy gan cấp tính phát triển và bệnh nhân không trải qua ghép gan).Tuy nhiên, những bệnh nhân hồi phục sau DILI cấp tính với vàng da thường có tiên lượng thuận lợi, mặc dù một số người tiếp tục tiến triển lên bệnh gan mạn tính.
- Suy gan cấp do thuốc trị động kinh ở trẻ em.
- Suy gan cấp do paracetamol cần chạy thận nhân tạo.
- Creatinine huyết thanh tăng.
- Sự hiện diện của bệnh gan từ trước.
* Định luật Hy: quan sát được thực hiện bởi Hyman Zimmerman cho thấy nguy cơ tử vong do DILI là 1/10 nếu đáp ứng ba tiêu chí sau:
- ALT huyết thanh > 3 × ULN.
- Bilirubin huyết thanh tăng > 2 × ULN, không có phát hiện ban đầu về ứ mật.
- Không có lý do nào khác để giải thích sự tăng lên của cả ALT và bilirubin, (chẳng hạn như viêm gan siêu vi A, B, C, bệnh gan từ trước hoặc bệnh cấp tính khác).
- Tiên lượng tổng thể cho tổn thương ứ mật hoàn toàn tốt hơn so với tổn thương tế bào gan, mặc dù các trường hợp tử vong đã từng được báo cáo.
-
Gan nhiễm mỡ cấp tính do thuốc (thoái hóa mỡ) là không phổ biến và ít xảy ra hơn so với nhiễm mỡ mạn tính. Vàng da thường nhẹ và aminotransferase huyết thanh thấp hơn so với tổn thương gây độc tế bào.
b. Tổn thương gan mạn tính
Tổn thương mạn tính thường được giải quyết khi ngừng sử dụng thuốc nghi ngờ, nhưng sự tổn thương gan này có thể tiến triển thành xơ gan và suy gan. Ứ mật có thể kéo dài, cần vài tháng (> 3 tháng) để trị khỏi. Sự tiến triển của bệnh mạn tính được báo cáo xảy ra trong khoảng 5-10% các phản ứng có hại của thuốc và phổ biến hơn trong các loại tổn thương ứ mật/hỗn hợp. Một số bệnh nhân bị ứ mật mạn tính phát triển thành hội chứng ống mật biến mất (vanishing bile duct syndrome – VBDS). Trong trường hợp này, bệnh kéo dài dẫn đến mất ống dẫn mật và giảm ống dẫn trứng. Trong một số ít trường hợp, tiến triển thành xơ gan và cuối cùng là suy gan.
Nguồn trích dẫn: https://www.nhipcauduoclamsang.com/
SV. Nguyễn Thanh Huyền, TS.DS. Võ Thị Hà – Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch
